1

Biyoadezif Kontrollü Salım Sistemleri

Ecz.Ahmet Doğan ErginProf.Dr.Nilüfer Tarımcı

25.12.2013

2

Sunum Özeti Biyoadezyon nedir? Bioadezyon Mekanizması Biyoadezyon Teorileri Mukus ve Yapısı Biyoadezyona Etki Eden Faktörler Biyoadezif Polimerler Biyoadezyon Ölçüm Yöntemleri Biyoadezyonun Uygulama Alanları

3

Biyoadezyon nedir?En az biri biyolojik kaynaklı olan sentetik yada biyolojik bir makromolekülünbir susbtrata yüzeyler arası kuvvetlerin etkisiyle belirli bir süre temas etmeleridurumudur.Eğer substrat mukus ise bağlanma mukoadezyon adını alır.Avantajları-Belirli bölgede lokalizasyon sağlayarak,biyoyararlanım iyileştirilir.-Dozaj şeklinin kalış süresi uzatılarak,göz,ağız,GI kanal ,vajina için dozlamasıklığı düşürülür.-Hastanın tedaviye uyuncu artırılır.-Absorbsiyon bölgesiyle optimum temas sonucu doku geçirgenliği artırılır,proteaz aktivitesi de inhibe edilerek peptit,protein absorbsiyonu sağlanır.

4

Bioadhezyon MekanizmasıPolimer ile mukus arasındaki adezif bağların oluşması için etkin 3 bölge vardır:-Biyoadezif materyalin yüzeyi-Mukozanın ilk tabakası-Mukoza ile biyoadezif materyal arasındaki ara yüzey

• Biyoadezif materyal ile mukoza arasındaki ara yüzeyin nemlenmesine bağlı polimerin şişmesi• Polimer ile mukus makromoleküllerinin karşılıklı olarak yüzeylerarası

penetrasyonu

• Düşük enerjili bağların oluşmasımukozal membranlarda meydana gelen biyoadezyonun safhalarıdır.

5

Biyoadezyon TeorileriElektronik teorisi: - Bu teoriye göre elektronik yapı farklılığından dolayı adheziv

polimerle mukus glikoproteini arasında elektron transferi olur. Bu da yüzeylerarası difüze çift tabaka oluşmasına neden olur.

Adsorbsiyon teorisi - İki yüzeyin ilk etkileşmesinden sonra iki yüzeydeki atomlararası çekim gücünden(H ,van der Waals bağları…) dolayı yüzeyler yapışır.

Islanma teorisi –Sıklıkla sıvı biyoadheziv sistemler için kabul edilmektedir.Termodinamik adhezyon işi yüzeylerarası etkileşmenin sonucu olarak meydana gelir.Yüzeylerarası enerji iki yüzeyin etkileşmesi ve adhezyonun da etkilidir.

Çatlama teorisi: - İki yüzeyin adhezyondan sonra ayrılma zorluğuyla ilişkilendiriyor.

Difüzyon teorisi: -Polimer zincirleri ile mukusun geçici bağ yapacak kadar difüze olmasıdır.

6

Mukus ve YapısıBiyolojik Membranlar

Bu sistemlerin uygulandığı ,vücuttaki gastrointestinal kanal,solunum sistemi vegenitoüriner kanal mukus denilen jel kıvamında viskoz bir sıvıyla kaplıdır.Goblet veözel ekzokrin bezlerden üretilen mukus salgısı ,vücudun her bölgesinde farklıdır.

Mukus içeriği ve özellikleri

-%0.5-5 Glikoproteinler(Müsin) , %95 su, %1 mineraller tuzları,%0.5-1 serbest protein

-Müsin goblet hücrelerinden ve ‘’acini’’ hücreleri içeren özel ekzokrin bezlerden sentezlenir .

-Mukus, yapısında yer alan siyalik asitler ve sülfat artıkları yüzünden negatif yüklü ve müsin proteinini anyonik polielektrolit haline getirmektedir.

7

Mukusun FonksiyonlarıMukusun biyoadezyonla ilgili olarak 4 özelliği bulunmaktadır:-Lineer, esnek ve rasgele sarmal yapılı müsin moleküllerinden oluşmaktadır.-Yapısındaki siyalik asit ve sülfat artıklarından dolayı negatif yüklüdür.-Müsin molekülleri arasındaki fiziksel girişim ve disülfit bağlarından dolayı çapraz bağlıdır.-Yüksek oranda hidratedir.

8

Mukoadezyon 2 aşamada gerçekleşir.1.Temas aşaması

2.Jelleşme ve Sıkışma aşaması

Hidrojel HidrasyonuŞişme,polimerik bileşenin suya karşı afinitesinin bir sonucudur.Polimer ile çevreninkimyasal olarak dengeye gelmesiyle oluşur.Böylelikle çözücü,osmotik basınç dengeyegelene kadar polimere hücum eder.Düşük molekül ağırlıklı hidrofilik polimerler için denge hali çözeltiyken;Yüksek Ma’lı çapraz bağlı polimerler için şişmiş jeldir.Çapraz bağlanma derecesi ve zincir uzunluğu şişme derecesi ve hızını etkiler.

9

Biyoadezyona etki eden faktörler

POLİMERE İLİŞKİN FAKTÖRLER

Molekül ağırlığı, zincir uzunluğu ve yapısı-Bioadezyonda polimerin substrata penetrasyonunu etkileyen kritik bir moleküluzunluğu olduğu öne sürülüyor. (Örn.PEG 20.000 ile PEG 200.000)-Lineerlik artması adhazyonu artırmaktadır.

Moleküler esneklikBiyoadhezifpolimerler sulu ortamda şişerek jel oluştururlar.Polimerler haraketli bir hal alır.Polimer ve substratın zincir segment hareketliliği,vizkozitesi vedifüzyon katsayıları örgünün şişme derecesiyle artar.Bu sebeple yüksek segmenthareketliliği daha fazla yüzeylerarası difüzyon demektir.

KonsantrasyonOptimum konsantrasyon optimum biyoadhezyon sağlar. Yüksek konsantre sistemlerde adezif

gerilimin belirgin düşüşü gözlenmiştir.Yüksek konsantrasyonda sarmal yapıdaki polimerler arasına çözücü giremez ve interpenetrasyon için uygun ortam sağlanamaz.

10

Biyoadezyona etki eden faktörlerViskoziteBioadezyonda en önemli özelliklerden biri polimerin çözücüyle oluşturduğuviskozitedir.Viskozite,molekülün esnekliğine,çözücü tipine,konsantrasyona vepH’a bağlıdır.Pek çok polimer hidrofil grubu içerir, bunlar suyla temas edincezincir yapısı genişleyerek serbest bir hal alır ve aktif grupları substratla adezifbağ oluşturur.Bu nedenle iyi şişme yeteneği biyoadezyonda şarttır.Hidrojen bağ kapasitesi:Biyoadezif polimerler H bağı taşımalıdır.H bağı oluşturabilmesi esneklikaçısından çok önemlidir.-Çapraz bağ yoğunluğuBiyoadezif polimerlerdeki çapraz bağ yoğunluğu artışı şişme derecesiyle tersorantılı olduğundan dolaylı olarak biyoadezifliği de azaltmaktadır

11

Biyoadezyona etki eden faktörlerHidrasyon derecesiAdhezivlik, polimerin hidrasyon derecesine göre farklılıık gösterir.Belirli birhidrasyon derecesinde maximum etki gözlenir. Hidrasyon derecesi yüksekse,adhezivlik kayganlıktan dolayı kaybolur. Polimerin yükü Mukozal yüzey negatif yüklüdür.Bu yüzden pozitif yüklü polimerler kolaylıklamukoadhezyon gösterirler.Bu adezyon önce elektrostatik etkiyle başlasa dadaha sonra van der waals kuvvetleri,H bağı ve diğer mekanik bağlarla devameder.Ör.Kitozan D-glukozamin den ötürü pozitif yüklü olduğundan,siyalik asittendolayı negatif yüklü müsin glikoproteinlerine bağlanmaktadır.

12

Biyoadezyona etki eden faktörler-Uzaysal konfigürasyon-ŞişmeŞişme biyoadezif polimerin genişlemesi ve makromoleküler mesholuşturabilmesi için gereklidir.Şişme polimer konsantrasyonuna ve suyabağlıdır.Şişme çok fazla olursa biyoadezyon düşer.Biyoadezif polimerler optimum şişme derecesi göstermelidir.

-Fonksiyonel grupların varlığıTiomerler tiyollenmiş polimerlerdir. Kitozan,poliakrilik asit gibi polimerlerdeki sabit tiyol grupları polimerlerinpermeasyon,enzim inhibitörlüğü ve mukoadhezivlik gibi özellikleriniartırmaktadır.Biyoadhezif özellik tiyol grubu taşıyan mikropartiküllerde de artmaktadır.

13

Biyoadezyona etki eden faktörler

ORTAMA İLİŞKİN FAKTÖRLER-pH pH biyoadezyonda oldukça önemlidir, mukus ve polimerlerin yüzey yüklerinietkiler.Mukus ,polipeptit iskeletindeki aminoasit ve karbonhidrat fonksiyonelgruplarından dolayı pH’a bağlı olarak farklı yük kapasitelerine sahiptir. -Uygulanan GerilimKatı biyoadheziv sistemlerini yerleştirmek için belirli bir gerilimuygulanmalıdır.Adhezyon kuvveti uygulanan gerilimle veya uygulama

süresiyleoptimum seviyeye kadar artar. -İlk Etkileşim Zamanıİlk etkileşim zamanı şişme ve interpenetrasyonu belirliyor.Bunun içinuygulanan ilk basınç etkileşim zamanını oldukça etkileyen bir parametredir.

14

Bioadezyona etki eden faktörlerFİZYOLOJİK FAKTÖRLER

Müsin devinimiMüsin devinimi dozaj formunun mukus tabakalarındaki temas süresinietkileyeceği için önemlidir.

Hastalık durumuÜşütme, gastrik ülser gibi genel hastalıklar sonucu mukusun fizyolojiközellikleri bozulabilir. Fakat nasıl etkilendiğine dair bilgi bulunmamaktadır.

Mukus hücrelerinin yenilenme hızı

15

Biyoadheziv Polimerler

İdeal bir biyoadheziv polimerin taşıması gereken özellikler-Degradasyon irinleri non toksik olmalı ve absorbe edilmemeli. -Mukuz membranlarında iritasyon yapmamalı.-Müsin epitelyal hücre yüzeyleriyle kuvvetli non kovalent bağoluşturmalı.-Nemli dokulara hızlıca yapışmalı ve hedefe özgü olmalı -İlacı kolay salabilmeli -Stabil ve ekonomik olmalı

16

Biyoadheziv PolimerlerBazı Polimerler ve Biyoadhezivlik özellikleri

İyi Orta KötüKarboksi metilselüloz Gum karaya Pektin +

Hidroksi etil selüloz Jelatin kitozan +

Karbopol 934 Guar zamkı PVP +

Polikarbofil Akasya +

Tragakant PEG +

Poli (akrilik asit/ divenil benzen)

HPC +

Sodyum aljinat Amberlit – 200

17

Biyoadheziv Polimerler

Mukozal Permeasyon Artırıcılar • 23-lauril eter • Aprotinin • Azon • Benzalkonyum klorür • Setilpiridinium klorür • Setiltrimetilamonyum bromür• Siklodekstrin • Dekstran sülfat • Laurik asit

18

Bioadezyon Ölçüm Yöntemleri

1. İN VİVO METOTLAR a. Radyo izotop Kullanımı : b. Gamma Sintigrafi:

2. İN VİTRO / EX VİVO METOTLAR a. Yüzey gerilimi ölçümüne dayanan metodlar b. Kayma gerilimi ölçümüne dayanan metodlar c.Diğerleri

19

Bioadezyon Ölçüm Yöntemleri

1. İN VİTRO / EX VIVO METODLAR b. Kayma gerilimi ölçümüne dayanan metodlar-Wilhemly Tablası metodu-Kayma gerilimi Testi-Soyulma (Peel) Testi- Çekme(Pull-Off) Testi

20

Bioadezyon Ölçüm Yöntemleri

a. Yüzey Gerilimi Ölçümüne Dayanan MetodlarPartikte en çok kullanılan metoddur.Klasik gerilim ölçüm cihazıolan instron üst kirişe ve alttaki sabit çene üzerine T şeklindeDikey sporlar eklenerek gerilim ölçülmektedir.Alt desteküzerinde biyolojik substrat,üst destek yüzeyinde biyoadezifmateryal yerleştirilir.Belirli bir kuvvet ve sürede temas ettirilir vebirbirinden ayrılır.

21

Bioadezyon Ölçüm Yöntemleri

DİĞER iN VİTRO METHODLAR c. Adhezyon metodu d. Floresan prob metodu e. Akış kanal method f. Düşen sıvı film metodu h. Mekanik spektroskopik metod i. Başparmak test j. Viskozimetrik metod k. Adezyon sayısı l. Elektriksel iletim

22

Uygulama Alanları

Oralİlaçların GI kanaldaki absorbsiyon bölgelerinden hızlı geçtiğinden dolayıistenilen absorbsiyon düzeyi elde edilememiştir.Oral biyoadheziv sistemler sayesinde spesifik absorbsiyon bölgelerinde biyoyararlanımıartırılıp, sürekli etki sağlanarak dozlama sıklığı azaltılmış olur.

Mukoadezif formülasyonlara uygun ilaçlar aşağıdaki özellikleri taşımalıdır:-Kısa biyolojik yarı ömür:2-8 saat-Mide ve basrsakta sınırlı çözünürlük-Spesifik bölgede absorbsiyon-Absorbsiyon hız sabitinin küçük olması

24

Uygulama Alanları

Bukkal uygulamaAğız içi uygulamaların; yüksek kanlanma , ilacın hidroliz ve metabolizasyonununaşılarak doğrudan sistemik dolaşıma geçmesi sayesinde geniş kullanımı vardır.-Bukkal dokunun deriye göre daha geçirgen olması-Hasta uyuncunun iyi olması-Cinsiyete bağlı olmamasıgibi avantajlar da kullanımını yaygınlaştırmaktadır.

FAKAT!!!-Oral mukoza yüzey alanının küçük olması-Hasta uyuncu açısından dozaj şeklinin ince tutulması-İyontoforez gibi penetrasyon artırıcıların kullanılamaması

dezavantajlarındandır.

25

Uygulama Alanları

Biyoadheziv Bukkal Tabletler-Sabit sistemlerdir.-Tek kompartımanlı olabileceği gibi çok kompartımanlı matris tipinde de olabilir.

26

Uygulama Alanları

Biyoadezif Bukkal Tabletler

27

28

Uygulama Alanları

Bukkal PatchAdeziv kısım ilaçla birlikte yada ayrı bulunabilir.Salivadan korunmuş

membranı sayesinde uzun süre salım sağlayabilir.

29

Uygulama Alanları

30

Uygulama Alanları

-Pastilantimikrobiyal, kortikosteroid, lokal aneztezik, antibiyotik ve antifungal

31

Film

Çiğneme tabletiSprey

32

Uygulama Alanları

Sublingual Tabletler

33

Uygulama Alanları

İntraperiodontal Paket

34

Uygulama Alanları

KOLONKolondaki mukozaya adhere edilmek üzere tasarlanmış sistemlerdir.SüspansiyonBiyoadezif SıvılarBu sıvılar asidik mide içeriğinden özofagus dokularını korumakamacıyla uygulanırlar.Motilite sorunlar,kanser ve enfeksiyontedavisinde kullanılır.İn situ jelleşen sistemlerYapılan çalışmalarda Paloxamer 188 ve Paloxamer 407 kullanılaraMebeverin HCl rektal uygulama yoluyla in situ jel formu yapılmıştır.

35

36

Uygulama Alanları

NAZALNazal ilaç uygulamanın güçlüğü-Düşük mukozal membran permeabilitesi-Enzimatik degredasyon-Mukosilier klerens Nedeniyle düşük biyoyararlanımdır.Bunu aşabilmek için ilaçlar penetrasyonartırıcılar ve/veya mukoadezif maddelerle kombine uygulanır.Sıvı,jel, biyoadezif toz ve mikroküre şeklinde uygulanmaktadır.

37

38

39

Uygulama Alanları

VajinalGenel olarak vajinal ilaçlar,kremler,tabletler,jeller,supozituvarlar ve

köpükler şeklinde uygulanmaktadır.

40

41

Uygulama Alanları

OkülerOküler uygulamada en belirgin problem ilacın drenajından dolayı görülen

görülen düşük prekorneal absorbsiyondur.Bunları yenmek için hazırlanan biyoadheziv sistemler

1.Hidrojeller2.Katı formülasyonlar3.Partiküler İlaç şekilleri

42

43

Teşekkür EderimEcz.Ahmet Doğan Ergin