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Síndrome de Distrés Respiratorio
Agudo (SDRA)Consideraciones Generales e intervenciones Farmacológicas
Carlos Andrés Badillo Blanco MDResidente Farmacología Clínica
Departamento Integrado de Farmacología Clínica y TerapéuticaAbril, 2015
Contexto
“La injuria pulmonar aguda es un síndrome deinicio agudo de hipoxemia y edema pulmonar nocardiogénico en el contexto de una condición olesión crítica. El síndrome de distrés respiratorioagudo (SDRA) es una condición más severa de lainjuria pulmonar aguda.”
The Pharmacology of Acute Respiratory Distress Syndrome, Clin Pharmacol Biopharm 2014, 3:2
Contexto
El SDRA constituye una manifestación devastadora debido a unainflamación pulmonar difusa secundaria a múltiples etiologías.
Más del 50% de los pacientes con SDRA no son diagnosticadospor los médicos tratantes. (reconocimiento pos mórtem).
Las terapias disponibles para el SDRA han demostrado reducir lamortalidad relacionada entre un 8 y un 16%.
La mortalidad relacionada con el SDRA es de aproximadamente40%.
El SDRA en Cifras: Epidemiología
La incidencia del SDRA es de 58.7 /100000 pacientesaño aproximadamente. (> 75 años).
En Estados Unidos se estima que aproximadamente sepresentan 190600 casos nuevos cada año.
La sepsis y la neumonía constituyen los principalesdesencadenantes del SDRA.
Los datos de incidencia y mortalidad han variado en lasúltimas décadas debido a la unificación de los criteriosdiagnósticos. (Berlín, Consenso Americano-Europeo).
El SDRA en Cifras: Epidemiología
Evolving Epidemiology and Definitions of the Acute Respiratory Distress Syndrome and Early Acute Lung Injury, Clin Chest Med 35 (2014) 609–624
Fisiopatología
Pathobiology of the Acute Respiratory Distress Syndrome, AS Nadon and EP Schmidt, University of Colorado School of Medicine
Etapas del SDRA
The Pharmacology of Acute Respiratory Distress Syndrome, Clin Pharmacol Biopharm 2014, 3:2
SDRA: ¿Cómo se diagnóstica?
1967: Síndrome de hipoxemia aguda e infiltrados pulmonares bilaterales en la Rx de tórax.
1994: Criterios del Consenso Americano – Europeo
2012: Criterios diagnósticos de Berlín.
Approach to the Patient with the Acute Respiratory Distress Syndrome, Clin Chest Med 35 (2014)
¿Cuáles son las terapias NO farmacológicas en
el tratamiento del SDRA?
Estrategia protectora pulmonar: PEEP (mantener los alveolos abiertos).
Bajos volúmenes corrientes. (6ml/kg VS 12ml/kg) Reducción en la mortalidad en un 9%.
Maniobras de reclutamiento pulmonar (Abrir alveolos atelectasicos)
Posición Prona.Restricción de líquidos: Disminución en los días de ventilación,
no en la mortalidad.Terapia ECMO.
The Pharmacology of Acute Respiratory Distress Syndrome, Clin Pharmacol Biopharm 2014, 3:2
Terapias Farmacológicas LOCALES
disponibles para el tratamiento del SDRA
Surfactante pulmonar
B2 agonistas inhalados
Óxido Nítrico
Inhalado
The Pharmacology of Acute Respiratory Distress Syndrome, Clin Pharmacol Biopharm 2014, 3:2
Surfactante Pulmonar en SDRA
El SF es un complejo de lípidos y proteínas capaz dereducir la significativamente la tensión superficialdentro de los alveolos pulmonares, evitando que estoscolapsen durante la expiración.
Es producido por los Neumocitos tipo II.
Está conformado por:
1. 80% Fosfolípidos (Dipalmitoilfosfatidilcolina)
2. 12% Proteínas
3. 8% Lípidos neutros.
Se produce a partir de los 8 meses de edad.
Formación de una película que reduce la tensiónsuperficial en la interface aire-agua, estabilizando lasuperficie de intercambio gaseoso.
Dipalmitoilfosfatidilcolina
COLAPSO PULMONAR
Surfactante Pulmonar en SDRA
El SDRA conlleva a una inactivación del SF.
Aumento tensión superficial: Disminución en el compliance pulmonar.
2 RCT Multicéntricos (448): SF recombinante enriquecido en proteína C Nodemostró disminución en la mortalidad o en los días libres de ventilador enpacientes con SDRA.
El uso de SF nebulizado en un RCT multicéntrico en 745 pacientes con SDRAsecundario a sepsis no demostró mejoría en la oxigenación, mortalidad a 30 días odías de libres de ventilador en comparación con placebo.
Uso discutido en pediatría.
The Pharmacology of Acute Respiratory Distress Syndrome, Clin Pharmacol Biopharm 2014, 3:2
B2 Agonistas inhalados en SDRA
En el SDRA existe un aumento marcado de la permeabilidadvascular y daño celular secundario al proceso inflamatorio,produciendo un edema pulmonar.
Los B2 agonistas pueden aumentar la frecuencia de depuracióndel edema pulmonar al aumentar los niveles de AMPc, eltransporte de sodio y cloro y la reabsorción de fluido.
RCT, 282 pacientes, Salbutamol nebulizado. No disminución enlos días libres de ventilador, no disminución en la mortalidad.
La evidencia actual no soporta el uso rutinario de B2 agonistasen el tratamiento del SDRA, sin embargo pueden ser útiles enpacientes con historia de hiperreactividad pulmonar.
Óxido Nítrico en SDRA
El óxido nítrico activa la guanilciclasa solublepara formar GMP cíclico. Este activa lasproteinquinasa dependientes produciendofosforilización proteica, disminución del calciodel citosol, desfosforilización de la cadenaliviana de la miosina y relajación muscular.
Óxido Nítrico en SDRA
En el SDRA hay alteración marcada en el cociente V/Q.
El ON inhalado produce una vasodilatación selectiva del músculo lisovascular en las áreas ventiladas del pulmón, ayudando a la redistribucióndel flujo sanguíneo y mejorando el conciente V/Q.
Meta-análisis, 1237 pacientes con SDRA, ON (40 ppm): No disminución enla mortalidad o en la duración de la ventilación mecánica.
La evidencia actual no soporte el uso de ON como una terapia estándar enel tratamiento del SDRA, sin embargo puede mejorar la oxigenación ydisminuir la presión pulmonar arterial. (hipoxemia severa).
Terapias Farmacológicas SISTEMICAS
disponibles en el tratamiento del SDRA
CorticoidesBloqueadores
NeuromuscularesEstatinas
Corticoides en SDRA
Resultados controversiales.
Reducción en el tiempo de ventilaciónmecánica.
No efecto sobre la mortalidad o prevención delSDRA.
RCT Metilprednisolona VS placebo, dosis decarga 1 mg/kg durante 14 días, disminuciónsemanal progresiva. (28 días= mejoría en lalesión pulmonar, diminución de marcadoresproinflamatorios, diminución en el tiempo deventilación y en la mortalidad en UCI.
Suter PM. N Engl J Med 2006;354:1739-1742.
Metilprednisolona
Característica Datos
Farmacodinamia Glucocorticoide, pobre actividad mineralocorticoide. Controldirecto sobre la síntesis protéica, inhibición en la quimiotaxisde PMN y fibroblastos, bloqueo en la permeabilidad capilar.
Biodisponibilidad 80-99%. Absorción 1-2 horas VO
Volumen de Distribución (VD)Unión a Proteínas plasmáticasVida ½
0.7-1-5 L7Kg78%3-3.5 hrs
Metabolismo Hepático (sustrato CYP 3A4)
ExcreciónPka
Urinaria, (metabolitos) , en menor proporción intestinal.12.5
Efectos secundariosEmbarazoInteracciones
Acné, supresión adrenal, amenorrea, DM, edema, osteoporosis, inmunosupresión, alteraciones hidroelectrolíticas.Categoría CNinguna. Monitorizar uso con antiácidos.
Metilprednisolona: Interacciones
CYP 3A4 Sustratos
AlprazolamAmiodaronaAmlodipinoAtorvastatinaCarbamazepinaClaritromicinaClopidogrelClonazepamLoratadinaNifedipinaNimodipinoPrednisona
Inhibidores (Disminuyen el metabolismo de la metilprednisolona, aumentando sus efectos.)
AmiodaronaClaritromicinaAzolesTamoxifenVerapamiloFenitoína
Inductores (Aumentan el metabolismo de la metilprednisolona, disminuyendo su metabolismo.)
BarbitúricosFenitoínaRifampicinaDexametasonaCarbamazepina
Corticoides: Farmacodinamia
• El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal desempeña un papel central en laregulación de las señales glucocorticoides.
Acción:
GENOMICO:
1. Nuclear: Unión a la secuencia en el DNA nuclear llamada “Elementosde respuesta a glucocorticoides” --> inhibición de la maquinaria detranscripción.
2. Interacción con otros factores de transcripción: Nf –kB.
NO GENOMICO: Antinflamatorio.(Anexina I – MAPK Fosfatasa)
N Engl J Med 2005;353
Corticoides: Efectos adversos.
• HTA Retención de sodio. (Actividad mineralocorticoide). Potenciación de la respuesta vasoconstrictora de la angiotensina II.(Inducción en la expresión de receptores).
• Osteoporosis: Unión a los Elementos de respuesta a glucocorticoides” Inhibición de osteocalcina (proteína implicada en la mineralización). Inducción de apoptosis en los osteoblastos e incremento en la actividad de los osteoclastos.
• Hiperglicemia: Promueven la gluconeogénesis hepática. Degradación de proteínas y lipólisis.
• Inmunosupresión: Estimulación de la apoptosis celular. Disminución en la funcionalidad celular. Alteración en la diferenciación celular.(Células dendríticas y Macrófagos)
Bloqueadores Neuromusculares en SDRA
Facilitación de la ventilación mecánica al reducir la asincronía con el ventilador.
Mejoría del índice PaO2/FiO2.
Diminución en los parámetros de soporte ventilatorio.
Mejoría notoria en la oxigenación.
RCT multicéntrico, 340 pacientes. Cisatracurio VS placebo durante 48 horas. Disminución en la mortalidad a 28 días.
Precaución en el uso concomitante con Corticoides y aminoglucósidos.
Bloqueadores Neuromusculares en SDRA:
Besilato de Cisatracurio
Característica Datos
Farmacodinamia Relajante muscular no despolarizante. Antagonista colinérgico.(Isómero Cis del atracurio)
Dosis: Volumen de Distribución (VD)Vida ½
Intubación inicial: 0.15-0.2 mg/kg IV. Mantenimiento prolongado 2 mcg/kg/min0.14L/kg29 minutos
Metabolismo Plasmático: Vía de Hoffman. (Estearasas plasmáticas). Laudanosina, no actividad relajante.
Excreción Urinaria, 95%
Efectos secundariosEmbarazoInteracciones
Hipotensión, bradicardia, rash, broncoespasmo.Categoría BAminoglucósidos, Polimixina, Clindamicina.
Besilato de Cisatracurio: Efectos adversos e
interacciones farmacológicas de importancia
• Broncoespasmo e Hipotensión: Liberación de Histamina secundaria a ladegranulación de los mastocitos.
• Aminoglucósidos y Clindamicina: Interfieren la entrada de Calcio a nivelpresináptico, disminución en la secreción de Acetil-Colina. Bloqueodirecto del receptor nicotínico. Potenciación del efecto de bloqueoNeuromuscular por el Cisatracurio.
Estatinas en SDRA
Modulación de la respuesta inflamatoria.
RTC multicéntrico, 40 mg de rosuvastatina Vs placebo.
No diferencias en la mortalidad o en los días libres de ventilador.
Aumento en la incidencia de falla renal y hepática.
Conclusiones
El SDRA constituye una complicación secundaria a múltiples etiologías ,asociado a un porcentaje significativo de morbimortalidad.
En condiciones de cuidado crítico debe sospecharse siempre en pacientescon un inicio de hipoxemia rápido asociado a cambios pulmonares en lasimágenes radiológicas.
Los mecanismos fisiopatológicos desarrollados en el SDRA constituyen laafectación de múltiples líneas celulares y la producción subsecuente deuna cascada proinflamatoria severa.
Actualmente las intevenciones no farmacológicas que han mostradobeneficio en la reducción de la mortalidad han sido la implementación debajos niveles corrientes en el soporte ventilatorio y la restricción defluidos.
Conclusiones
El uso del SF está discutido, sobre todo en población pediátrica.
La evidencia actual no soporta el uso rutinario de B2 agonistas en eltratamiento del SDRA, sin embargo pueden ser útiles en pacientes conhistoria de hiperreactividad pulmonar.
La evidencia actual no soporte el uso de ON como una terapia estándar enel tratamiento del SDRA, sin embargo puede mejorar la oxigenación ydisminuir la presión pulmonar arterial. (hipoxemia severa).
Los corticoides y el cisatracurio han demostrado beneficio al reducir lamortalidad y los días de estancia hospitalaria en los pacientes con SDRA.
“Si te parece que sabes mucho y entiendes mucho, ten por cierto que es mucho más lo que ignoras.” Thomas de Kempis
¡Gracias!
