Патофизиологические аспекты развития РПЖ. Биологические

механизмы кастрационной

резистентности и пути ее

преодоления

Носов А.К.ФГБУ НИИ онкологии Н.Н.

Петрова2015 г.

Адаптация

Гибель клеток

Апоптоз Некроз

Апоптоз Некроз

Физиологические сигналы

Повреждающие

факторы

Гипертрофия

Гипотрофия

Гиперплазия

Гипоплазия

Метаплазия

Дистрофия

Дисплазия

Неоплазия

Образование свободных радикалов

Свободные радикалы Свободные радикалы

Ионизирующее излучение Химические окислители Канцерогены Оксигенотерапия Острое воспаление (гранулоциты) Ксантиноксидаза Химические яды (например, четырех- хлористый углерод)

Супероксид (О2°) Гидроксил (ОН°) Пергидрокил (ОН2°) Перекись водорода (Н2О2) CCl3° радикал

Перекисное окисление липидов клеточной поверхности имитохондриальной мембраны Инактивация тиоловых ферментов Разрыв нитей ДНК

Клеточные антиоксидантные системы 

Глутатионпероксидаза, Каталаза, Пероксиддисмутаза, Витамин Е (альфа-токоферол), Витамин С

Повреждающие факторы

Гипотеза о роли воспаления в генезе РПЖ

Roehrborn C., 2006

Атипическая мелко-ацинарная пролиферация (ASAP)

o Встречается в 1-5% первичных биопсий

o 40-59% риск РПЖ при повторной биопсии

Abouassaly R. et al., J. Urol. 2008Amin MM. et al., Can. Urol. Assoc. J. 2007.

Простатическая интраэпителиальная неоплазия (high-grade PIN)

Мультифокальный high-grade PIN ассоциирован с 50-80% риском РПЖ в повторной биопсии

De Nunzio C. et al., J. Urol. 2009.Schoefield L. et al., BJU Int. 2007.

И н и ц и а ц и я

П р о м о ц и я

П р о г р е с с и я

Три фазы патогенеза опухолей Knudson A.G. 1981 г.

Сигнальный эффект гормонов на РПЖНобелевская премия физиология/медицина 1966 год

Charls Hugins (1901-1997 гг.) США

«…открытие нового типа терапии рака … с незначительными побочными эффектами»

Андроген зависимый сигнальный путь

Антиандрогены

Бл-ры 5α-редуктазы

• Абиратерон• Таксаны

Агонисты ГнРгАнтагонисты ГнРг

Хирургическая кастрация

Эстрогены

Кастрационный уровень тестостерона(< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л)

• Энзалутамид• ARN-509

Тестостерон как фактор промоции РПЖ

5074

Dr. A. Morgentaler, директор Men’s Health Bostonпрофессор урологии Harvard Medical School.

Morgentaler A, Rhoden EL. Urology. 2006 - Vol. 68(6) – p.1263-1267.Morgentaler A. European Urology 2006 – Vol 50 – p.935–939.

Roddam AW, et al. J Natl Cancer Inst. - 2008 - Vol 6;100 (3) – p.170-183.

Тестостерон как фактор промоции РПЖ

Метаанализ: 18 проспективных исследований; 3886 больных РПЖ и 6438 в контроле

Относительный риск развития РПЖ в зависимости от уровня половых гормонов крови (5 различных уровней)

Roddam AW, et al. J Natl Cancer Inst. - 2008 - Vol 6;100 (3) – p.170-183.

Тестостерон как фактор промоции РПЖ

Зависимость риска развития РПЖ и уровня половых гормонов от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли

Механизмы резистентности к кастрации

7

• Стволовые клетки• Активация

эмбриональных сигнальных путей

F. Labrie (1983) – надпочечники

ответственны за 40% андрогенов

в клетке РПЖ

Вне гонадный синтез андрогенов

Кастрационный уровень тестостерона

(< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л)

Forti G., et al. J Clin Endocrinol Metab 1989 – Vol.68 p. 461–468. Geller J, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1987

Изменение интенсивности экспрессии андроген регулируемых генов при кастрации

Mostaghler EA et al. Cancer Res 2007 – Vol.67(10) - 5033–5041

Сохраняющийся уровень ДГТ в клетках РПЖ на фоне кастрации достаточен для активизации андрогенсигнального пути

Mohler JL, et al. Clin Cancer Res 2004 – Vol.10 – p. 440–448. Culig Z, et al. Br J Cancer 1999 – Vol.81 – p. 242–251.

Gregory CW, et al. Cancer Res 1998 – Vol.58 – p. 5718–5724.

Mostaghler EA et al. Cancer Res 2007 – Vol.67(10) - 5033–5041

Сохраняющийся уровень ДГТ в клетках РПЖ на фоне кастрации достаточен для активизации

андрогенсигнального пути

Mohler JL, et al. Clin Cancer Res 2004 – Vol.10 – p. 440–448. Culig Z, et al. Br J Cancer 1999 – Vol.81 – p. 242–251.

Gregory CW, et al. Cancer Res 1998 – Vol.58 – p. 5718–5724.

Изменение интенсивности экспрессии андроген

регулируемых генов при кастрации

Cai C. , Balk S. P Endocr. Relat. Cancer – 2011 – Vol.18 – P. 175-182.

Внегонадный синтез андрогенов

Реакция клеток на депривацию андрогенов

Mohler et al., Clin Cancer Res 2004; 10(2):440-448

• активация комплекса лиганд/AR/кoактиватор• повышение концентрации ферментов БИОСИНТЕЗА

АНДРОГЕНОВ

Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55

Повышение концентрации ферментов биосинтеза

андрогенов в клетке РПЖ

Montgomery, et al. Cancer Res 2008 ; 68(11) : 4447-44454.

Mostaghel et Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008 ; -22(2): 243–258

Ингибирование

HSD17B3

Ингибирование

AKR1C3

Ингибирование

SRD5A

Ингибирование

HSD3B

Ингибирование

CYP17

ЕДИНСТВЕННЫЙ ДОСТУПНЫЙ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ ФЕРМЕНТНЫЙ ИНГИБИТОР БИОСИНТЕЗА АНДРОГЕНОВ – АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТ, МИШЕНЬЮ КОТОРОГО ЯВЛЯЕТСЯ CYP17A1.

Молекулярные цели гормональной терапии

2й линии

Лиганд не зависимая активация АР

• c-MET – мезенхимально -эпителиальный переходный фактор – прото онкоген – из семейства рецепторов тиразинкиназ

• HGF фактор роста гепатоцитов основной лиганд

• Гиперэкспрессия с-МЕТ и HGF определяется при различных формах рака и обуславливает высокий инвазивный и метастатический потенциал опухоли

МЕТ сигнальный путь

Jane de Lartigue, PhD Published Online: Friday, March 23, 2012

Ингибирование МЕТ и VЕGFR2 сигнального пути II фаза

Препарат Число б-х. Диагноз Сравнение Цель Результат

КабозантинибSmith MR, et al. 2012

177 МКРРПЖ после Д

Кабозантиниб 100 мг 1 раз в день

БРВ (по остеосцинтиграфии и RECIST)ПСА ответов не было

4% ответ по RECIST75% ответ по остеосцинтиграфии67% потребовали редукции дозы

КабозантинибSargent DJ, et al. 2001

36 МКРРПЖ костные метастатзы

Кабозантиниб 2 раз в день40 мг20 мг

Ответ по остеосцинтиграфии

40 мг64% ответов – 6 недель76% ответов 12 недель12% редукция дозы 12 недель

АР и его молекулярные изменения

связанные с кастрационной

рефрактерностью

• NTD – регулятор транскрипции • Мутации обуславливают гиперактивацию, большинство

из них являются следствием андрогенной абляции• Ф229Т и E231G усиливает реакцию на лиганд и

взаимодействие с коактиваторами ARA 160 и ARA 70Han G, et al. J Biol Chem. 2001;276:11204–13.

АР и его молекулярные изменения

связанные с кастрационной

рефрактерностью

• Мутации в DBD и H – являются редкими, всего определено - 7/3

• Наследственные формы у этнических групп.• (A1675T) (T559S) в семейных Афро Американцев и

кавказцевHu SY et al. Asian J Androl. 2010;12:336–43.

АР и его молекулярные изменения

связанные с кастрационной

рефрактерностью

• Мутации в LBD – описано 150• Снижение специфичности АР к лиганду (ДГТ), усиление

реакции с коактиваторами и белками теплового шока• Являются ответом на применение антиандрогенов • Т877 А - определяется у 31% больных получающих

флутамидVeldscholte J, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1990;173:534–40.

Taplin ME, et al. Cancer Res. 1999;59:2511–5.

F876L мутация в LBD участке АР

F876L выявлена в абсолютном большинстве

клеток линии LNCaP человека резистентных

к энзалутамиду.

Мутация может рассматриваться как маркер

резистентности к данному препарату

Kim W, Ryan CJ. Curr Treat Options Oncol. 2012;13:189–200.Scher HI, et al. Lancet. 2010;375:1437–46.Tran C, et al. Science. 2009;324:787–90.

Доменная структура АР, его изоформы и слайс варианты

Vassiliki Pelekanou, et al. HORMONES 2013, 12(2):224-235

Механизм слайс AR–V7 резистентности к кастрации

Экспрессия АR-V7Scientific Reports 5, Article number: 7654 doi:10.1038/srep07654

Emmanuel S. Antonarakis, et al N Engl J Med 2014; 371:1028-1038

Уровень ПСА ответов у AR-V7 позитивных пациентов -- 0%

Доцетаксел у AR-V7 позитивных больных мКРРПЖ

ALEXANDRIA, Va -- February 24, 2015

Безрецидивная выживаемость

(мес.)

Ответ по ПСА (%)

AR-V7 позитивные 5,1 41

AR-V7 негативные 6,9 65

Модель пролиферации и дифференцировки эпителиальных

клеток простаты из стволовой клетки

Isaacs J.T. Prostate – 2008 – Vol. 68 – p1025-1034.

Isaacs J.T. Prostate – 2008 – Vol. 68 – p1025-1034.

Модель стромально - эпителиального взаимодействия

в простате

Антимикротубулярное лечение

Ядерная транслокация рецепторов андрогенов с разными препаратами

van Soest, de Wit et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5064)

-21%-31%

-58%

Ведущий специалист в области РПЖ - Memorial Hospital in New

York City

Dr. Willett Whitmore

«Уровень выживаемости мало зависит от лечения. Основным

является биологическая природа рака»