Maria Fernanda Sanz Ayala. Anestesíologa de Trasplantes. Hospital Universitario San Vicente de Paul.

1. COAGULACION.

3. ALTERACIONES EN LA COAGULACION: - En la Enfermedad Hepática. - En el Trasplante Hepático.

7. MONITORIZACION.

9. MANEJO DE LA COAGULOPATIA.

11. CONCLUSIONES.

LESION DE LA PARED VASCULAR FACTOR TISULAR

F VII F VII A

F. TISULAR/VIIA

1

2

. FX

. F X A

PROTROMBINA TROMBINA

PLAQUETASV/Va

VIII/VIIIaXI/XIa

Inhibidor F. Tisular

•FIBRINOGENO EN FIBRINA

•INHIBIDOR FIBRINOLITICO•F. XIII/ XIIIa•TROMBINA/ TROMBOMODULINA PROT C/S

3

4

PRIMER PASO:INICIACION.

SEGUNDO PASO:

AMPLIFICACION.

TERCER PASO:PROPAGACION

MODELO CELULAR.

Clinic Liver Disease 13 (2009). The Coagulation Cascade in Cirrhosis.

CAMBIOS HEMOSTATICOS EN LA ENFERMEDAD HEPATICA

Función Hepática . Factores de coagulación.

Fibrinógeno. Trombocitopenia y disfunción plaquetaria.

Coagulación Intravascular Diseminada. Trombosis.

Ton Lisman and cols. Hemostatic Alterations in Liver Disease: A Review on Pathophysiology, Clinical Consequences, and Treatment. Dig Surg 2007;24:250-258.

CAMBIOS QUE EMPEORAN .LA HEMOSTASIA

Trombocitopenia.

Disminución Factores vitam K Disfibrinogenemia

Bajos niveles F. XIII, TAFI, Inhibidor de la plasmina.

Elevado tPA.

CAMBIOS QUE PROMOCIONAN LA HEMOSTASIA.

Elevado nivel Von Willebrand.

Elevado Factor VIII

Disminución Proteina S, C, Antitrombina.

Bajos niveles de plasminógeno.

Ton Lisman y cols. Hemostatic Alteratios in Liver Disease: A Review on Pathophysiology, Clinical Consequences, and Treatment Dig Sur 2007;24:250-258

CAMBIOS HEMOSTATICOS EN EL TRASPLANTE HEPATICO

FASE DE HEPATECTOMIA:

-Estado pre operatorio.-Sangrado quirúrgico.-Hemodilución.-7-%-25% actividad fibrinolítica.-Ocasionalmente estado hipercoagulable .

• :FASE ANHEPATICA

-Perdida de la capacidad de síntesis de los factores.

-Consumo de los factores.

-Alteración del aclaramiento hepático.

Segal y Cols . Coagulation and fibrinolysis in primary biliary cirrosis compared with other liver disease and during orthotopic liver transplantation. Hepatology 1997; 25:683 – 688.

:FASE DE REPERFUSION

-Coagulopatía multifactorial.

-Fibrinolísis en el 8O% de los casos.

-Trombocitopenia.

Platelets in Liver Transplantation: Friend or Foe ? Liver Transplantation 14:923 – 931, 2008.

Cywes et al. Role of Platelets in hepatic allograft preservaion injury in the rat. Hepatology 1993;18:635-647.

:OBJETIVOS

•Identificar la coagulopatía.

•Guiar un tratamiento adecuado.

•Confirmar el resultado de lo aplicado.

METODO CUANTITATIVO TEST DE LABORATORIOS.

2 Armand Quick. Que mide el PT? F. II F. VII

F.V F. X

Protombina Trombina

Ca

TROMBOPLASTINA

Eugene Schiff, Michael Sorrell,Willis Maddrey HiGADO. Pag 246. Fig 7A-26.

VALIDEZ PARA ENFERMEDAD HEPATICA TERMINAL ?

PT - INR. Bajos niveles : F.V, Fibrinógeno. Altos niveles : F.X, Protombina.

No evalua Proteína S, C. Varia con los diferentes agentes de tromboplastina.

No es indicador de hepatopatía crónica Si es indicador de hepatopatía aguda Santiago J Munoz y colaboradores. Coagulopathy of Acute Liver Failure. Clinic Liver Disease. 2009: 95-107.Y.Ozier et al. Haemostatic Disorders during Liver Transplantation. European Journal of Anaesthesiology 2001,18,208-218.

PTT

1953 - 1961. No evalua F. VII – F. XIII

No evalua proteínas anticoagulantes. Cirrosis compensada.

GRANDES INCONVENIENTES DEL PERFIL .CUANTITATIVO DE LA COAGULACION

Tiempo de resultados. No mide la calidad de los Factores .

No considera situaciones :

- Hipotensión. - Hipotermia. - Hipocalcemia. - Cambios electrolíticos. - Hemodilución.

Y.Ozier y cols . Review.Haemostatic Disorder during Liver Transplantation.European Journal of Anaesthesiology 2001, 18, 208 – 218.

•Manucci: rol de los test de hemostasia es controvertido.Es lo que tenemos a la mano.En el futuro un mejor marcador hepatico.

•La practica frecuente : trasfusion de plasma previo a un procedimiento.

- No predice sangrado , no normaliza el PT, INR. - Llevando a mayores complicaciones.

Manucci. Abnormal hemostasis test and bleeding in chronic liver disease: are they related? No. J Tthomb Haemost 2006;4:721-23Youssef Wi and cols. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol 2003; 98:1391-4

Evidencia de poco riesgo de sangrado para:

•Canulación de vena central.

•Arteriografía femoral.

•Bx hepática percutánea.

Transfusion 2005,45:1413 - 1425

No es concluyente para :

•Broncoscopia,paracentesis,toracentesis punción lumbar, biopsia renal.

CONCLUSION

No asumir que la prolongacion moderada del PT – INR prediga un alto riesgo de sangrado. NO TRASFUNDIR.

1 paciente punción accidental de arteria subclaviaINR : 1.5 Recuento Plaquetario : 68.000Conclusión.

Biopsia hepática percutanea en pacientes con test de coagulación anormal.

Leve trombocitopenia y leve PT.

No hay evidencia de sangrado ni que la trasfusión profiláctica prevenga del sangrado.

METODO CUALITATIVO TROMBOELASTOGRAFIA

Harter.

Vision de la elasticidad del coagulo sanguíneo :

-Formación. -Maduración. -Retracción. -Lisis.

Interpretación Cualitativa

Interpretación Cuantitativa TEG 5000 ®

RR Tiempo de latencia. • Representa la tasa de generacion de tromboplastina.• Funcion del sistema intrinseco de la coagulacion; incluyendo F. VI, VIII,XII.• Un tiempo prolongado R puede ser causado por : presencia de heparina,

hipofibrinogenemia o inhibidores circulantes. • (Normal entre 4 y 8 min)

TEG 5000 ®

KK Es el tiempo en que tarda en alcanzar una amplitud de trazado de 20 mm desde el comienzo del registro. Mide la velocidad con que se forma un coagulo de cierta solidez. Representa la funcion del sistema intrinseco, plaquetas y fibrinogeno.

Valor normal : 0 – 4 minutos.Valor normal : 0 – 4 minutos.

TEG 5000 ®

Angulo Angulo αα Es el angulo formado por la tangente que es trazada desde la R.Representa la velocidad con que se forma un coagulo solido.

Valor normal :47 - 74Valor normal :47 - 74

TEG 5000 ®

MAMA Maxima amplitud alcanzada en todo el registro y depende de la elasticidad del

coagulo. Esta determinada por la calidad de las plaquetas, fibrinogeno y factor XII. Valor Normal : 54 – 72 mm.

TEG 5000 ®

LY30LY30 Es el porcentaje de lisis del coagulo a los 30 minutos despues de que haalcanzado la maxima amplitud, Refleja la estabilidad del coagulo.Valor normal : 0 – 8 %.

IC.

30 min

TEG 5000 ®

VENTAJAS DE TEG.

Guía para la administración de hemoderivados.

Disminuye en un 20% – 50% de productos sanguíneos.

Disminuye las complicaciones post trasfusion.

Valoración de la hemostasia en forma global.

Detecta tempranamente estadíos tempranos hipocoagulables, hipercoagulables y de fibrinolísis.

Titula los medicamentos de alto costo usados con proposito de hemostasia.

DESVENTAJAS.

No identifica factores individualmente.

No identifica inhibidores específicos : Antitrombina, Proteina C, Proteina S.

No identifica activadores específicos : El Tromboxano A2.

Prolongado en tiempo R y el MA - necesitariamos trasfundir plasma y plaquetas.

Estado de fibrinolisis.

Estado de hipercoagulabilidad.

Estado Normal.

MANEJO DE LA COAGULOPATIA.

Tratamiento de reposición .

Tratamiento Farmacológico .

TRATAMIENTO DE REPOSICION.

Evidencia disponible:

• No existe relación entre lost test y el consumo de hemoderivados.

• La hemorragia ocurre de acontecimientos surgidos en el curso del trasplante y de características clínicas preoperatorias .

Gerlach H, Slama K, Bechstein W, Lohmann R, Hintz G, Abraham K, et al . Retrospective statistical analysis of coagulation parameters after 250 liver transplantation.Sem Throm Hemost 1993;19:223-32.

No trasfundir pensando en cifras normales sin sustentar la clínica del paciente.

Otros métodos como la plasmaféresis en pacientes con falla hepática fulminante, reduciendo la sobrecarga de

volumen, corrigiendo la coagulopatia.

Coagulopathy of Acute Liver Failure. Santiago j. Munoz, cols. Clin Liver Dis 13 (2009) 95 – 107.

Author(s):

de Boer, Marieke T. MD*; Christensen, Michael C. Dr PH†; Asmussen, Mikael MSc†; van der Hilst, Christian S. MSc‡; Hendriks, Herman G. D. MD, PhD§; Slooff, Maarten J. H. MD, PhD*; Porte, Robert J. MD, PhD*

Issue: Volume 106(1), January 2008, pp 32-44

The Impact of Intraoperative Transfusion of Platelets and Red Blood Cells on Survival After Liver Transplantation

En el análisis univariado y multivariado : •La trasfusión de GRE y plaquetas son factores independientes y dominantes para predecir sobrevida.

Platelet Transfusion During Liver TransplantationIs Associated with Increased Postoperative

Mortality Due to Acute Lung Injury

Ilona T. A. Pereboom*Marieke T. de Boer*Elizabeth B. Haagsma†Herman G. D. Hendriks‡ Ton Lisman*Robert J. Porte*(Anesth Analg 2009;108:1083–91)

Evaluar :

•449 pacientes en su primer trasplante hepatico las las causas de muerte de los pacientes , falla del injerto y su relacion con la trasfusion de plaquetas.

SOBREVIDA NO TRASFUSION DE PLAQUETAS

TRASFUSION DE PLAQUETAS

PACIENTE 92% 74%

INJERTO 85% 69%

Tasa temprana de mortalidad :

•Injuria pulmonar aguda 4.4% vs 0.4% p< 0.04.

•Causa de pérdida del injerto .

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Estado de coagulopatía mas frecuente y grave.

Reduce el sangrado . Disminuye las complicaciones asociadas a la trasfusión.

Con TEG se permite ajustar dosis mínimas para evitar complicaciones.

ANTIFIBRINOLITICOS

ANTIFIBRINOLITICOS

A. e-AMINOCAPROICO.

1966 Von Kaulla. Vida media. Dosis. Eliminación. Efectos adversos.

A. TRANEXAMICO

1980 - 1996 Boylan. Vida media Dosis Eliminación. Efectos adversos.

.AGENTE .DOSIS Numero de.Pacientes

ACIDO TRANEXAMICO

10 mg/kg/hora. 42

ACIDO E-AMINOCAPROICO

16 mg/kg/hora. 42

SOLUCION SALINA

10ml/kg/hora. 40

Criterios inclusion y exclusion.

El 31% de los pacientes del grupoA. Tranexamico no recibieron GRE.

ESTUDIO PROSPECTIVO – RANDOMIZADO – DOBLE CIEGO.

AGENTE DOSIS NUMERO DE.PACIENTES

A. TRANEXAMICO 10 mg/kg/hora 64 Pacientes.

APROTININA Bolo 2 millones de kiu500.000 kiu/hora

63 Pacientes.

No diferencias estadisticas para trombosis arterialhepatica.

3.12% para el A. Tranexamico.

4.9% para la Aprotinina

•Ninguno estudio randomizado controlado con muestra adecuada .

•23 estudios /1407 pacientes.

•Antifibrinoliticos .

Analisis : requerimientos GRE – PFC; trombosis, mortalidad

CONCLUSIONES:

• La Aprotinina y el A. Tranexámico reduce trasfusión sanguínea.

• La aprotinina reduce la trasfusión de plasma.

• Incidencia de trombosis de arteria hepática: - Grupo placebo : 2.5%. - Grupo A. Tranexámico y e-AminoCaproico : 4.5% - Aprotinina.

•Sin alteración en la función renal : Aprotinina vs Placebo.

• El uso de antifibrinoliticos en la práctica médica: Pacientes de alto riesgo - sin consenso uniforme.

•Futuros estudios : Detectar cual es la dósis mínima eficaz.

:Objetivo

• Estudios randomizados controlados.

•Comparar los 3 antifibrinolíticos.

•Evaluar requerimientos de trasfusión sanguínea.

•Evaluar eventos adversos : - Oclusión vascular. - Disfunción renal. - Muerte.

:CONCLUSION

• 211 estudios con 20.781 pacientes.

• Aprotinina con RR 0.66 IC 0.62 – 0.71.• A. Tranexamico con RR de 0.61 IC 0.54 -0.70.• A. eAminoCaproico con RR 0.75 IC 0.58 – 0.96.

•No se observaron eventos adversos.

•A. Tranexámico mas eficaz que el A. eAminocaproico.

• No se puede excluir un incremento en el riesgo de falla renal.

• Faltan estudios grandes comparativos para evaluar la eficacia, seguridad y costo efectividad de los medicamentos antifibrinoliticos en los diferentes procedimientos quirurgicos.

•1983 Hedner y Kisiel.•Origen.

•1996 aprobado en la Union Europea.•1999 Control de hemorragia en un soldado.

•Mecanismo de acción.•Presentación: vial de 1.2 mg y 4.8 mg.

Treating coagulopathy in liver disease with plasma transfuion o recombinant factor VIIa: an evidence – based review.

GRADO DE EVIDENCIA

V. Randomizados, grandes

VII.Randomizados,pequenos

IX.Controlado contemporaneo.

XI.Controles historicos - expertos.

XIII.Serie de casos, estudios no controlados y opinion de expertos .

GRADO DE RECOMENDACION

E. 2 investigaciones nivel I

G.1 investigacion nivel I.

1 investigacion nivel II.

1 investigacin nivel III.

1 investigacion nivel IV/V.

UTILIDAD DEL FACTOR VIIa RECOMBINANTE DURANTE LA .COAGULOPATIA EN FALLA HEPATICA

Revision retrospectiva : - 8 pacientes con trasfusión con plasma. - 7 pacientes con rFVIIa ( 40 mcg/kg iv bolo)

Conclusiones : 1. Significante mejoría del INR con rFVIIa.

2. Pacientes con rFVIIa:

Menos anasarca. Mejoria de la sobrevida: 1 muerte vs 6 con el plasma. Se pudo colocar monitor para medición de presion intracraneana.NIVEL DE EVIDENCIA III.

Shami and cols. Recombinant activated factor vii for coagulopathy in fulminant hepatic failure compared with conventional therapy. Liver Transpl 2003;9:138-43.

PROFILACTIVO USO DEL rFVIIa EN PACIENTES CON CIRROSIS . QUE VAN PARA BIOPSIA HEPATICA

•Estudio multicentrico randomizado .•Evaluo las diferentes dosis : 5,20,80,120 mcg/kg.•En 71 pacientes con enfermedad hepatica : Child B o C.•Bx hepatica por laparoscopia.

Conclusion: - PT normalizado y persistio mas prolongadamente.

- 74%de los pacientes con hemostasis a los 10 minutos.

-La hemostasia no se correlaciona con dosis altas.

-Complicaciones : 2 pacientes . NIVEL EVIDENCIA II

Brown and cols. Recombinant actor VIIa inprove coagulopathy xaused by liver failure. J Pediatric Gastroenterol. Nutr 2003;227:268-72.

rFVIIa PUEDE DISMINUIR EL SANGRADO EN EL TRASPLANTE.HEPATICO

•Una serie de reportes de 6 pacientes para trasplante hepatico.

•Dosis de 80 mcg/kg al inicio con opcion de una segunda dosis.

•Comparado con historicos controles.

Conclusion:

•Los pacientes con rFVIIa requirieron menos productos sanguineos.• 1 paciente experimento trombosis a. hepatica.

NIVEL DE EVIDENCIA IV.

Hedriks Hg and cols . Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in orthoptic liver transplantation. Transplantation 2001;71:402-5

rFVIIa PARA TRATAMIENTO DE SANGRADO EN TRASPLANTEHEPATICO.

•7 ninos con coagulopatia refractaria post reperfusion •Dosis : 37 – 148 mcg/kg mas un antifibrinolitico.•Descenso del sangrado y del INR en todos.•2 pacientes se reintervinieron no por sangrado.•5 pacientes sobrevivieron - No complicaciones tromboticas.

Conclusion:

•El rFVIIa revierte la severa coagulopatia despues de la reperfusion.•No incrementa el riesgo de complicaciones tromboticas.

NIVEL DE EVIDENCIA V.

Markiewicz M and cols. Acute coagulopathy after reperfusion of the liver graft in children correction with recombinant activated factor VII. Transplant proc. 2003;35:318 – 9.

P.R. Atkison, cols. Use of Recombinant Factor VIIa in Pediatric Patients With Liver Failure and Severe Coagulopathy. Transplantation Proceeding, 37,1091 – 1093 (2005).

Retrospectivo.

1 grupo : 28 pacientes edad: 1 – 20 años con coagulopatia . rFVIIa dosis : 30 – 100 mcg/kg antes del trasplante.2 grupo : 61 pacientes edad : 1 – 19 años sin riesgo para incrementar pérdida sanguínea. No se administra rFVIIa.

Muestras : PT, INR, PTTa, actividad de FVIIEvaluar : Trasfusión de sangre, plasma, tiempo qx, complicaciones postoperatorias, estancia en UCI, dias de Hospitalización, mortalidad.

Conclusiones:

•Corrección inmediata de la coagulación.•No diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las trasfusiones sanguíneas.

•Tiempo quirúrgico : 8.7 horas vs 8.9 horas.•Estancia en UCI: 7.03 dias vs 6.15 días.•Estancia Hospitalaria : 40.89 dias vs 41.5 días .

•Reexploración por sangrado : grupo I 10.7% vs 11.5% grupo II•No incrementa el riesgo para complicaciones por trombosis.

NIVEL DE EVIDENCIA IV.

P.R. Atkison, cols. Use of Recombinant Factor VIIa in Pediatric Patients With Liver Failure and Severe Coagulopathy. Transplantation Proceeding, 37,1091 – 1093 (2005).

•Estudio retrospectivo.

•Meta : Verificar si la administracion profilactica disminuyelos requerimientos sanguineos en pacientes con PT . 1.5 – 2 y MELD > 20.

•11 pacientes dosis : 58 – 18 mcg/kg durante la insicion.•11 pacientes grupo control donde requirio de la administracion de hemoderivados.•Seguimiento durante los 30 dias siguientes.

J. Peter and cols . Efficacy and Safety of Repeated Perioperative Doses of Recombinant Factor VIIa in Liver Transplantation. Liver Transplantation, Vol 11, No 8 ( August), 2005:pp 973 – 979.

•Estudio multicentrico – randomizado,doble ciego, controlado.•Pacientes mayores de 18 anos, child B o C•Dosis: 60 mcg/kg o 120 mcg/kg, cada 2 horas hasta 30 min previos a reperfundir y otra dosis en el cierre de la herida quirurgica.

•Criterios de trasfusion.•Criterios de exclusion.•Metas.•Conclusiones.

CONCLUSIONES