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HCV, obé sité , diabè te et HCV, obé sité , diabè te et insulinoré sistanceinsulinoré sistance
Lawrence SerfatyLawrence Serfaty Service d’Hé patologieService d’Hé patologie
Saint-AntoineSaint-Antoine UMR-S 938UMR-S 938
UPMCUPMC
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique, Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression de FDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infection Complications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique, Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression de FDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infection Complications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
Le syndrome Le syndrome mé taboliquemé tabolique
Dé finition IDF 2005Dé finition IDF 2005
Alberti Lancet 2005
Obésité abdominale Obésité abdominale ≥≥ 94 cm H, 80 cm F 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:et au moins deux critères:
• TG TG ≥≥ 1,7 mmol/l 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA TA ≥≥ 130/85 ou traitement 130/85 ou traitement
• G à jeun G à jeun ≥≥ 5,6 mmol/l ou D2T 5,6 mmol/l ou D2T
Ré partition de la population adulte par Ré partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006niveau d’IMC en 2006
0,8%2,2%9,4%
29,2%
53,5%
4,9%
Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus
Pas de surpoids
58,4%
Surpoids 29,2 %
Obé sité12,4 %
Obé sité modé ré e 11,6 % Obé sité
massive
Obé sité et surpoids : 41,6 %
60%60% 24%24% 3%3%USAUSASource: Trust for America's Health 2005
Enquête ObEpi 2006
1997 : 8,2 %
2000 : 9,6 %
2003 : 11,3 %
2006 : 12,4 %
+ 17%
+ 17,7 %
Progression de l'obé sité depuis Progression de l'obé sité depuis 19971997
Augmentation moyenne relative de l’obésitépar an = + 5,7 %
+ 9,7%
Enquête ObEpi 2006
Evolution du tour de taille depuis 1997Evolution du tour de taille depuis 1997
2,4 cm
en 9 ans
Hommes
1997 90,5 cm
2000 91,7 cm
2003 92,5 cm
2006 92,9 cm
+ 1,2 cm
+ 0,8 cm
+ 0,4 cm
Femmes79,2 cm
81,1 cm
82,3 cm
83,7 cm
+ 1,9 cm
+ 1,2 cm
+ 1,4 cm
4,5 cm
en 9 ans
Enquête ObEpi 2006
La ré sistance à l’insuline : La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuationdé finition et é valuation
• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insulineDé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- insulinisme).insulinisme).
soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es). é levé es).
• Situation fré quente : Situation fré quente : syndrome mé tabolique, obé sité androsyndrome mé tabolique, obé sité androï de, diabè te de ï de, diabè te de
type 2type 2
• Elle est dé tecté e par :Elle est dé tecté e par : Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:ré fé rence: Clamp euglycé mique hyperinsuliniqueClamp euglycé mique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV« Minimal model de Bergman » HGPIV
Evaluation Evaluation Formules simples mais grossiè resFormules simples mais grossiè res
• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeunjeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMAHOMA::
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3ré sistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index Quantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI::
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])HGPO : Bon compromis HGPO : Bon compromis
• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corré lé e au clampBien corré lé e au clamp
Sté atose non alcoolique (NAFLD) Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finitionDé finition
• Stéatose hépatique : Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire accumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides
• Stéato-hépatite Non Alcoolique Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité1ère cause: obésité
• Elément du syndrome d’insulino-Elément du syndrome d’insulino-résistancerésistance Marchesini Hepatology 2003
Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique, Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression de FDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infection Complications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
Le surpoids est facteur de risque de Le surpoids est facteur de risque de fibrosefibrose
22
23
24
25
26
27
28
29
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001
Perte pondé rale : impact sur la Perte pondé rale : impact sur la fibrosefibrose
HOMA 4,2 2,5
n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose
3-6 mois= -6 kg
Hickman IJ et al, Gut 2002
3
2
1
0
Pre Post
Gra
de
of
Ste
ato
sis
6
4
2
0
Pre Post
Sta
ge
of
Fib
rosi
s
5
3
1
Le diabè te est un facteur de risque de Le diabè te est un facteur de risque de fibrosefibrose
Normal glycemia High glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
2.22.22.62.6
3.23.2
4.54.5
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
Moucari R et al. EASL 2007
6
5
4
3
2
HO
MA
-IR
(m
oy±
DS
)
p<0.001
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
La sé vé rité de la fibrose est La sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degré corré lé e au degré
d’insulinoré sistance d’insulinoré sistance N = 600 VHCN = 600 VHC
Impact du diabè te de type 2 sur le risque de Impact du diabè te de type 2 sur le risque de survenue du carcinome hé patocellulaire au survenue du carcinome hé patocellulaire au
cours de l’hé patite Ccours de l’hé patite C
Arase Y et al. Hepatology 2013
4302 patient VHC traités par interféron
Le diabète était un facteur de risque indépendant du stade de fibrose (OR=1,7)
La sté atose: 2 types dans l’hé patite La sté atose: 2 types dans l’hé patite CC
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose
Alcool
Sté atose mé tabolique
Insulinoré sistance
DiabèteDiabète
Sté atose virale (viré mie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
La sté atose est associé e de faç on La sté atose est associé e de faç on indé pendante à la fibroseindé pendante à la fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006
Fartoux et al. Hepatology 2005
10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
> 30%
< 5%
5-10%
Pro
bab
ilité
de
pro
gre
ss
ion
de
fi
bro
se
entr
e 2
bio
psi
es
du
fo
ie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4
La sté atose est un facteur La sté atose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose
Stéatose
NASH et fibroseNASH et fibrose
0
10
20
30
40
50
60
Non stéatose Stéatose pure NASH
% p
ati
en
ts F
3-F
4
Bedossa et al. Hepatology 2007
278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
00
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
0.50.5
0.60.6P
rog
ress
ion
rat
e o
f f
ibro
sis
Pro
gre
ssio
n r
ate
of
fib
rosi
s
< 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g
**
SteatosisSteatosis SteatosisSteatosis>>
AlcoholAlcohol
Sté atose + consommation d’alcool Sté atose + consommation d’alcool chez le patient VHCchez le patient VHC
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
Steatosis-fibrosis : Steatosis-fibrosis : a complex relationshipa complex relationship
SteatosisSteatosis
FibrogenesisFibrogenesis
Oxidative stress
Apoptosis
Insulin resistanceInsulin resistance
Stellate cells CTGF
InflammationInflammation
Cytokines
• Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:VHC:
É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉ lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBHPBH
• Correction des facteurs de risque mé taboliqueCorrection des facteurs de risque mé tabolique
Ré gime + exerciceRé gime + exercice
Equilibre du diabè teEquilibre du diabè te
En pratiqueEn pratique
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique, Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression de FDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infection Complications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
19.8%
12.2%
11.0%
Etude de cohorte REVEAL23 820 adultes, Taiwan, 1 095 sérologie positive; 69,4 % ARN VHC
détectable
20
Sérologie positive et ARN détectable
Sérologie négative
Sérologie positive et ARN indétectable
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
12.8%
1.6%
0.7%
Mor
talit
é cu
mul
ativ
e (%
)
p<0.001 en comparant 3 groupesp<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable
Hépatique
Mor
talit
é cu
mul
ativ
e (%
)
p<0.001 en comparant 3 groupesp<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable
Extra-hépatiqueCardio-vasculaire, rénale, cancer
Suivi (années) Suivi (années)
L’infection chronique par le VHC L’infection chronique par le VHC augmente augmente
la mortalité hé patique et extra-la mortalité hé patique et extra-hé patiquehé patique
Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44
Effets de la RVS sur le dé cè s/toute cause Effets de la RVS sur le dé cè s/toute cause : :
mé ta-analyse de 34 563 patients mé ta-analyse de 34 563 patients Mono-infectés
10 études
-90
-80
-30
-20
-10Ré
duct
ion
du r
isqu
e de
déc
ès %
-70
-60
-50
-40
-71 -62
Cirrhosesmono-infectés
3 études
-73
-84
Co-infectésVIH VHC2 études
-75 -73
Univarié Multivarié
0
VHCInflammation
chronique
ProgressionfibroseMaladies cardiovasculaires
Système nerveux central
CirrhoseCHC
InsulinorésistanceDiabète type 2
Auto-immunitéLympho-prolifération
Complications hé patiques et Complications hé patiques et extra-hé patiques de l’infection extra-hé patiques de l’infection
VHCVHC
170 millions 170 millions HCV +HCV +
150 millions 150 millions Diabète type 2Diabète type 2
Hé patite C et diabè te Hé patite C et diabè te
Pré valence du diabè te dans Pré valence du diabè te dans l’hé patite C l’hé patite C
NNPopulation é tudié ePopulation é tudié e
VHCVHC Contrô lesContrô les
AllisonAllison 100 100 cirrhosescirrhoses
50%50% 9%9%
GrimberGrimbertt
304 304 hé patopathieshé patopathies
24%24% 9%9%
MasonMason 1117 1117 hé patites viraleshé patites virales
21%21% 12%12%
CaroniaCaronia 1232 1232 cirrhoses viralescirrhoses virales
23,6%23,6% 9,4%9,4%
Pré valence de l’infection VHC dans le Pré valence de l’infection VHC dans le diabè tediabè te
NNPopulation Population
é tudié eé tudié e
Diabè tiquesDiabè tiques Contrô lesContrô les
MasonMason 594 diabè te594 diabè te377 thyroide377 thyroide
4,2%4,2% 1,6%1,6%
OkanOkan 692 diabè te692 diabè te1014 don sang1014 don sang
7,5%7,5% 0,1%0,1%
SangiorgioSangiorgio 1514 diabè te1514 diabè te 7,6%7,6% --
SimoSimo 176 diabè te176 diabè te6172 don sang6172 don sang
11,5%11,5% 2,5%2,5%
Infection VHC et risque de diabè teInfection VHC et risque de diabè teMé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de Infection VHC et risque de diabè te/VHBdiabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
Degré insulinorésistance: HCV Degré insulinorésistance: HCV versusversus HBV HBV(Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
0
10
20
30
40
HBV n=80 HCV n=240
5 %
35 %H
OM
A-I
R >
3 (
%)
HO
MA
-IR
> 3
(%
) P < 0.001P < 0.001
Moucari et al. Gastroenterology (in press)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
Insulinoré sistance chez les souris Insulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core du transgeniques exprimant la proté ine core du
virus Cvirus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulin tolerance test
Role du TNF-α
0
0,5
1
1,5
2
Mea
n S
eru
m H
CV
RN
A (
10M
ean
Ser
um
HC
V R
NA
(10
66 IU
/ml)
IU
/ml)
0.940
1.350
1.98
HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR HOMA-IR ≥≥ 4 4
Le degré d’insulinorésistance dépend de la Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge viralecharge virale
P = 0.007P = 0.007
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22 & Fibrosis (F0-F1) & Fibrosis (F0-F1)
Moucari et al. Gastroenterology in press
L’éradication du VHC améliore L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SVRRRNR
HOMA
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
PegIFN+Riba
Charge virale et HOMA chez les Charge virale et HOMA chez les patients traité s par AVDpatients traité s par AVD
Moucari R et al. Gut 2012
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009
La réponse virologique soutenue La réponse virologique soutenue diminue l’incidence du diabète de type 2diminue l’incidence du diabète de type 2
Impact du traitement antiviral sur les Impact du traitement antiviral sur les complications lié es au diabè te chez les complications lié es au diabè te chez les
patients VHC patients VHC Infarctus cerebralAccident coronarien
Insuffisance rénale terminale
Hsu YC et al. Hepatology 2014; 59:1293-1302
PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique, Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression de FDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infection Complications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
% d
e r
ép
on
se p
rolo
ng
ée
113 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rapie
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN
Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014
Absence of Cirrhosis Cirrhosis
179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36
SV
R12
(%
)
12 Weeks 24 Weeks
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF
Sofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez les Sofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez les patients cirrhotiques G1 en é chec de traitement patients cirrhotiques G1 en é chec de traitement
par IPpar IP
75/7774/77
LDV/SOF 24 sem.
LDV/SOF + RBV12 sem.
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
100%
20%
10%
Screened and treated
Cured
All HCVpatients
PEG-IFN/RBV
100%
20%
95% SVR
19%
100%
90%
85%
95% SVRand improved
screening
Courtesy M. Manns
Take Home MessageTake Home Message
• Les facteurs mé taboliques, en particulier le Les facteurs mé taboliques, en particulier le diabè te de type 2, favorisent la progression diabè te de type 2, favorisent la progression de la fibrose et la survenue du CHC chez les de la fibrose et la survenue du CHC chez les patients atteints d’hé patite C.patients atteints d’hé patite C.
• Leur pré sence justifie une surveillance Leur pré sence justifie une surveillance rapproché e des patients et doit faire discuter rapproché e des patients et doit faire discuter l’indication du traitement anti viral (+ leur l’indication du traitement anti viral (+ leur correction).correction).
• Les donné es cliniques et expé rimentales Les donné es cliniques et expé rimentales suggè rent que le VHC est diabè togè ne.suggè rent que le VHC est diabè togè ne.
• Les facteurs mé taboliques n’ont pas Les facteurs mé taboliques n’ont pas d’influence sur l’efficacité des traitements d’influence sur l’efficacité des traitements sans interfé ron.sans interfé ron.