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K. HARZALLAH
Collège de NéphrologieHammamet19/04/2009
DEFINITION
Anémie hémolytique mécanique (< 12 à 13 g/dl)
Thrombopénie périphérique (< 150103/l) Défaillances d’organe de sévérité variable
CLASSIFICATIONCLASSIFICATIONDES SYNDROMES DE MATDES SYNDROMES DE MAT
Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 en ADAMTS13(PTT)(PTT)
ADAMTS13 ADAMTS13 détectabledétectable(SHU ou autres)(SHU ou autres)
PTT + mutations d’ADAMTS13PTT + mutations d’ADAMTS13
PTT autoimmunPTT autoimmun + VIH+ VIH+ médicaments+ médicaments (anti-agrégants)(anti-agrégants)
+ cancers+ cancers« Idiopathique »« Idiopathique »
HELLP Sd, HTA maligne, HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, TIH II, MVO...CAPS, TIH II, MVO...
SHU +SHU + mutation du facteur Hmutation du facteur Hmutation du facteur Imutation du facteur Imutation de MCP-1/CD46mutation de MCP-1/CD46
SHU sporadiqueSHU sporadique + VIH+ VIH+ lupus, autres+ lupus, autres+ médicaments+ médicamentsIdiopathiqueIdiopathique
SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique
Diagnostic histologique
PTT, SHU, PTT/SHU, MATPTT SHU
PTT/SHU - MAT
Atteinte neuroInsuffisance rénale
FièvreAnémie hémolytique
Thrombopénie périphériqueMicrothrombi
Plasmathérapie
Insuffisance rénaleAtteinte neuroFièvreAnémie hémolytiqueThrombopénie périphériqueMicrothrombiPlasmathérapie
PTT et SHU: même entité à expression clinique variable ?Symmers, 1952; Remuzzi, 1987
PURPURA THROMOTIQUE THROMBOCYTOPENIQUE
ENTITÉ ENTITÉ HÉTÉROGÈNEHÉTÉROGÈNE
Pathologies Pathologies associéesassociées - Infection VIH- Infection VIH - Greffes- Greffes - Pathologies - Pathologies malignesmalignes - Maladies - Maladies autoimmunesautoimmunes - Médicaments- Médicaments
AntinéoplasiquesAntinéoplasiquesAntiagrégantsAntiagrégantsQuinineQuinineCyclosporine ACyclosporine A......
Formes Formes idiopathiquesidiopathiques
SporadiquesSporadiques
IntermittentesIntermittentes
HéréditairesHéréditaires
Infections = facteurs déclenchantsInfections = facteurs déclenchants
P T TP T T
ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dansla PHYSIOPATHOLOGIE du PTT
FvW de THPMFvW de THPM
FvW de BPMFvW de BPM
FvW de THPMFvW de THPM
NormalNormal
PTTPTT
HyperagrégabilitéHyperagrégabilitéplaquettaireplaquettaire
??
Moake et al., N Engl J Med, 1982Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986J Clin Invest, 1986
Le PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvWLe PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvWFurlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001al., Blood 2001
53 cas53 casde MATde MAT
30 PTT30 PTT
23 SHU23 SHU
24 cas non familiaux24 cas non familiaux
6 cas familiaux6 cas familiaux
20 cas: déficit sévère20 cas: déficit sévère
4 cas: déficit modéré4 cas: déficit modéré
6 cas: déficit sans6 cas: déficit sansinhibiteurinhibiteur
(20/24: inhibiteur IgG)(20/24: inhibiteur IgG)
13 cas non familiaux 13 cas non familiaux
10 cas familiaux 10 cas familiaux
11 cas: activité normale11 cas: activité normale 2 cas: déficit2 cas: déficit
10 cas: activité normale10 cas: activité normale
PTT et PROTEASE du FW I.PTT et PROTEASE du FW I.
Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001
Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)
Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)
Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13
PSPSPropeptidePropeptide
domainedomainecatalytiquecatalytique
(sites de liaison(sites de liaisonavec Caavec Ca2+2+/Zn/Zn2+2+))
domaine domaine typetype
désintégrinedésintégrine
TSP-1TSP-1 domainedomaineriche en Cysriche en Cys
(RGDS) (RGDS)
SPACERSPACER TSP-1TSP-1domainesdomaines
2 domaines2 domainesCUBCUB
Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants)(Epissage alternatif : au moins 7 variants)
Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?furine ?
Concentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 joursConcentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 jours
PTT et PROTEASE du FW II.PTT et PROTEASE du FW II.
Clivée par la plasmine et la thrombineClivée par la plasmine et la thrombine
203
79
sp33
CUB CUB1427
pro
41Metallo-protease
Disint. TSP1
Cys SpacerTSP2
TSP3
TSP4
TSP5
TSP7
TSP6
TSP8
RGDS
1
96
102
196
268 398444475
528508
507
596
604
692
908951
1024
del
del
1213
ins
353
449
PTT et PROTEASE du FW III.
Mutations en général hétérozygotesTransmission autosomique récessive
AA DDisintegrin isintegrin AAnd nd MMetalloprotease with etalloprotease with TSTSP-1 motifs (ADAMTS13)P-1 motifs (ADAMTS13)
EndothéliuEndothéliummmm
PAFPAFPAI-1PAI-1PG-I2PG-I2AdhésionAdhésionIL8IL8
MicrocirculationMicrocirculation
IschémieIschémied’avald’aval
PTT et PROTEASE du FW V.PTT et PROTEASE du FW V.
ADAMTS13
CUB
CD36 ?
Tyr842
Met843
A3
A1
A2
P-Sélectine
Facteur von Willebrand
inhibiteur
Lésion / activation Lésion / activation endothélialeendothélialeLPS, endotoxines, Fas-L, TNFLPS, endotoxines, Fas-L, TNF, IL1, , IL1, IL6...IL6... AGEAGE
MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):
Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)
Le déficit en protéase s’inscrit dans le cadreLe déficit en protéase s’inscrit dans le cadred’un processus auto-immun général d’un processus auto-immun général
Caractérisé par:une thrombopénie plus sévèreune atteinte rénale modéréeune atteinte rénale modéréedifférentes manifestations auto-immunes différentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant l’évolutionpouvant se compléter durant l’évolution
PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.
PTT: PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.III.PTT et maladiesautoimmunesPTT et maladiesautoimmunes
Lupus érythémateux disséminéLupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994
Syndrome de SjögrenSyndrome de Sjögren Campbell et al, 1998Campbell et al, 1998
Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999Kfoury et al, 1999
Hépatite autoimmune Hépatite autoimmune Shibuya et al, 2001Shibuya et al, 2001
Connectivite mixteConnectivite mixte Myaoka et al, 1997Myaoka et al, 1997
SclérodermieSclérodermie Cookson et al, 1991Cookson et al, 1991
Maladie de Still Maladie de Still Patols et al, 1997Patols et al, 1997
Maladies inflammatoires de l’intestinMaladies inflammatoires de l’intestin Schleinitz et al, 2003Schleinitz et al, 2003
Myasthénie Myasthénie Sano et al, Sano et al, 19911991Maladie de Behçet Maladie de Behçet Jabr et al, 2003Jabr et al, 2003
Cytopénies autoimmunes Cytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001et al, 2001Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004al, 2004
SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE
SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique= épidémique= épidémique
Escherichia coliEscherichia coliSouches O157:H7 +++ Souches O157:H7 +++ O111:H-O111:H- O26:H11O26:H11 O103:H2O103:H2
Toxines Shiga-like: Stx-1Toxines Shiga-like: Stx-1 Stx-2 +++Stx-2 +++
SHU sans diarrhéeSHU sans diarrhée= atypique= atypique
AdulteAdulte EnfantEnfantPathologies associées:Pathologies associées: Infection VIHInfection VIH CancerCancer Lupus érythémateuxLupus érythémateux MédicamentsMédicaments Greffe...Greffe...IdiopathiqueIdiopathique
Déficit en Facteur H,Déficit en Facteur H,I, MCPI, MCPDéficit en ProtéaseDéficit en Protéase du FvW (?)du FvW (?)
SYNDROME SYNDROME HEMOLYTIQUE ET HEMOLYTIQUE ET
UREMIQUEUREMIQUE
(enfant: > 90% des cas)
(enfant: < 10% des cas)
SHU POST-DIARRHEIQUESHU POST-DIARRHEIQUEShiga-toxines : Stx-1 et Stx-2Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)
Barrière Barrière digestivedigestive
ReinRein
CerveauCerveau
EndothéliumEndothélium
PlaquettesPlaquettes
Polynucléaires
SHU expérimentalSHU expérimentalchez le primate chez le primate (Siegler et al.)(Siegler et al.)
SHU atypique et Complément SHU atypique et Complément I.I.
Fréquence +++ de l’association à un déficit en C3 :
15 SHU familiaux: C3 (73%) 25 témoins: C3 (16%)
63 apparentés: C3 (24%) 56 apparentésaux témoins:
C3 (5%)
Noris et al. J Am Soc Nephrol 1998
Consommation excessive du complément
défaut d’inhibition de la voie alterne ?
Facteur tissulaireFacteur tissulaire
SHU et ANOMALIES du COMPLEMENTSHU et ANOMALIES du COMPLEMENTVoie classiqueVoie classique Voie alterneVoie alterne
C3C3
C3bC3b
C1C1C2C2
C4C4C4b2aC4b2a C3bBbC3bBb
Facteur IFacteur IFacteur HFacteur H
CD46/MCP-1CD46/MCP-1
Complexe d’attaqueComplexe d’attaquemembranairemembranaire
C5aC5a
Voie exogèneVoie exogène
FibrinogèneFibrinogène+ Plaquettes+ Plaquettes
Les S.H.U. se distinguent du P.T.T. par :
• L’atteinte rénale souvent au premier plan
• Une activité ADAMTS-13 normale
• Une lésion endothéliale
• La formation de fibrine dans le capillaire glomérulaire
-Toxique (shigatoxine, médicaments)-Immuno-allergique (quinine, ticlodipine)-Immunologique (voie alterne du complément)-Mécanique (HTA maligne)
INTRODUCTION
Les MAT sont une complication redoutable bien établie en transplantation rénale.
Le délai de survenue : quelques jours à plusieurs années en post-transplantation Plusieurs mécanismes en jeu
Peuvent survenir de novo ou récidiver après la greffe.
Epidémiologie 0,8 % de toutes les transplantations rénales
aux USA Séries monocentriques: jusqu’à 14 % Le risque est majeur durant les 3 premiers
mois. 96 % des cas surviennent au cours de la 1ère
année post-TX. Survie à 1 an :
49% (90% en l’absence de récurrence) Survie à 5 ans : <10% (56% Lahlou A, Medicine
2000 Pas de récurrence si S.H.U. typique de l’enfant
Niaudet P, Pediatr Nephrol 2003
Manifestations cliniques (1)
Présentation clinique variable: Souvent présentation classique:
Insuffisance rénale Anémie hémolytique Présence de schizocytes à la NFS Thrombopénie Dégradation de la fonction rénale ou
fonction retardée du greffon rénal (FRGR)
MAT localisée: Dégradation de la fonction rénale ou
DGF Peu ou pas de signes systémiques Thrombopénie Anémie
Pourcentage variable selon les séries : 10-100 %
Manifestations cliniques (2)
ÉTIOLOGIES DES MAT EN POST-TRANSPLANTATION
TX non rénales De novo Organes solides (foie, poumon, cœur)
Médicaments (CsA, FK506, OKT3) ou infections virales
Moelle osseuse Associée à la GVHD ou à l’irradiation totale
TX rénales De novo (maladies rénales différentes du SHU/PTT)
Ischémie, médicamenteux, Rejet aigu, infections virales Récidivantes
IRCT dues à SHU/PTTTypique AtypiqueFamilial, récurrent, terrain génétique
Classification des MAT en post-TX
Les anti-calcineurines
Implication de la ciclosporine et du Tacrolimus 3-14 % des patients sous CsA 1 % des patients sous FK506
La ciclosporine (1) Effets pro-thrombotiques multiples:
Risque de MAT de novo ou de récidive de MAT élevé.
Une étude à propos de 26 cas de SHU liés à la CsA (188 Tx consécutives): 2 cas uniquement de MAT systémiques.
Les modifications hématologiques peuvent précéder ou suivre l’atteinte rénale (le seul signe peut être parfois une augmentation de la créatinine).
Le SHU: diagnostic différentiel du rejet aigu même en l’absence de signes confirmation histologique.
Vasoconstriction :
diminution de la synthèse des prostacyclines et du ratio prostacycline/thromboxane A2
diminution de la synthèse de la Prot C activée Augmentation de la production et de la
libération des molécules à haut PM avec les multimères VWF par les cellules endothéliales.
Adhésion leucocytaire à l’endothélium Vx et la
libération de thromboplastine par les cellules mononuclées
La ciclosporine (2)
Une ischémie-reperfusion prolongée concomitante.
Taux résiduel élevé de CsA Les effets vasoconstricteurs en pré-
glomérulaire de la CsA peuvent majorer une MAT
La ciclosporine (3)
L’OKT3 (Orthoclone)
Induction of thromboses within renal grafts by high-dosLancet.
1992 Mar 28;339(8796):777-8.e prophylactic OKT3.
Acute thrombosis of the renal transplant artery after a single dose of OKT3
Le Sirolimus® (Rapamune)Effet protecteur ? Langer suppose un effet protecteur contre la
survenue de SHU pour les patients TX sous CsA
Diagnostic basé sur les anomalies cliniques (MAT à mécanisme immun)
Le Sirolimus par son action anti-proliférative sur les lymphocytes prévient ce type de MAT
Mais dans les autres types de MAT, l’inhibition de l’action réparatrice des cellules endothéliales majore les lésions endothéliales.
Ischémie-reperfusion
Ischémie prolongée: effet pro-apoptotique propriétés procoagulantes des cellules endothéliales
Après la reperfusion, le contact entre les cellules endothéliales apoptotiques de la microvasculature et les constituants sanguins activation plaquettaire et survenue d’une MAT concomitante (alongside ?) à la NTA
Rejet aigu vasculaire
MAT Rejet A VxClinique IRA, anémie hémolytique,
thrombopénie Lésion endothéliale, formation de fibrine, activation plaquettaire
Activation d u système immunitaire: production de C4d, production d’AC contre les cellules endothéliales
DiagnosticImmunomarquage par le C4d
Négatif positif
Comment différencier?
Modèle hypothétique de l’interaction entre le rejet vasculaire et l’immunisation contre ADAMTS13.
Virus (1) Infection à Cytomégalovirus Influenza A HIV Hépatite C Parvovirus B-19
Fièvre, asthénie, arthralgies, anémie aplastique, thrombopénie, détérioration de la fonction rénale 15-20 j après la greffe.
Mécanisme similaire avec le CMV: infection des cellules endothéliales (liaison spécifique à l’antigène P à la surface cellulaire): augmentation de l’expression des molécules d’adhésion et de l’interférence avec le métabolisme de VWF
Si la néphropathie initiale est une MAT??
Syndrome hémolytique et urémique SHU typique : Risque de récidive
négligeable 0-10 % SHU atypique: 50 % de cas de
récidive sur le greffon 100 % de cas de récidive en cas de
SHU familial: en moyenne 30 jours après la greffe.
Déficit en facteur H (1)
Survenue sporadique : quelques familles Mutation au niveau de la partie C-
terminale Les mutations affectant la fonctionnalité
du facteur H sont à l’origine lésions endothéliales avec MAT
Facteur H < 10 % normale (homozygotes)
Facteur H < 50 % (hétérozygotes)
Déficit en facteur H (2) Les conséquences des lésions
endothéliales sont amplifiées par l’activation de la voie alterne du complément :
L’activation plaquettaire : promotion de l’activité du complément par la dormation de C3bBb convertase et clivage de C3 en la forme active C3b Exposition à la matrice
extracellulaire Activation plaquettaire Formation de microthrombi
Déficit en facteur H (3)
Risque de récidive: 30-100 % selon les séries
Facteur plasmatique est majoritairement originaire du foie.
La TX idéale: rein-foie
Déficit en facteur I
Le facteur I est localisé sur le chromosome 4q25 et code au niveau d’une protéase sérine de 88-kd et synthétisé d’une manière prédominante au niveau du foie.
Cette protéine régule la voie alterne du complément en la présence de cofacteurs (CFH, C4bBP, CD46)
La fréquence de SHU dus à des mutations au niveau du facteur I: 3% à 12% Type I (diminution du taux du facteur I circulant) Type II (Taux normal du facteur I avec anomalie de
fonctionnalité)
Déficit en MCP (CD46)
MCP : protéine de liaison membranaire exprimée dans la majorité des cellules.
Hautement exprimée au niveau du rein La Tx rénale corrige ce déficit Risque de récidive faible après la greffe
Risque de récidive selon le type de mutation
Site de production
Risque de récidive
Facteur H Foie 80 %
Facteur I Foie 100 %
MCP (CD46) Exprimée au niveau du rein
< 10 %
MAT de novo: 24 patients 6 patients: ↓ C3 et/ou ↓ facteur B (activation de la
voie alterne du complément) Une mutation du gène du facteur H ou facteur I : 7/24
(29 %) 2 patients: mutation au niveau des 2 gènes Les manifestations cliniques n’étaient pas différentes
selon l’existence ou non de mutations 8 patients (dont les 6 avec une mutation du facteur H
ou une ↓ de C3 ou B malgré les EP)
En conclusion
Diagnostic Risque de récidive Transplantation rénale
SHU typique enfant
0-10 % recommandée
SHU adulte atypique
50-100 % Non recommandé
Familial, récidivant , génétiquement déterminé
100 % Contre-indiquée
TRAITEMENT
Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques
(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques
(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
860 patients: Suivi 4 ans 7 patients: SHU idiopathique 8 patients: SHU/MAT de novo après la greffe Sirolimus, MMF et stéroïdes Moyenne de créatinine chez 13 patients: 101
µmol/l (suivi moyen de 16,4 mois) Pas de récidive de MAT Mais Taux de rejet aigu: 53 %
Faible pouvoir de l’immunosuppression Relation de cause à effet entre SHU/MAT et le rejet
Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques
(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
Pas de différence avec le recul pour l’incidence des MAT entre la CsA et le Tacrolimus
Aucun intérêt au switch Ciclosporine/Tacrolimus
Privilégier plutôt l’arrêt transitoire des ICN (remise 10 jours après l’arrêt des EP)
Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques
(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
2 enfants: greffe à partir d’un donneur vivant pour un SHU atypique
Sirolmius, pas d’ICN
IRCT dans les 2 cas malgré les échanges plasmatiques
Effet de l’association CsA/sirolimus
Alors le Sirolimus ?
La prolifération endothéliale et l’activité angiogénique: facteurs importants de réparation Vx et de limitation du processus de MAT.
Les VEGF: molécules pro-angiogénèse permettent la réparation Vx rénale en cas de MAT
En cas de CsA : persistance de ces phénomènes réparateurs
Disparition totale en cas d’association CsA/Sirolimus
Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques
(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
Femme de 26 ans Granulomatose de Wegener
Intolérance au MMF: colite sévère améliorée après l’arrêt du MMF
Dialyse péritonéale: 4 mois Greffe à partir d’un donner vivant en
2007 Daclizumab, CsA (7,5 mg/kg/j),
Azathioprine et corticoïdes
Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques
(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale
Arrêt temporaire des anticalcineurines EP (plasma frais congelé comme liquide
de substitution) Echanges quotidiens ou un jour sur deux Plaquettes > 150000 E/mm3 Hb (8-10 g/dl) sans transfusion Pas d’agents cytotoxiques ou
antithrombotiques.
3 détransplantations: 12, 18 et 26 j après le Dg de MAT(absence d’améliorationMalgré les EP, > 50 % des glomérules avec une thrombose, thrombose artériolaire, infarctus cortical)
Moyenne: 10±5 j après l’arrêt des EP17 : même ICN (CsA)3: switch FK506
Suivi: 6,5 ans
Et alors ces plasmaphérèses ? Diminution
spectaculaire la mortalité des PTT idiopathiques de 100 % à < 15 %
Dans la greffe rénale, séries très limitées
EP associés à l’arrêt des ICN: sauvetage du greffon dans 80 % des cas.
PTT : il normalise l’activité efficace d’ADAMTS-13 en• apportant la protéase
(plasma témoin)• enlevant les
anticorps qui neutralisent la protéase
SHU : il apporte facteur H, I, MCP…
1) En apportant ADAMTS-13 ?
Demi-vie ADAMTS-13 = 2 jours…
mais plasma efficace trois semaines
EP efficace même en l’absence de déficit sévère Dundas S, Lancet 2000 (SHU Adulte)Vesely SK, Blood 2003 (PTT/SHU)
EP parfois efficace sans correction du déficitBöhm M, Br J Haem 2005
EP parfois inefficace
2) En otant les auto-anticorps IgG anti-ADAMTS-13 ?
• Formes inaugurales :
le taux d’Ac s’effondre après EP
• Récidives PTT :
le taux d’Ac augmente chez 20 % des patients
(réponse « anamnestique » au plasma)
mais les EP restent efficacesBöhm M, Br J Haem 2005
Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé
<103/L SD
Contamination faible en plaquettes (< 1G.L-1)
Plasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) ?
Indisponible en FranceZeigler ZR. J Clin Apher. 2001;16(1):19-22 13 patients Plasma versus 14 p Plasma cryo-deplété
Réponse au traitement & mortalité équivalentes
Quel soluté ?
1 volume plasmatique / j
sang total = 7% du poids corporelplasma = 55% du sang total
= 3.85% du poids ( 38 ml/kg)
en pratique : 30 ml/kg/j ; adulte de 70 kgs : 2.7 l/j
forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j
Quel volume ?
Séances quotidiennes jusqu’à rémission :
Rémission = Plaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N
Au moins 7 séances
Poursuite du traitement sur 2 semaines supplémentaires
(Une séance tous les 2 à 3 jours)
Perfusion « relais » de plasma au décours
Quelle durée ?
Complications
Oklahoma Blood Institute (1996-2002)
149 patients avec PTT et traités par EP
42 patients (28%) avec complications majeures :
septicémie > thrombose cathéter > hémo ou pneumothorax
3 morts + 2 arrêts cardiaques d’évolution favorable
Transfusion, 2000 et 2003
Traitements associés aux EP
Glucocorticoïdes :
Prednisone 1 mg/kg/j jusqu’à rémission (30 jours sans rechute) puis diminués progressivement.
Bell WRN Engl J Med 1991; 325: 398-403
108 patients TTP / HUS : prednisone ± EP (78 p)
Prednisone seule efficace chez 30 patients / 108
91% de survie (Etude de Gail Rock – sans prednisone : 80%)
Traitements associés aux EP
Aspirine ? pas de preuve formelle de son efficacité
Traitement « symptomatique » du PTT
Pression artérielle cible < 125/75 mm Hg ANTAGONISTES DU SYST RENINE ANGIOTENSINE
diminution de la production angio II dépendante de PAI-1
Folates
Concentrés erythrocytaires
Pas de plaquettes sauf saignement menaçant
Réponse au Traitement
J0 J2 J10 M1…
AnémieFonction rénale
Hémolyse & Thrombopénie
SignesNeurologiques
Forme réfractaire de PTT
Augmentation du volume plasmatique échangé
Rituximab
Vincristine
Splenectomie
Rituximab et PTT
Fakhouri F, Blood 2005; 106: 1932-1937
Etude ouverte portant sur 11 patients
PTT / Activité ADAMTS-13 indétectable (Ac)
6 à la phase aiguë de PTT, en échec ( > 3 sem de EP)5 en dehors de poussée de PTT multi-récidivant
Rituximab 375 mg/m²/semaine, 4 semaines
+ Plasma 15 ml/kg si phase aiguë de PTT
Fakhouri F, Blood 2005
Efficacité curative :
Rémission complète : 100%
Délai de réponse : 5 à 14 jours après R4
Activité ADAMTS-13 recouvrée en 8 semaines durablement (> 6mois)
Efficacité préventive :
Absence de rémission à 6 mois : 100%
Activité ADAMTS-13 efficace 7 à 24 semaines après R4
Deux Perspectives
Rituximab d’emblée ? Etude canadienne randomisée en cours
Protéine recombinante ADAMTS-13
Conclusions : l’ordonnance en 2005 Hospitalisation en milieu « adapté » Echange plasmatique quotidien (30 ml/kg)
jusqu’à la rémission Prednisone 1 mg/kg/j Traitement anti-hypertenseur si PA > 125/75
mm Hg Folates Forme réfractaire : Augmentation du volume échangé
Anticorps anti-CD20