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Carcinogenèse hépatique dCarcinogenèse hépatique d’’origine origine virale:virale:
Aspect moléculairesAspect moléculaires
Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-AntoineParis
Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-AntoineParis
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique
FacteursFacteurshormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes
FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques
obésitéobésitédiabètediabète
Organisation génétique du Organisation génétique du VHBVHB
Réplication du VHBRéplication du VHB
Evolution des infections Evolution des infections chroniques VHBchroniques VHB
Génotypes du VHBGénotypes du VHB
Influence du génotype sur Influence du génotype sur ll ’’évolution de lévolution de l’’hépatite Bhépatite B
Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
Mutations du promoteur de capside (région HBx)Mutations du promoteur de capside (région HBx)
Mutation du promoteur de Mutation du promoteur de capside, réplication virale et capside, réplication virale et
risque de CHCrisque de CHC
Mutation RR de CHC
C1653V 2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64)
T1753V 2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40)
A1762T/G1764A 3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29)
Liu, J Natl Cancer Inst Liu, J Natl Cancer Inst 2009 2009
Incidence du CHC en fonction de la présence de la mutation du promoteur
de la capside
Kumada, J Hepatol Kumada, J Hepatol 20132013
Effet des mutations du promoteur de capside Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la
prolifération cellulaireprolifération cellulaire
Huang, Gastroenterology Huang, Gastroenterology 20112011
A1762T/G1764A
Combo
TA
WT
Incidence du CHC en fonction de Incidence du CHC en fonction de ll ’’évolution de la virémie B et des évolution de la virémie B et des
transaminasestransaminases
Chen, Gastroenterology Chen, Gastroenterology 2011 2011
ElevéesElevées
FluctuantesFluctuantes
Normales HtNormales Ht
Normales BasNormales Bas
Diminution à 106 - 107
Diminution à 106 - 107
Persistanceà > 107
Persistanceà > 107
Diminution à 105 - 106
Diminution à 105 - 106
Diminution< 104 ouPersistanceà 104 – 105
Diminution< 104 ouPersistanceà 104 – 105
Incidence du CHC Incidence du CHC
Incidence du CHC en fonction du traitement et de la présence d’une
cirrhose
Kumada, Hepatology Kumada, Hepatology 20132013
Foie cirrhotiqueFoie cirrhotique
Foie non cirrhotiqueFoie non cirrhotique
Scores prédictifs du CHCScores prédictifs du CHC
Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54
Score : Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT8 variables ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype
Population Méthode
AASLD
2010
• Cirrhose
• Pas de cirrhose
– Homme asiatique > 40 ans
– Femme asiatique > 50 ans
– Histoire familiale
– Sujet africain
Echographie
tous les 6 mois
EASL-EORTC
2011
• Cirrhose
– Child A et B
– Child C si attente de TH
• Pas de cirrhose
– Hépatite chronique
– Histoire familiale
Echographie
tous les 6 mois
Dépistage du CHC lié au VHBDépistage du CHC lié au VHB
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAHCirrhoseCirrhose
Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)OncogènesOncogènesRéarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques
Effets directsEffets directs
1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle
2) Transactivation2) Transactivation
3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques
VHBVHB OncogèneOncogèneADN cellulaireADN cellulaire
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN VHBADN VHB
Protéine XProtéine X
PreSPreS22/S délétée/S délétéeXX
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A
DD ’’après Wang, Nature, après Wang, Nature, 19901990
Multiples intégrations de lMultiples intégrations de l’’ADN du ADN du VHB dans le génome tumoralVHB dans le génome tumoral
Murakami, Gut Murakami, Gut 20052005
hHERTIRF2MUC16PDGFRBMGMTMLL2SERCA1…
Classification des CHC par Classification des CHC par analyseanalyse
du transcriptomedu transcriptome
Boyault, Hepatology 2007Boyault, Hepatology 2007
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAHCirrhoseCirrhose
Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)OncogènesOncogènesRéarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques
Effets directsEffets directs
1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle
2) Transactivation2) Transactivation
3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques
VHBVHB OncogèneOncogèneADN cellulaireADN cellulaire
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN VHBADN VHB
Protéine XProtéine X
PreSPreS22/S délétée/S délétéeXX
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
Carcinogénèse hépatique liée à la Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBxprotéine HBx
Effet mutagène de lEffet mutagène de l’’aflatoxine B1aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques
• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d ’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.
• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B :
– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase
– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-
méthyltransférase
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool
VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool
Inflammation, Inflammation, nécrosenécrose
RégénérationRégénérationprolifération prolifération
cellulairecellulaire
Mutagénèse Mutagénèse dede
ll ’’ADN ADN cellulairecellulaire
Cancer du Cancer du foiefoie
Cancer du Cancer du foiefoie
CarcinogèneCarcinogèness
chimiqueschimiques(Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1)
FacteursFacteursgénétiqugénétiqu
eses- - p53p53- Rb- Rb
VHBVHBVHBVHB
- - X / p53X / p53- cis activation- cis activation- trans activation- trans activation- réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique
FacteursFacteurshormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes
FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques
obésitéobésitédiabètediabète
Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC
Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)
France 20 - 58 0,3 - 0,5Italie 58 - 76 0,8 - 1
Espagne 6 - 75 0,8 - 1Portugal 42 0,5 - 1
Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1Japon 70 - 80 1,5
Asie du SE 6 - 55 NDMozambique 10 1
Afrique du Sud 30 1
Diminution du risque de CHC après Diminution du risque de CHC après SVRSVR
30
Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93
21.8%
5.1%
10.0%
2.8%
Incidence annuelle
•SVR- 2.63%
•SVR+ 0.55%
Plateau ?
Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012
Score prédictif = 5 (if age ≥60 years) + 4 (if platelet <150.109/L) + 4 (if AFP ≥20 ng/mL) + 6 (fibrosis F3–F4)
P<0.001
66.7%
22.1%
0.3%
8 ansScore ≥16
Score 11-15
Score ≤10
Score évaluant le risque du CHC après SVR
Rôle direct du VHCRôle direct du VHCdans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique
CapsideCapside
TransactivatioTransactivationn(fos, myc, (fos, myc, INFINFTrans-Trans-suppressionsuppression(p53)(p53)TransformationTransformationApoptoseApoptoseROSROSNS3NS3
TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histonesTransduction du signalTransduction du signal
NS5ANS5A
Domaine transactivateurDomaine transactivateurPKRPKRApoptose; ROSApoptose; ROSTransformationTransformation
CHCCHCCHCCHC
E1-E2E1-E2Stress du reticulumStress du reticulumendoplasmiqueendoplasmique
NS4BNS4BRéseau membranaireRéseau membranaire(Rafts)(Rafts)
CORECORECORECORE
Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique in vitro (3T3)Oncogénique in vitro (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique in vivp Oncogénique in vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome
Hépatocarcinome Hépatocarcinome
Oncogénique in vivp Oncogénique in vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome
Hépatocarcinome Hépatocarcinome
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INF
VHBVHB
TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INF
VHBVHB
Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
p53p53P21/WAFP21/WAFSmad3/Smad3/
TGFTGFMismatch Mismatch
repair repair genesgenes
p53p53P21/WAFP21/WAFSmad3/Smad3/
TGFTGFMismatch Mismatch
repair repair genesgenes
Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription
Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription
Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 20002000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 20002000Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 20052005
+
+-
-
Activation dActivation d’’éléments de réponse éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCenhancer par les protéines du VHC
Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000
NS5ANS5ANS5ANS5A
Domaine C terminaltransactivateur
Domaine C terminaltransactivateur
Apoptose induite par TNF Apoptose induite par TNF
PKRPKR
eIF2 eIF2
Blocage traductionBlocage traduction
Résistance interféron
Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA
Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)
Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000
-
-
P
-
-
Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHCsur la survie cellulairesur la survie cellulaire
Expression des genes du VHC (réplicon)
Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)
Activation de NF-kB
COX-2 / PGE2
PI-3 kinase / phosphorylation de Akt
Survie cellulaire
PG récepteur couplé à une Protéine G
Réplication VHC celecoxib
Waris, J Virol Waris, J Virol 20052005
Core et Core et NS5ANS5ACore et Core et NS5ANS5A
CHCCHCCHCCHC
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
InflammationInflammationInflammationInflammation
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
Transduction Transduction du signaldu signal
Transduction Transduction du signaldu signal
VHCVHCVHCVHC
Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune
Modèles animaux VHCModèles animaux VHC
• Souris transgéniques capside– Stéatose– Adénome– Carcinome hépatocellulaire
• Souris transgéniques capside et E1-E2– Aucune lésion histologique– Hepatite
• Souris transgéniques NS5A– Aucune lésion histologique
Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Nat. Med., 1998
Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001
Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997
Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
Induction de cytokines
TNF et IL-1
Activation des MAPK et AP1
Stress oxydatifROS sans
inflammation
Synergie core et alcool
Interactioncore
RXR et PPAR
Résistance à l’insuline
Stéatose par inhibition de MTTP
Inhibition des SOCS-1
Interaction avec l’activateur du protéasome PA28
CoreCore
Agression Agression tissulairetissulaire
Agression Agression tissulairetissulaire
InflammationInflammationnécrosenécrose
RégénérationRégénérationprolifération prolifération
cellulairecellulaire
MutagénèseMutagénèse de dell ’’ADN cellulaireADN cellulaire
CancerCancerCancerCancer
(p53, Rb, (p53, Rb, -caténine)-caténine)
VHBVHBVHBVHB
(Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer)
(COX2, NF(COX2, NFB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres)
(EGF, TGF(EGF, TGF, IL 6, TNF, IL 6, TNF ) )
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
VHCVHCVHCVHC
FerFerFerFer
X
X
X
X