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“Fluxo ou Batelada.
Qual é o melhor
processo para processo para
preparar compostos
orgânicos?”
Dra. Patricia Tambarussi Baraldi
Agenda
� Histórico
� Estado da arte
� Estudos de caso
� Conclusões� Conclusões
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Estado da arte
� Síntese orgânica: Ciência que trabalha metodologias, reagentes,
processos químicos para a obtenção de compostos orgânicos
� Valor comercial
� Insumos farmacêuticos ativos (IFA)
� Pesticidas
� Agroquímicos
� Produtos químicos de valor agregado, amino-ácidos
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Estado da arte
� Síntese química orgânica tem evoluído
� Processos químicos mais seguros e economicamente viáveis
o Automatização
o Calorimetria
� Ambientalmente mais amigáveis – química verde
o Novos solventes
o Purificações
o Resíduos
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Estado da arte
� Reflexo da evolução
� Organic Process Research & Development (ACS) – data da década de
1990
� Grande parte do desenvolvimento químico se deu paralelo a evolução
da indústria farmacêuticada indústria farmacêutica
o Exigências regulatórias
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Evolução da Indústria farmacêutica
� Fase 1: No século XIX a comercialização de substâncias naturais puras
presentes em plantas medicinais eram usadas como medicamentos.
o Em 1848 a Merck instala na Alemanha a primeira farmácia-fábrica
para a produção de papaverina, um relaxante muscular, obtido por
extração da papoula.
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extração da papoula.
Evolução da Indústria farmacêutica
� Fase 2: Até 1920 inserção de alguns medicamentos.
o Descoberta de sedativos, Diazepam, um benzodiazepínico. Pode-se
então referenciar esta época como sendo o surgimento da química
medicinal.
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Evolução da Indústria farmacêutica
� Fase 3: Estende-se de 1930 a 1960 e foi uma fase importante pelas
descobertas e também alto investimento ocorrido em pesquisa em
universidades e indústrias.
o Disputa entre Europa e Estados Unidos.
o O desenvolvimento de antibióticos penicilínicos durante a 2ª guerra
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o O desenvolvimento de antibióticos penicilínicos durante a 2ª guerra
tem fase áurea.
o Antiinflamatórios não esteroidas como é o caso da Indometacina.
Evolução da Indústria farmacêutica
� Fase 4: A partir de 1950, Talidomida marco importante.
o Questão da quiralidade em discussão
o Necessidade estudo dos enantiomeros isolados
o Meados de 1960 marcado pela síntese assimétrica, seja realizada
com indutores, auxiliares ou catalisadores quirais.
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com indutores, auxiliares ou catalisadores quirais.
Evolução da Indústria farmacêutica
� Fase 5: mais recente e tecnológica, teve início em 1980 na tentativa de
acelerar a descoberta de novos de novos fármacos
o Biologia molecular
o Segurança e eficácia do processo e do medicamento
o Miniaturização das técnicas
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o Miniaturização das técnicas
o Concorrência e velocidade para encontrar novos ativos
Introdução
� Desde o século 19th químicos orgânicos sintéticos tem empregado
“balões de fundo redondo” para preparação de compostos orgânicos
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Introdução
� Século XXI
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Introdução
� Demanda de segurança e eficácia aumentou para as plantas químicas
� A liberação de calor nas reações químicas pode ser medido
� A 1ª lei da termodinâmica: ∆H = q
� Entalpia – fluxo de calor nas mudanças químicas que ocorre a P cte
� Base da calorimetria – Calorímetro mede a transferência de calor
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� Base da calorimetria – Calorímetro mede a transferência de calor
o Processo de 100g – aumento de 10oC
o Processo de 1 tonelada
o Aumento de T exponencial
o Controle de resfriamento
Introdução
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Introdução
� De Balões de fundo redondo para reatores em processos de batelada
� Reator em batelada é o termo genérico para um tipo de
vaso largamente usado em processos industriais
� 1 litro a mais de 15 mil litros
� Provido de sistema de agitação
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� Provido de sistema de agitação
� Aquecimento
� Resfriamento
Introdução
� Vantagens
o Versatilidade
• Um único vaso pode permitir uma sequência de diferentes
operações sem a necessidade de interromper-se a continuidade
da manutenção do conteúdo no mesmo vaso
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da manutenção do conteúdo no mesmo vaso
o Tipo de instalação adequada a uma série de processos similares
que podem usar a mesma configuração de equipamentos e
condições de processos
• Desde síntese de produtos químicos até fármacos
Introdução
� Desvantagens
o Ajustes no aumento de escala
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Introdução
� Estudo de processo
o Escala de laboratório (mg – gramas a kg)
o Escala piloto (Kilogramas)
o Escala industrial (toneladas)
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� Avaliação da segurança do processo
o Temperaturas
o Agitação
o Controle de impurezas
o Anotação de todas as variáveis
Introdução
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Introdução
� Tecnologia de microreatores / Química em fluxo
� Ferramentas que permitem novos desenvolvimentos de reações
�Representação simples
Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 19
Introdução
� Microreatores pelo tamanho, mas não pela capacidade produtiva
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.
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�Microreatores
Introdução
Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655. Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184.
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.PAGE 21
Introdução
�Tipos de fluxo
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.
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Introdução
�Aumento de escala
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Introdução
� Vantagens
� Alto grau de controle sobre
�Agitação
� Transferência de calor
�Transferência de massa
� Segurança
�Reação / Tempo de residência (residence time)
� Aumento de reprodutibilidade
� Favorece a realização de condições reacionais extremas
�Novel Process Windows
Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 24
Novel Process Windows
Solvent-freeSolvent-lessAlternative
solvents (SCF)
Alternativeheating (MW)
Pressurized ex-reflux processes
Ex-cryogenicProcesses
Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655. Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184.
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.
Mixing all-at-once
Catalyst freeReduced process
expenditure
HazardousreactantsThermal
runaway regimeEx regime
Heterogenouscatalytic routes
Routes bridged byintermediatesOne flow (pot)
multi-step routeDirect-one step
syntesis
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Introdução
� Desvantagens
� Planta não é multi-propósito
� Cada processo terá uma demanda de infraestrutura
� Valor agregado do produto final e valor investimento definirá
Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 26
Introdução
� Otimização do aumento de escala é simplificado
� Novartis investiu USD 65 milhões no MIT
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Introdução
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Commissioning European Pilot Plant Technoforce Solutions BV
Estudo de caso
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� Objetivo do artigo é apresentar 2 exemplos de projetos comerciais
com o intuito de localizá-los no contexto de negócio e econômico
� O entendimento é importante por revelar as necessidades de P&D
para uma implementação bem sucedida de um processo contínuo em
geral com o uso da tecnologia de microreatores
Estudo de caso
� 3 casos econômicos principais na indústria de química fina e
farmacêutica
Condição
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Condição GMP
Drivers for chemical productions
�1º número de etapas sintéticas
� Rota de síntese de 7 etapas de um IFA
� Rota de 5 etapas redução hipotética em que reações de proteção ou
desproteção seriam omitidas
� Nova tecnologia permite reações mais seletivas
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� MR podem ter impacto: uso de intermediários instáveis com maior
segurança
Drivers for chemical productions
� 2º rendimento global
�Altas diluições das condições reacionais nas etapas próximas a
produção do IFA
� Altas diluições possibilita uma abertura nas condições e favorece
seletividade e rendimento melhorados
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� No início da rota sintética geralmente o custo dos materiais de
partida são baixo, e produtividade é a força que dirige
Drivers for chemical productions
� 3º custos com traballhadores
� Procedimento em muitas etapas maior numero de equipamento e
maior trabalho manual
� Assim, processo contínuo tem a vantagem de destas tarefas
(etapas/procedimentos) de modo automático usando controles de
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processos e módulos dedicados (unidades de operação) – reduzindo os
custos com trabalhadores
� Processo contínuo também melhora a qualidade e reduz a incidência
de falhas de processo
Estudo de caso
� 3 cenários serão apresentados
o Caso padrão tipo batelada
o Caso mistura batelada – contínuo
o Caso operando em fluxo contínuo
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� Com comparações de produção de campanhas de 5 toneladas de
intermediário isolado através da reação organometálica (4 etapas)
� Em todos os casos o workup (extração, destilação, centrifugação e
secagem) são mantidas constantes no cálculo dos custos
Caso batelada
� Vasos de 6m3
� Cada vaso reacional foi alvo de uma reação específica
o Gargalo – reação de acoplamento
o Reação lenta necessário operar a uma temperatura baixa para
evitar formação de produtos secundários, impurezas
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evitar formação de produtos secundários, impurezas
Caso batelada – contínuo
� A troca de Lítio e o acoplamento são realizadas em sistema de MR em
fluxo contínuo a fim de aumentar a temperatura da reação e evitar
longos tempos reacionais
� Aumento do rendimento em 5%
� Gargalo neste processo é a destilação
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Gargalo neste processo é a destilação
Processo de síntese configurado
� Todas as etapas reacionais foram transportas a operar em fluxo
continuo
� Nenhum ganho de rendimento na proteção ou hidrólise foi assumido
� Vantagens de redução do número de lotes, que será compensado por
investimentos requeridos
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investimentos requeridos
� Diminuição de operadores de 3,5 para 2,0
Estudo de caso
Tabela 1. Visão geral dos pressupostos ganhos econômicos dos 3 cenários
de produção
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Estudo de caso
�Rendimento tem grande efeito no custo
�A maior contribuição de custo no rendimento é mais próxima do IFA que
materiais de partida
�Para um intermediário no inicio do processo a produtividade e
concentração deveriam ser fatores de custos mais críticos
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concentração deveriam ser fatores de custos mais críticos
� Processo físico – destilação é o gargalo em certo ponto
� Maior rendimento significa procedimentos de workup menos tediosos que
reduziriam custos
� Assumindo um efeito constante no rendimento do workup
Estudo de caso
Influência do rendimento nos custos relativos de produção
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Estudo de caso
� 3 casos econômicos principais na indústria de química fina e
farmacêutica
Condição
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Condição GMP
Drivers for Process Development
�Situação em que “velocidade” é o fator predominante
� Embora fatores como rendimento e qualidade de produtos continuem
importantes
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�Mesmas reações foco
Drivers for Process Development
� Tecnologia de MR e processo contínuo tem um papel vital nas 3
principais características de velocidade
(a) Acelera o desenvolvimento do processo
(b) Permite o desenvolvimento de processos escalonáveis no laboratório
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(b) Permite o desenvolvimento de processos escalonáveis no laboratório
(c) Permite transferência mais rápida do processo
Drivers for Process Development
� Velocidade da taxa de fluxo será ~100g/min
� Operações em 24h / dia
� Emprego de diferentes tipos de MR, bombas, trocadores de calor e
unidades de workup
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Estudo de caso
� Processo operando em condições de batelada
� Reator de 250L operando em ciclos de 13h
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Estudo de caso
�Processo operando em condições fluxo contínuo
� Velocidade de fluxo 150g/min MR em ciclos de 24h
� Gargalo
� Etapas de workup,
� Pode-se ajustar o fluxo
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para período de tempo
menores e todos
ajustes podem ser feitos
antes de transferir para a planta
Estudo de caso
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Estudo de caso
� Processo contínuo levará a um redesenho ou estratégia de uma planta
nova na indústria química ou farmacêutica
� Com módulos nao maiores do que barras de chocolate um tremendo
impacto na intensificação do processo e redução de tamanho foi realizado
� Intensificação leva diretamente a mais rapida mudança, aumento de
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� Intensificação leva diretamente a mais rapida mudança, aumento de
flexibilidade e menor mão de obra
� As reações foram realizadas na Lonza na mini-planta de fluxo contínuo e
cerca de 700kg de produto isolado foi produzido empregando um único
MR durante poucas semanas
Estudo de caso
�Um ganho de 9% de custo de produção foi conseguido se comparado
com o processo em batelada
� Tecnologia em MR é uma tecnologia padrão capaz de produzir
quantidades requeridas de produto nos processos desenvolvidos pela
Lonza
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Conclusões
�Demandas dos direcionadores de produção e desenvolvimento de
processo são diferentes, mas ambas visualizam diminuição de custo
� Existem vantagens mas também desafios
� É uma revolução em curso?
o A transformação da indústria química e farmacêutica não pode ser
baseada em apenas alguns players industriais. A adoção precisa ser
generalizada na indústria farmacêutica, e os big players devem estar
envolvidos
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Agradecimentos
� Professores do Departamento de Química
� Universidade de Goiás
� Platéia
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