TALASEMIE & NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWAOlsztyn, 29/03/2014 Artur Nowakowski

HEMOGLOBINAbudowa

Hemoglobina jest tetramerem składającym się z 2 par typów łańcuchów polipeptydowych. Główne typy Hb mają następujący skład tetrameru: α2β2 (HbA – podstawowa Hb prawidłowa dorosłego człowieka); α2γ2 (HbF – hemoglobina płodowa); α2S2 (HbS – hemoglobina sierpowatych krwinek czerwonych) oraz α2δ2 (HbA2).

NIEDOKRWISTOŚCIpodział • obraz kliniczny

Niedokrwistość to zmniejszenie stężenia hemoglobiny Hb, hematokrytu Ht i liczby erytrocytów we krwi o > 2 odchylenia standardowe od wartości prawidłowych.

podział ze względu na nasilenie Niedokrwistość łagodna – Hb 10 - 12,0 g/dl

Niedokrwistość umiarkowana – Hb 8 – 9,99 g/dl

Niedokrwistość ciężka – Hb 6,5 – 7,9 g/dl

Niedokrwistość zagrażająca życiu – Hb < 6,5 g/dl

charakterystyka erytrocytów w różnych niedokrwistościachwskaźniki erytrocytowe rodzaj niedokrwistości

mikrocytozaMCV < 82fl

MCH < 27pgMCHC <20mmol/l

Niedokrwistość z niedoboru żelaza, talasemia i niektóre hemoglobinopatie, niedokrwistość chorób przewlekłych, wrodzona niedokrwistość

syderoblastyczna

makrocytozaMCV > 92fl

MCH < 31pgMCHC >24mmol/l

Niedokrwistości megaloblastyczne oraz inne megaloblastozy

normocytozaMCV 82 - 92fl

MCH 27 - 31pgMCHC 20 - 22mmol/l

Niedokrwistości hemolityczne, niedokrwistości chorób przewlekłych

MCH – średnia masa Hb w erytrocycieMCHC – średnie stężenie Hb w erytrocycieMCV – średnia objętość erytrocytu

TALASEMIEdefinicja • epidemiologia • etiologia • patogeneza • talasemia α • talasemia β

Talasemia to wrodzona niedokrwistość hemolityczna wywołana nieprawidłową syntezą łańcuchów α i β globiny w cząsteczce hemoglobiny.

epidemiologia Talasemie należą do najczęstszych chorób wrodzonych na świecie. Występują zwłaszcza w

basenie Morza Śródziemnego, na środkowym wschodzie i w południowo-wschodniej Azji. W Polsce występuje bardzo rzadko.

etiologia & patogeneza Przyczyną choroby są genetycznie uwarunkowane ilościowe zaburzenia syntezy łańcuchów

globiny, częściej łańcucha β (talasemia β), rzadziej łańcucha α (talasemia α).

etiologia & patogenezaW następstwie zachwianej równowagi liczby łańcuchów α:

erytrocyty są mikrocytowe i hipochromiczne (brak połączenia łańcuchów α i β zmniejsza ilość Hb) i transportują mało tlenu.

toksyczne wtręty łańcuchów α powodują rozpad erytroblastów (nieefektywna erytropoeza).

agregacja niedobranych łańcuchów globiny prowadzi do rozpadu erytrocytów w szpiku lub śledzionie.

Nasilenie objawów zależy od stopnia nierównowagi syntezy łańcuchów globiny α i β. Objawy kliniczne pojawiają się, w miarę jak maleje stężenie HbF (α2/γ2) i narasta deficyt Hb dorosłych (α2/β2).

talasemie

talasemia α talasemia β

postać heterozygotyc

zna

postać homozygotycz

na

talasemia α

Występuje głównie w południowo-wschodniej Azji. Charakteryzuje się zmniejszonym wytwarzaniem łańcuchów α Hb.

Objawy pojawiają się już podczas życia płodowego. We krwi obwodowej można stwierdzić cechy niedokrwistości hemolitycznej, tarczowate erytrocyty hipochromiczne i makrocytowe.

U heterozygot obraz elektroforetyczny Hb jest prawidłowy, a u homozygot mogą być nieobecne łańcuchy α, niezbędne do syntezy HbF u dzieci i HbA u dorosłych. W rezultacie powstaje tetramer γ (Hb Bartsa).

talasemia α

Białko globina α jest kodowane przez 4 geny, znajdujące się na chromosomie 16.

Osobnik z jednym nieprawidłowym genem jest cichym nosicielem talasemii α. Nieprawidłowość taka w większości wypadków nie wpływa na pogorszenie się stanu zdrowia ponieważ ubytek białka jest zbyt mały aby wywołać niedokrwistość.

Osobnik już z dwoma nieprawidłowymi genami jest chory na α talasemię. Nieprawidłowość może występować na tym samym pojedynczym chromosomie lub na obu sparowanych chromosomach.

α

α

α

α

talasemia β

Zmniejszenie liczby łańcuchów β z wyrównawczym zwiększeniem łańcuchów γ i δ powoduje nieefektywną erytropoezę oraz hemolizę wewnątrzszpikową i pozaszpikową. Dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna.

postać heterozygotyczna Jest to postać łagodniejsza – thalassaemia β minor). Zwykle przebiega bezobjawowo. Nie

wymaga leczenia.

Pod koniec pierwszego roku życia powiększa się śledziona. Występuje niedokrwistość mikrocytowa i hipochromiczna, erytrocyty mają tarczowaty kształt. W elektroforezie Hb wykrywa się zwiększone stężenie HbA2 i nieco zwiększone stężenie HbF.

talasemia β

postać homozygotyczna Jest to postać ciężka (thalassaemia β major), tzw. niedokrwistość Cooley’a.

Objawy: żółtaczka, powiększenie wątroby i śledziony, owrzodzenia skóry w okolicy kostek, kamica żółciowa, upośledzenie wzrostu dziecka, czaszka szczotkowata, twarz mongoidalna – powiększenie części szczękowej.

Występuje ciężka niedokrwistość hemolityczna. Cechy erytrocytów takie same jak w przypadku postaci heterozygotycznej. W elektroforezie Hb stwierdza się brak HbA oraz zwiększone stężenie HbF.

NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWAepidemiologia • etiologia i patogeneza • obraz kliniczny

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa jest niedokrwistością hemolityczną spowodowaną obecnością nieprawidłowej Hb – HbS.

epidemiologia Nosicielami mutacji jest 20 – 40 % czarnych mieszkańców Afryki tropikalnej i 5 – 10%

zamieszkałych w Ameryce Północnej i Południowej. W Europie występuje rzadko.

Heterozygotyczni nosiciele mają zwiększoną odporność na zarodźca malarii.

etiologia i patogeneza Substytucja kwasu glutaminowego waliną w pozycji 6 łańcucha β globiny, będąca wynikiem

mutacji jego genu na 11 chromosomie, doprowadza do powstania tetrameru α2/βS2, słabo rozpuszczalnego w stanie zredukowanym.

Polimeryzacja zredukowanej HbS wywołuje zmianę kształtu erytrocytów, upośledzenie ich zdolności odkształcania, zwiększenie przylegania do śródbłonka, co sprzyja powstawaniu zakrzepów i zatorów w naczyniach tętniczych i żylnych oraz prowadzi do nawracających dolegliwości bólowych, zawałów i upośledzenia czynności wielu narządów. Nieprawidłowe erytrocyty są intensywnie niszczone przez monocyty/ makrofagi, co wywołuje niedokrwistość hemolityczną.

Dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca.

hemoglobina S

Hemoglobina S powstaje w wyniku zastąpienia kwasu glutaminowego w łańcuchu β przez walinę. Zastąpienie polarnej reszty kwasu glutaminowego niepolarną resztą waliny powoduje powstanie na powierzchni łańcucha β „lepkich miejsc”. Występują one zarówno w utlenowanej jak i nieutlenowanej HbS.

Na powierzchni nieutlenowanej formy R HbA i HbS występują miejsca komplementarne do „lepkich miejsc”. Powoduje to, że przy niskim pO2 nieutlenowana HbS polimeryzuje w długie włókna, które się wytrącają.

hemoglobina S

Chociaż nieutlenowana HbA zawiera miejsca komplementarne do „lepkich miejsc”, to jednak jej przyłączenie do HbS uniemożliwia dalsze wydłużanie polimerów na skutek braku na jej powierzchni właściwych „lepkich miejsc” sprzyjających dalszemu wiązaniu się cząsteczek Hb.

Tworzące się włókna o strukturze helikalnej zniekształcają erytrocyty które przybierają wówczas kształt sierpowaty i są odpowiedzialne za ich zwiększoną podatność na lizę w zatokach śledzionowych.

bibliografia

„Pierwszy przypadek homozygotycznej postaci β Talasemii w Polsce” E. Zdębska, A. Krawcewicz, B. Burzyńska, J. Spychalska, j. Kościelak

„Alpha Thalassemia major – new mutations, intrauterine management, and outcomes” Elliot P. Vichinsky

„Alpha Thalassemia Trait” St. Jude Children’s Research Hospital „Review α Thalassemia” Cornelis L. harteveld, Douglas R. Higgs

autor

Artur Nowakowski, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, Wydział Nauk Medycznych, Kierunek Lekarski, artur.nowakowski@lekarski.uwm.edu.pl