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TOXINA BOTULÍNICA
Rosa Estela Romero AguilarResidente de Segundo año
Urología
RESEÑA HISTÓRICA
•Se descubrió a raíz de sus propiedades tóxicas temibles
•1820, Justinus Kerner, Würtenburg, salsas con carne
•1895-1897, Emile Pierre van Ermengem y Wilhelm Kempner, botulismo x toxina de 1 bacilo anaerobio=>Bacillus botulinus
Historia del Clostridium botulinum Walter Ledermann D Rev chil infect ed aniversario 2003; 39-41
•1940s Carl Lamanna, arma biológica, obtuvo la toxina botulínica tipo A en forma más pura
•70s C. botulinum=> 7 toxinas antigénicamente distintas
•1980 USA tx estrabismo rebelde, después blefarospasmo, tortícolis y desórdenes musculares.
•1996, Schurch 1er uso de BTX-A, inyectada en el esfínter urinario externo, para disinergia detrusor esfínter en pacientes con lesión de la médula espinal
1)Historia del Clostridium botulinum Walter Ledermann D Rev chil infect ed aniversario 2003; 39-41, 2)Uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior. Situación actual, Altaf Mangera, Christopher R Chapple, Arch. Esp. Urol. 2010; 63 (10): 829-841
ESTRUCTURA MOLECULAR•7 serotipos en función de sus propiedades
antigénicas▫A, B, C1, C2, D, E, F y G.
•A, B, E, F, G: acción farmacológica en el ser humano; C, D: son inactivas.
•Tipo A=> +difundida en terapéutica, proviene de dos cepas distintas.
•Tipo B => +reciente y <tiempo de acción
Principios de acción e indicación de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical, P. Grise, Y. Daoudi, Y. Tanneau, L. Sibert, EMC - Urología E – 18-207-F-30 2005
•Los serotipos:▫bacteria +proteína atóxica
(hemaglutinina)= 900kDa▫No digerible =>absorción
sistémica•Se sintetiza en forma de
prototoxina▫Cadena polipeptídica inactiva
(140-170 kDa)
Principios de acción e indicación de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical, P. Grise, Y. Daoudi, Y. Tanneau, L. Sibert, EMC - Urología E – 18-207-F-30 2005
•Una proteasa producida x la bacteria la separa => forma activa. ▫cadena pesada + cadena ligera unidas por
un puente disulfuro sensible al calor•Cadena ligera => acción farmacológica•Cadena pesada=>especificidad serotípica
Principios de acción e indicación de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical, P. Grise, Y. Daoudi, Y. Tanneau, L. Sibert, EMC - Urología E – 18-207-F-30 2005
La toxina produce bloqueo neuromuscular presináptico del impulso parasimpático
Inhibiendo la secreción de la acetilcolina.
Parálisis muscular localizada y de larga duración
Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012
MECANISMO DE ACCIÓN
•3 etapas: ▫Acoplamiento ▫Incorporación ▫Inhibición de la liberación del
neurotransmisor
Acoplamiento
La cadena pesada se fija a un
receptor específico de la región
mielinizada en la membrana
sináptica de la neurona motora
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Incorporación
X endocitosis la toxina se
incorpora a la terminación
nerviosa en una vesícula llamada
endosoma
La cadena ligera atraviesa la
membrana del endosoma y se dirige hacia el citoplasma de la terminación nerviosa celular
Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012
Inhibición de la liberación
del neurotransmis
or (cadena ligera)
Se ejerce en las proteínas
de almacenamient
o y de exocitosis de
la acetilcolina.Cada serotipo
separa por hidrólisis un sitio específico en las
proteínas de almacenamiento.
La formación y la fusión de la
vesícula sináptica con la membrana presináptica se interrumpen
Supresión de la liberación cuántica de la acetilcolina.
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•Las proteínas de almacenamiento => «complejo SNARE» ▫soluble NSF-attachment protein
receptor• Cada serotipo de toxina actúa sobre
un aminoácido de 1 proteína específica.▫Serotipo A => proteína SNAP-25▫Serotipo B => proteína
VAMPsinaptobrevina.
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Acción en la unión neuromuscular
•Las fibras musculares que la ACo no estimula en la placa motora =>estado de relajación y de atrofia prolongada sucesivamente.
•Acción: en las cercanías del sitio de inyección, no + de 6 mm.
•No obstante, la acción se puede observar en los músculos cercanos
•Es altamente selectivo = potencia y no Ef2rios.
•Efectos clínicos:24-72 hrs de aplicación1)Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012. 2)Uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior. Situación actual, Altaf Mangera, Christopher R Chapple, Arch. Esp. Urol. 2010; 63 (10): 829-841
INDICACIONES
•El origen neurógeno de la hiperactividad vesical tiene diversas causas:▫lesión de la médula espinal, EM, EVC, etc.
•La indicación de BTX-A en este caso es clara y es 2da elección, tras el fracaso o E2rios mal tolerados de los anticolinérgicos ▫ sequedad bucal, estreñimiento, visión borrosa incluso
somnolencia
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•La indicación de la 1ra inyección de BTX-A en el detrusor se han establecido con base en 2 subpoblaciones de pacientes neurógenos: ▫Indicación funcional
para reducir el Sx clínico de hiperactividad vesical refractaria al Tx usual
▫Indicación orgánica destinada a preservar el aparato urinario
superior, <factores de riesgo x presiones elevadas del detrusor (>40cmH2O)
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•Indicación urodinámica▫hiperactividad del detrusor, con o sin
disinergia vesicoesfinteriana. ▫También se evalúan:
Capacidad cistomanométrica máxima (B4), Capacidad vesical funcional Distensibilidad vesical.
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CONTRAINDICACIONES E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
•Miastenia y Lactancia •Hipersensibilidad a la formula•Infección en el sitio de inyección
propuesto•Su administración no se recomienda:
▫Embarazo, posible efecto teratogénico (desconocidos)
▫Enf de la unión neuromuscular (Sx de Lambert-Eaton y esclerosis lateral amiotrófica)
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▫Trastorno grave de la crasis sanguínea▫Inyección de BTX <3 meses antes x otra
indicación (espasticidad focal).
•Interacciónes medicamentosas ▫>efecto:
aminoglucósidos, relajantes musculares del tipo tubocurarina, espectinomicina
▫<efecto: 4-aminoquinolonas (cloroquina, amodiaquín,
propoquina e hidroxicloroquina)
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PRESENTACIÓN DE LAS TOXINAS
•Botox ▫BTX-A de Clostridium botulinum + NaCl
0,9 mg + albúmina sérica humana 0,5 mg.▫100U, polvo unida al complejo proteínico,
900 kD▫IM o SC▫Almacenar a -20 y -5 °C. ▫Reconstituirse c/ SF no preservada.
Después refrigerarse y usarse antes de 4hrs
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•Dysport 500U ▫Complejo hemaglutinina-BTX-A de
Clostridium botulinum + solución de albúmina 20% 125.0 µg+ Lactosa 2.5 mg
▫500U, liofilizado, >500kDa▫IM▫Almacenar entre 2-8°C▫Reconstruir con 1.0 ml de SF no
preservada = 500 unidades/ml ▫Después refrigerarse entre 2 y 8°C y
usarse antes e 8hrs
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• Xeomeen• BTX-A purificada libre de complejo proteínico▫100U, liofilizado, 150 kDa▫IM ▫Almacenar a temperatura ambiente <25°C. ▫Reconstituirse c/ SF no preservada.
Después almacenarse a 2-8°C y usarse antes de 24hrs
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ESTUDIOS PREVIOS RECOMENDADOS
Calendario miccional de 3
días
Cistomanometría para detectar
una hiperactividad del detrusor
USG del árbol urinario para verificar la
normalidad y descartar litiasis
Urocultivo con antibiograma 10 días antes de la inyección,
si hay gérmenes >103/ml, iniciar
antibiótico al menos 2 días antes (evitar aminoglucósidos)
Aclaramiento de la creatinina en orina de 24 hrs
Prueba sanguínea de embarazo en mujeres fértiles
Tiempos en uso de
anticoagulantes o antiagregantes
plaquetarios (suspenderlos)
TÉCNICA QUIRÚRGICA
•Las inyecciones intravesicales de BTX-A se efectúan en el quirófano
•La mayoría de las veces ambulatorias excepto:▫pacientes con un riesgo elevado de
desarrollar un cuadro de hiperreflexia autónoma (como los lesionados medulares de nivel
superior a T6), la TA debe controlarse de forma continua x 24hrs
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•Endoscopio vesical rígido o flexible. ▫rígido ofrece una mejor imagen y facilita la
inyección aunque provoca + dolor•Aguja flexible para inyección endoscópica
de uso pediátrico (23 G de diámetro externo por 35cm de longitud total).
•Jeringas de 10ml para Botox y Xeomeen o de 1ml para Dysport.
Material
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Preparación del paciente• Con urocultivo estéril, la profilaxis antibiótica
es opcional: ▫Fluoroquinolona VO o cefalosporina de 3ra
generación • La anestesia local se efectúa 30 min antes de
la intervención ▫ Instilación intravesical de 40 ml de lidocaína al
2% o ▫20 ml de lidocaína al 1% y 30ml de bicarbonatos
al 14%. • El catéter se deja pinzado hasta el momento de
la intervención.Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E – 41-261 2012
Técnica de inyección en la pared vesical
•Se coloca al paciente en decúbito supino con los brazos al costado del cuerpo, las piernas separadas y apoyadas sobre soportes para hacer la endoscopia vesical.
•El cirujano se ubica entre las piernas del paciente y maneja el endoscopio vesical.
•Puede estar asistido por un instrumentista que sostiene la jeringa de la inyección y se sitúa a la izquierda o la derecha en función de la mano hábil del cirujano
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•Técnica inicialmente descrita por Schurch et al.
• Inyectar en una sola sesión las dosis de cada producto en 20-30 puntos en el músculo vesical
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•Realizada la anestesia, se empieza por una uretrocistoscopia que permite identificar los puntos de inyección en la capa muscular superficial.
•Tras llenar la vejiga con 100 ml de SF, bajo control visual se inserta una aguja flexible de calibre 23 G.
•Ésta se conecta mediante una cánula a una jeringa de 10 ml o 1 ml con BTX diluida.
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•Cada jeringa es relevada, con la precaución de mantener la aguja en el músculo para evitar el reflujo del líquido intravesical a la cánula.
•El detrusor se inyecta en 30 sitios en las caras laterales, la cara superior y la cara posterior retrotrigonal.
•Los puntos más anteriores de la cara superior son difíciles de alcanzar y, a veces, dolorosos
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•En la práctica, los puntos de la cara superior se interrumpen a la altura de la burbuja de aire y completan los puntos posteriores.
•El trígono no se inyecta por el riesgo teórico de inducir un reflujo vesicorrenal.
•En cada punto se inyecta 1ml Botox o 0,25 ml Dysport
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Variante técnica
•Se han publicado variantes de la técnica descrita por Schurch.
•Se refieren a poblaciones mixtas neurógenas y no neurógenas y exclusivamente no neurógenas para hiperactividad vesical no neurógena o idiopática
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• SITIO DE LA INYECCIÓN• Kuo et al han estudiado los efectos de Botox
en pacientes con hiperactividad vesical idiopática y refractaria a anticolinérgicos.
• Se inyectaron 200Ude Botox en 40 sitios (posterior y lateral), 5 U (0,5 ml) en c/inyección, en el espacio submucoso para producir un inflamiento de la mucosa vesical
• Demostrado ser eficaz ya que <sensación de la vejiga al inhibir los nervios sensitivos. Pero, sucede por >residuo posmiccional, retención urinaria transitoria y desarrollo de IVUs
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•Karsenty et al. han demostrado que la inyección trigonal en 10 sitios de 200 U de Botox no provocaba reflujo vesicoureteral de novo en los pacientes afectados por una hiperactividad vesical idiopática y resistente a tx.
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•Schulte-Baukloh et al proponen una inyección suplementaria en dosis bajas en el esfínter en pacientes con hiperactividad vesical refractaria al Tx anticolinérgico.
•En pacientes con micción conservada, permitió disminuir de forma significativa el residuo posmiccional y evitar los autocateterismos
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•NÚMERO DE INYECCIONES•Autores proponen <la cantidad de sitios,
+en hiperactividad vesical idiopática.•Smith et =>técnica simplificada en 10
sitios de inyecciones, con resultados fiables y sin E2rios▫En la consulta y sin profilaxis antibiótica,
se inyectan 100U de Botox en 10 sitios (excepto el trígono) a través de un cistoscopio flexible y bajo anestesia local.
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• CISTOSCOPIO FLEXIBLE O RÍGIDO• Equipos han comenzado a utilizar cistoscopio
flexible y aguja ultrafina (de 27 G). Técnica de Dasgupta
• Antes de pasar la aguja se introduce una vaina fina en el trocar del cistoscopio.
• Las inyecciones se dividen en partes iguales entre la cúpula, la cara posterior y las paredes laterales evitando el trígono vesical.
• La aguja ultrafina limita el escape de la toxina y la longitud hace poco probable la inyección más allá de la vejiga.
• Se usa en modo ambulatorio, bajo protección de una profilaxis antibiótica y con anestesia local.
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Fin de la intervención•No hay que dejar un catéter vesical
permanente.•Es suficiente un simple cateterismo
evacuador.•Egresar al asegurarse de micciones
espontáneas o por autocateterismo. •El paciente puede reanudar su vida
normal el día siguiente a la inyección.
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RESULTADOS•La aparición de los efectos clínicos puede
ser de 2-10 días•El efecto de la toxina desaparece de forma
progresiva tras 9 meses en el detrusor. •Grado de satisfacción elevado•Obtener la continencia permite disminuir o
detener los anticolinérgicos.•Algunos autores recomiendan detener el tx
de forma gradual tras la inyección, sobre todo en los pacientes con E2rios.
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•Un análisis de 1.000 pacientes tratados revela:▫Efecto rápido de 24-72 hrs▫<del # de episodios de incontinencia (39-
100%),▫ continencia completa (30-87%), ▫mejores parámetros urodinámicos,▫>capacidad vesical máxima (+11-303%) ▫<presión máxima del detrusor (5-83%)
•Mejoría en calidad de vida (35-78%)•Efecto promedio dura 8 meses
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REINYECCIÓN•Cuando el efecto de la BTX desaparece, se
puede reinyectar tantas veces como sea necesario, respetando un intervalo de 3 meses entre 2 inyecciones.
•Después de las reinyecciones, la eficacia de la primera inyección se mantiene
•Algunos pacientes parecen desarrollar tras varias inyecciones un Sx de resistencia a la BTX.
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COMPLICACIONES•No se ha comunicado ninguna
complicación grave por uso urológico de BTX
•Los efectos secundarios de la toxina son infrecuentes en esta indicación, y son por difusión a órganos vecinos.
•Se han descrito efectos sistémicos transitorios y totalmente reversibles▫Cansancio generalizado o debilidad
muscular
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•El principal efecto 2rio es la disminución de la capacidad de contracción del detrusor, que a veces puede terminar en un bloqueo vesical temporal (de semanas o meses).
•Por esta razón hay que asegurarse de que el paciente sea capaz de practicar lo autocateterismos y acepte hacerlo
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•Otras complicaciones son más infrecuentes y se relacionan con la cistoscopia y las punciones▫hematuria macroscópica ,12 horas
siguientes▫dolor por el paso del endoscopio y de la
aguja▫infección urinaria▫crisis de hiperreflexia autónoma con >TA
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