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UNIVERSIDADE FEDERAL DE VIÇOSA
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS
DEPARTAMENTO DE INFORMÁTICA
CURSO DE GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA DA COMPUTAÇÃO
GUSTAVO ALVES OLIVEIRA DA SILVA
UM MODELO IN SILICO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO HUMANO
UM CASO DE ESTUDO DA AUTOIMUNIDADE
VIÇOSA - MG
2015
GUSTAVO ALVES OLIVEIRA DA SILVA
UM MODELO IN SILICO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO HUMANO
UM CASO DE ESTUDO DA AUTOIMUNIDADE
Projeto final de curso elaborado e apresentado como
atividade exigida pela disciplina INF 496 – PROJETO
FINAL DE CURSO.
Orientadora: Professor Alcione de Paiva Oliveira.
VIÇOSA - MG
2015
Sumário
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 3
2 OBJETIVOS .......................................................................................................................... 7
3 REFERENCIAL TEÓRICO ................................................................................................ 8
3.1 SISTEMA MULTIAGENTE ............................................................................................... 8
3.2 FRAMEWORKS .................................................................................................................. 9
3.2.1 Repast Symphony .................................................................................................... 10
3.2.2 FLAME .................................................................................................................... 10
3.3 ASPECTOS GERAIS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO .................................................. 12
3.3.1 Imunidade Inata ....................................................................................................... 13
3.3.2 Imunidade Adaptativa.............................................................................................. 18
4. METODOLOGIA ............................................................................................................... 22
4.1 SELEÇÃO DO SEGMENTO DO SI PARA SIMULAÇÃO ............................................. 22
4.1.1 Zonas ....................................................................................................................... 22
4.1.2 Agentes .................................................................................................................... 22
4.1.3 Difusão de substâncias............................................................................................. 22
5. PROTÓTIPO ...................................................................................................................... 23
6. TESTES ............................................................................................................................... 24
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................. 25
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................. 26
3
1 INTRODUÇÃO
Segundo Abbas e Lichtman1, “imunidade é definida como a resistência a doenças,
mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que
são intermediários na resistência às infecções é chamado de sistema imunológico (SI) ”. Pode-
se notar a importância do SI para a saúde através da observação frequente de que indivíduos
com resposta imunológica defeituosa são suscetíveis a infecções mais sérias, que
frequentemente põem em risco a vida do paciente. A importância do estudo do SI para um
melhor entendimento de seu funcionamento é clara. A partir de seu domínio, o controle de
doenças e a melhora de vida e de saúde das pessoas é um objetivo mais fácil de ser alcançado.
Como mostrado por Abbas e Litchman, “a emergência da síndrome da imunodeficiência
adquirida (AIDS) a partir de 1980 enfatizou, de maneira trágica, a importância do SI na defesa
dos indivíduos contra as infecções”.
Segundo Siqueira-Batista et al.2
A pesquisa do SI é um tópico extremamente relevante para diversas áreas. Para a
biologia, em especial na medicina, o domínio do sistema imunológico pode trazer
avanços nas técnicas utilizadas hoje em dia para o tratamento, prevenção e cura de
diversas doenças. O SI é um dos domínios mais desafiadores da medicina. De fato,
embora muito já tenho sido investigado sobre seus mecanismos de atuação, muitas
interações entre células e substâncias permanecem incógnitas.
Como dito por Abbas e Lichtman, “a vacinação é o método mais eficiente de proteger
indivíduos contra infecções. A utilização dessa abordagem levou a erradicação da varíola
mundialmente”. Porém, as vacinas podem trazer efeitos colaterais sérios, logo, o teste das
menos é de suma importância. Com a utilização de modelos computacionais para realizar
estes testes, os danos poderiam ser evitados e os efeitos colaterais estudados sem o
envolvimento de seres vivos nos testes. No que diz respeito aos implantes, mesmo com todo o
avanço já feito na área, Abbas e Lichtman discorrem que “a principal barreira enfrentada ao
sucesso dos mesmos se deve a rejeição de tecidos, ocasionado pela reação imunológica
1 ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. São
Paulo: Revinter, 2003. ISBN 85-7309-729-9.
2 SIQUEIRA-BATISTA, R.; GELLER, M.; GOMES, A. P.; ESPERIDIÃO ANTONIO, V.; CONCEIÇÃO-
SILVA, F. O sistema imunológico: atualidades e perspectivas para a prática clínica. J Bras Med, v. 95, p. 28-
34, 2008.
4
envolvida”. O melhor entendimento do SI pode trazer luz a questão de como conter essa
rejeição.
No tratamento do câncer, segundo Abbas e Lichtman3, “prevenir e combater células
cancerígenas é uma das competências do SI. Entretanto, pode ocorrer dessa proteção falhar.
Contudo, pesquisar recentes têm mostrado que, com certa manipulação, esse sistema
consegue combater o câncer com eficácia”. Segundo Snowden4, em 2009 a agência
reguladora de alimentos e medicamentos dos Estados Unidos, FDA5, “aprovou uma vacina
que usa o próprio sistema imune do paciente para combater o câncer de próstata avançado,
que não responde mais à terapia hormonal”.
Considerado um dos tópicos mais intrigantes da imunologia, a autoimunidade, é
responsável por diversas patologias, atingindo cerca de 2% da população mundial de acordo
com Abbas e Lichtman. Apesar de muito já se ter aprendido sobre a autoimunidade através de
modelos experimentais, in vivo6 e in vitro7, a etiologia das doenças autoimunes humanas ainda
é desconhecida. Segundo Possi et al., “essa falta de conhecimento entre a autoimunidade e
suas consequentes doenças autoimunes demonstra a necessidade do uso de novas abordagens,
como os modelos in silico8, na tentativa de investigar e esclarecer as relações entre a
autoimunidade e as doenças autoimunes”. A quantidade de doenças autoimunes já é
expressiva, ainda mais se levarmos em consideração outras diversas patologias cujas origem
na autoimunidade ainda não foram descobertas. Dentre as doenças autoimunes mais
conhecidas estão a esclerose múltipla, a diabetes latente autoimune do adulto, vitiligo,
psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, doenças celíaca, hepatite autoimune, dentre outras.
Com um maior conhecimento sobre o funcionamento do SI, a cura dessas doenças se torna
possível dada a intima ligação entre estas e o SI.
3 ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. São
Paulo: Revinter, 2003. ISBN 85-7309-729-9.
4 SNOWDEN, R. V. Fda approves prostate cancer vaccine. American Cancer Society News Center, 2009.
Disponível em: <http://www.cancer.org/cancer/news/news/fda-approves-prostate-cancer-vaccine>. Acessado
em: 04/08/2014.
5 FDA, do inglês Food and Drug Administration.
6 In vivo, expressão latina para os processos biológicos que ocorre ou tem lugar dentro de um organismo vivo.
7 In vitro, expressão latina que designa todos os processos biológicos que têm lugar fora dos sistemas vivos, no
ambiente fechado e controlado de um laboratório, normalmente feitos em recipientes de vidro.
8 In silico, expressão latina usada no âmbito da simulação computacional para indicar algo ocorrido em ou
através de uma simulação computacional, normalmente utilizada apenas para denotar simulações computacionais
que modelam um processo natural ou de laboratório.
5
No que diz respeito a Ciência da Computação, o conhecimento desses sistemas
complexos, dentre eles o SI, é de suma importância para o avanço dessa área. Com o
surgimento de problemas cada vez mais complexos, a Computação teve de partir para
soluções mais sofisticadas. Segundo Macal e North9, “os sistemas (humanos, biológicos,
econômicos, sociais) que precisam ser analisados e modelados estão se tornando muito
complexos, em termos de suas interdependências. Diante disso, ferramentas convencionais já
não estão sendo mais viáveis como eram antes”.
Segundo Castro10
Uma abordagem escolhida é a utilização de modelos computacionais do sistema
imunológico para simular o seu comportamento, modelos bio-inspirados. A
capacidade de certos sistemas naturais, ou biológicos, vai muito além de qualquer
estratégia tecnológica existente na atualidade. Sendo assim, elucidar e aplicar um
conjunto geral de princípios que governam o comportamento destes sistemas
naturais pode levar ao desenvolvimento de novas formas de engenharia.
No caso deste estudo, o modelo apresentado inclui interações entre células e difusão
de substâncias, focando nos aspectos que tangem o comportamento do SI perante doenças
autoimunes. Denominada pesquisa in silico, como dito anteriormente, busca-se através dessas
simulações um melhor entendimento do funcionamento do SI. Segundo Silva et al.11, “os
modelos in silico são mais rápidos e mais baratos que os estudos in vivo”. Segundo Floreano e
Mattiussi12, “os sistemas computacionais inspirados em metáforas do SI são chamados de
Sistemas Imunológicos Artificiais (SIA) ”.
De acordo com Floreano e Mattiussi
Os SIAs se inspiram em funções, princípios e modelos do SI biológico para a
solução de problemas computacionais, como aprendizagem de máquina, detecção de
anomalia, mineração de dados, segurança computacional, comportamento
adaptativo, reconhecimento de padrões, entre outros.
Dentre as possibilidades de simulação nos SIA, a abordagem por sistemas
multiagentes tem se mostrado bastante satisfatória em função de possibilitar a simulação do
9 MACAL, C. M.; NORTH, M. J. Agent-based modeling and simulation. In: Proceedings of the 2009 Winter
Simulation Conference. [S.l.: s.n.], 2009. p. 86–98.
10 CASTRO, L. N. Engenharia Imunológica: Desenvolvimento e Aplicação de Ferramentas Computacionais
Inspiradas em Sistemas Imunológicos Artificiais. Tese (Doutorado) - Faculdade de Engenharia Elétrica e de
Computação, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, maio 2001.
11 SILVA, C. C.; OLIVEIRA, A. P.; POSSI, M. A.; CERQUEIRA, F. R.; GOMERS, A. P.; SIQUEIRA-
BATISTA, R. Simulação in silico do Sistema Imunológico: Modelando o comportamento do Mastócito, 2012.
12 FLOREANO, D.; MATTIUSSI, C. Bio-inspired artificial intelligence: theories, methods, and technologies.
[S.l.]: MIT Press, 2008. (Intelligent robotics and autonomous agents’ series). ISBN 978-0-262-06271-8.
6
comportamento individual de cada grupo de agentes e que o comportamento global do sistema
seja simulado através das interações entre estes agentes.
Como bem observado por Possi et al.13
Os modelos in silico tornam-se relevantes à luz das questões éticas. Com a discussão
sobre o que é ético ou não, a ciência pode deixar de fazer descobertas cruciais para o
desenvolvimento da humanidade. No entanto, é evidente que tais descobertas não
justificam ações de natureza desumana. Sistemas in silico que pudessem simular
ambientes biológicos com certa exatidão, poderiam evitar que tais questionamentos
atravancassem o desenvolvimento.
Para a computação, por sua vez, Li et al.14 afirma que “através da modelagem in silico
do SI é possível conhecer melhor suas funções e como funcionam suas interações
microscópicas e não lineares a nível de célula, as quais podem prover diretrizes para a
construção de métodos computacionais distribuídos, paralelos e adaptativos”.
13 POSSI, M. A. Uma Ferramenta para Simulação do Sistema Imunológico através de Sistemas Multiagentes:
Um Caso de Estudo da Autoimunidade. Dissertação de Mestrado. Departamento de Informática. Universidade
Federal de Viçosa, Viçosa, 2012.
14 LI, X.; WANG, Z.; LU, T.; CHE, X. Modelling immune system: Principles, models, analysis and perspectives.
Journal of Bionic Engineering, v. 6, n. 1, p. 77–85, 2009.
7
2 OBJETIVOS
Neste trabalho, é objetivado a proposição de um modelo computacional baseado em agentes
construído no framework FLAME15 que simula uma parte do SI humano para o estudo do
comportamento do mesmo perante doenças autoimunes.
Serão analisados neste trabalho pontos importantes como:
Identificar o melhor método para a simulação dos agentes no SI;
Propor um SIA;
Desenvolver uma ferramenta para a simulação do modelo proposto com base
no framework FLAME;
Estudar o comportamento do modelo proposto perante os casos de
autoimunidade.
15 FLAME, acrônimo de Flexible Large-scale Agent Modeling Environment.
8
3 REFERENCIAL TEÓRICO
3.1 SISTEMA MULTIAGENTE
Sistemas multiagentes são sistemas compostos de múltiplas interações entre elementos
computacionais, conhecidos como agentes. Segundo Wooldridge16, “agentes possuem duas
importantes capacidades. Primeiramente, eles são capazes de, pelo menos, decidir por sim
mesmo o que eles precisam fazer a fim de satisfazer seus objetivos de projeto. Eles também
são capazes de interagir com outros agentes, não apenas trocando dados, mas serem capazes
de ações análogas a interação social como cooperação, coordenação, negociação, entre
outros”.
Os sistemas multiagentes constituem um campo relativamente novo na Ciência da
Computação. Embora o início da investigação neste campo se tenha dado nos anos 80, só em
meados dos anos 90 que esta veio a ganhar uma notoriedade digna de destaque, conforme dito
por Wooldridge.
Segundo Macal e North17
A principal motivação do uso dessa abordagem está no fato do mundo estar se
tornando um ambiente cada vez mais complexo e com isso os sistemas que precisam
ser analisados e modelados também estão mais complexos. Nesse contexto,
ferramentas de modelagem convencionais não são mais viáveis como anteriormente
eram. Além disso, o poder computacional está avançando rapidamente, permitindo
que modelos baseados em agentes, antes inviáveis, possam agora serem utilizados.
Em um sistema multiagente, cada agente contém suas próprias regras de mundo e suas
particularidades. O comportamento global do sistema é simulado através das interações entre
os diversos tipos de agentes representados no sistema.
A principal desvantagem de um sistema multiagente é seu custo computacional
elevado, devido ao grande número de agentes e suas regras de comportamento complexas.
Esta limitação pode ser contornada através da especificação do próprio modelo a ser simulado
ou com o uso de clusters, com processadores dedicados a partes específicas do ambiente a ser
simulado.
16 WOOLDRIDGE, M. An Introduction to Multiagents systems. John Wiley & Sons, 2009.
17 MACAL, C. M.; NORTH, M. J. Agent-based modeling and simulation. In: Proceedings of the 2009 Winter
Simulation Conference. [S.l.: s.n.], 2009. p. 86–98
Dessa forma, como bem elaborado por Macal e North18
A ideia principal da modelagem utilizando agentes baseia-se no fato de que sistemas
naturais aparentam exibir uma inteligência coletiva, emergente de regras simples
executadas por suas entidades, baseadas em informações locais, permitindo a esses
sistemas naturais não só sobreviver, mas também se adaptarem ao seu ambiente,
otimizando seu comportamento com o passar do tempo.
Os sistemas bio-inspirados se baseiam fundamentalmente nessa ideia.
3.2 FRAMEWORKS
Os modelos baseados em agentes podem ser construídos utilizando linguagens de
programação de propósito geral, ou frameworks19 de construção de software genéricos. No
entanto, como aconselhado por Macal e North, “é recomendável utilizar um framework
próprio para o desenvolvimento de modelos baseados em agentes, visto que estes toolkits
oferecem recursos e funcionalidades já prontos, que são comuns a esses modelos, o que pode
facilitar muito o desenvolvimento”.
A escolha do framework e da linguagem de programação a serem utilizados deve levar
em consideração o tamanho do modelo, que pode ser pequeno, onde apenas um computador é
necessário para a simulação, ou de larga-escala, onde clusters de vários computadores são
necessários para a simulação.
Chavali et al.20 listou capacidades desejáveis que um framework deve ter que são
importantes para enfrentar os desafios-chave na imunologia. Eles podem ser estendidos a
frameworks desenvolvidos para simular o comportamento celular. Estes devem simular o
comportamento dinâmico e não-linear, interações célula-célula e célula-ambiente e o
comportamento de uma população celular em função de uma população heterogênea;
atributos que os agentes devem possuir como memória (para manter o registro de várias
interações anteriores) e adaptabilidade (baseada no meio externo); e permitir a visualização
dos fenômenos que surgem através das interações entre os agentes considerados no modelo.
18 MACAL, C. M.; NORTH, M. J. Agent-based modeling and simulation. In: Proceedings of the 2009 Winter
Simulation Conference. [S.l.: s.n.], 2009. p. 86–98.
19 Framework é um conjunto de conceitos usado para resolver um problema de um domínio específico. Não se
trata de um software executável, mas sim de um modelo de dados para um domínio.
20 CHAVALI, A. K.; GIANCHANDANI, E. P.; TUNG, K. S.; LAWRENCE, M. B.; PEIRCE, S. M. et al. In:
Characterising emergent properties of immunological systems with multi-cellular rule-based computational
modeling. Trends Immunol 29: 589-599, 2008.
Em Possi, trabalho que serviu de inspiração para este, o framework escolhido para a
simulação foi o Repast21, na plataforma Repast Simphony em sua versão 1.2.0.
O framework escolhido para este trabalho foi o FLAME, que nos fornece todas as
capacidades desejadas listadas por Chavali et al22.
Segue uma breve explicação sobre o funcionamento de ambos frameworks.
3.2.1 Repast Symphony
Segundo Colier, o framework Repast foi desenvolvido utilizando puramente a
linguagem Java, e por este motivo, pode ser utilizado em diversas plataformas, como
Microsoft Windows e GNU Linux. Foi desenvolvido por um grupo de pesquisadores do
laboratório Argonne National Laboratory, da Universidade de Chicago.
É um framework gratuito e de código aberto, usado amplamente em modelagem
baseada em agentes. Possui diversas plataformas, entre elas: RepastJ, Repast Symphony ou
RepastS, RepastPy, Repast.NET e a Repast HLC, para desenvolvimento de modelos de larga-
escala, distribuídos em clusters de computação. Esse framework provê diversos mecanismos
facilitadores à modelagem dos agentes, suas regras e relações. Os agentes são criados em uma
interface visual, onde podem ser organizados em seus ambientes. Também é possível criar
diversos parâmetros a serem utilizados pelos agentes, e que podem ter seus valores definidos
durante a simulação.
Além disso, implementa diversas formas de topologia, fornecendo ainda um
mecanismo para simulação de difusão de substâncias.
3.2.2 FLAME
FLAME, um acrônimo para Flexible Large-scale Agent Modelling Environment, é o
que ele diz ser – um ambiente para desenvolvimento de aplicações baseadas em agentes.
FLAME é um gerador de aplicações baseadas em agentes. Como dito por Worth, Chin e
Greenough, o framework em questão desenvolve as ideias de Kefalas et al., que descreve uma
base formal para o desenvolvimento de um quadro de simulação baseada em agentes
utilizando o conceito de uma X-máquina de comunicação.
21 Repast, acrônimo de REcursive Porous Agent Simulation.
22 CHAVALI, A. K.; GIANCHANDANI, E. P.; TUNG, K. S.; LAWRENCE, M. B.; PEIRCE, S. M. et al. In:
Characterising emergent properties of immunological systems with multi-cellular rule-based computational
modeling. Trends Immunol 29: 589-599, 2008.
Como discutido por Worth, Chin e Greenough
FLAME tem uma linguagem especificada para agentes, XMML (baseada no padrão
XML), um conjunto de ferramentas para compilar os sistemas baseados em agentes
especificados no código utilizando um conjunto de modelos padrão e o potencial de
produzir código otimizado para um processamento paralelo e eficiente. FLAME
permite aos modeladores definirem seus sistemas baseados em agentes e
automaticamente gera código eficiente em C que pode ser compilado e executado
em sistemas paralelos ou seriais. Assim, os principais elementos do FLAME são: a
definição do modelo XMML, os arquivos de funções (código C) e o FLAME
xparser com modelos associados.
O modelador fornece uma descrição de seu modelo e as funções que definem as
operações, comunicações e mudanças de estado da população do agente e o FLAME gera o
programa de aplicações. O modelador fornece dois arquivos de entrada: o modelo XMML e
as funções de agentes, um arquivo em C. As funções em C podem estar em mais de um
arquivo, desde que todos os arquivos tenham sido devidamente referenciados no arquivo
XML. Estes são analisados pelo xparser e os resultados são combinados com a biblioteca de
modelos do xparser para gerar a aplicação.
A comunicação entre os agentes no FLAME é feita através de um quadro de troca de
mensagens. Neste quadro, as mensagens são depositadas e lidas por qualquer agente dado que
ele execute uma função definida para esse fim.
O comportamento dos agentes no framework segue uma máquina de estados, esta
estabelecida no arquivo XML. O comportamento de cada estado é definido pelas funções
codificadas e implementadas no arquivo de funções, em C.
O framework permite que sejam declaradas variáveis globais. Cada agente também
tem suas próprias variáveis definidas no arquivo XMML. As estruturas permitidas seguem os
tipos primitivos como int, double e char. Arrays são permitidos, tanto estáticos quanto
dinâmicos. Entretanto, na documentação do framework, é desestimulada a utilização de
arrays dinâmicos em função da perda de desempenho.
O framework fornece métodos set() e get() para a manipulação das variáveis de um
agente, de forma a facilitar a implementação dos métodos mais sofisticados que seguem o
comportamento dos agentes.
3.3 ASPECTOS GERAIS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Como mostrado por Possi et al., “o ser humano está inserido em um mundo hostil,
cheio de agentes infecciosos, de diversas formas, tamanhos, composições e comportamentos,
mas com um objetivo em comum: usar um organismo hospedeiro (como, por exemplo, o
organismo humano) para infectarem e se replicarem, propagando assim seus genes”.
Contudo, de acordo com Possi et al., “os organismos, em especial os vertebrados,
desenvolveram uma série de mecanismos capazes de defende-los destes patógenos e dos
danos que podem causar. Estes mecanismos têm a capacidade de estabelecer um estado de
imunidade contra os agentes infecciosos”. Segundo Roitt e Delver, “ao conjunto destes
mecanismos, células e substâncias, deu-se o nome de sistema imunológico, e seu estudo é o
objetivo da ciência conhecida como imunologia”.
Para Abbas e Lichtman
A imunidade é definida como a resistência a doenças, mais especificamente às
doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que são
intermediários na resistência às infecções é chamado de sistema imunológico, e a
reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos é
chamada de resposta imunológica.
Como dito por Possi et al., “o SI conta com um grande repertório de células especiais,
chamadas de leucócitos23, e substâncias diversas que são responsáveis pela comunicação entre
estes, chamadas por isso de mediadores moleculares, conhecidas por citocinas24”.
Como explicado por Floreano e Mattiussi
A imunidade conferida pelo SI foi classificada em dois grupos: a imunidade inata
(também chamada de natural ou nativa) e imunidade adaptativa (também chamada
de específica ou adquirida). Assim também, os mecanismos que o SI utiliza para
alcançar a imunidade foram classificados quanto ao modo de ação de suas respostas
imunológicas: quando a eliminação do patógeno é feita diretamente por uma célula
do SI, denomina-se a resposta como sendo celular, e, quando a eliminação dos
patógenos é mediada por moléculas que são secretadas pelos componentes do SI e
circulam pelos espaços intracelulares, a resposta é denominada como sendo
humoral.
23 Leucócito, do grego leuko (branco), e kytos (célula).
24 Citocina, do grego kytos (célula), e kinos (movimento).
Segundo Abbas e Lichtman, “a imunidade inata é responsável pela proteção inicial do
organismo, sendo a mais rápida. Já a imunidade adaptativa se desenvolve mais lentamente,
sendo responsável pela proteção mais tardia, embora mais eficaz, contra as infecções”.
Em seguida, será focado no que é mais necessário para o entendimento da simulação
pretendida, de forma que não seja necessária a descrição de toda a complexidade dos
mecanismos do SI.
3.3.1 Imunidade Inata
Como descrito por Roitt e Delver, “a imunidade inata ou natural diz respeito aos
sistemas de imunidade que não são afetados, em sua eficiência, por contatos anteriores com os
agentes infecciosos”. Assim também, Floriano e Mattiussi definem a imunidade inata como
sendo o conjunto de mecanismos de defesa que não se alteram durante a vida do organismo
hospedeiro.
Os primeiros mecanismos da imunidade inata são as barreiras físico-químicas, que
tentam impedir que os agentes infecciosos consigam entrar no organismo do hospedeiro.
Entre estas barreiras estão a pele (que produz ácidos láticos e graxos, que inibem alguns
organismos), as mucosas (e o muco, que age como uma barreira que impede a aderência dos
agentes infecciosos às células), além das lágrimas, saliva, urina, ácidos estomacais, pelos,
cílios, entre outros vários listados por Roitt e Delver. Porém, uma série de agentes infecciosos
evoluíram, encontrando meios de vencer essas barreiras.
Uma vez que esses agentes infecciosos tenham conseguido ultrapassar estas barreiras,
e acessar o organismo do hospedeiro, entram em cena os próximos mecanismos da imunidade
inata e suas células. Seu papel é reconhecer e destruir os agentes infecciosos, ou pelo menos,
interferir na sua atividade, diminuindo os danos que podem causar, enquanto a imunidade
adaptativa prepara sua resposta imunológica, como explanado por Floreano e Mattiussi.
Os principais mecanismos são os efeitos tóxicos de algumas substâncias químicas
contra os invasores, resposta da imunidade inata humoral e a fagocitose25, resposta
característica da imunidade inata celular.
25 Processo pelo qual o patógeno é “devorado” pela célula.
3.3.1.1 Imunidade Inata Humoral
Segundo Floreano e Mattiussi, o componente mais importante da imunidade inata
humoral é o sistema complemento. Como resumido por Possi et al., esse sistema é constituído
de uma família de moléculas que estão distribuídas pelo organismo do hospedeiro. Essas
moléculas têm afinidade com a superfície das membranas celulares, tanto do hospedeiro,
quanto dos possíveis patógenos. Uma vez que as primeiras moléculas estejam ligadas a essas
membranas, elas permitem que outras moléculas do sistema complemento se liguem a elas, e
assim por diante, em um processo que se auto amplifica, culminando em uma reação capaz de
lisar26 essas membranas, rompendo-as e levando a célula ou o patógeno à morte.
No entanto, as células do organismo hospedeiro são capazes de sintetizar outras
substâncias, que agem como antídotos para o sistema complemento, impedindo que os
primeiros estágios do processo logrem êxito, eliminando assim os demais estágios. Com isso,
as células do hospedeiro não são afetadas pelo sistema complemento. Os patógenos por sua
vez, não conseguem sintetizar esses antídotos, uma vez que são substâncias bastante
complexas. E mesmo que consigam evoluir para que as moléculas do sistema complemento
não consigam perfurar suas membranas, só o fato de estarem impregnados com tais
substâncias já é o suficiente para mata-los. Isto porque os elementos da imunidade inata
celular reconhecem, e matam (através de fagocitose), qualquer superfície que esteja
impregnada com as moléculas do sistema complemento. Deste modo, a função do sistema
complemento também é marcar os agentes infecciosos para que sejam destruídos pela
imunidade inata celular, processo explicado por Floreano e Mattiussi.
3.3.1.2 Imunidade Inata Celular
Quando um patógeno entra no organismo e começa danos à células teciduais, estas
liberam substâncias que são capazes de mobilizar o SI e recrutar leucócitos para a região
atacada. Esse acúmulo de leucócitos nos locais da infecção, juntamente com a alteração do
tecido local (dilatação e aumento da permeabilidade vascular) é chamado de inflamação, por
Abbas e Litchman. De acordo com Possi et al., as primeiras células a responder a esse
chamado são as células da imunidade inata.
Segundo Roitt e Delver, existem dois tipos de células principais nesse tipo de reação
da imunidade inata, chamadas ainda de fagócitos profissionais: os neutrófilos e os
26 A lise celular é o processo de ruptura ou dissolução da membrana plasmática, estrutura a qual delimita a célula
ou da parede bacteriana, levando a célula à morte e a liberação de seu conteúdo.
macrófagos. Enquanto os neutrófilos provêm defesas contra bactérias piogênicas, através de
seus grânulos com substâncias nocivas aos agentes infecciosos, os macrófagos são mais
eficazes em combater bactérias, vírus e protozoários que são capazes de sobreviver no interior
das células do hospedeiro. Ambas as células utilizando a fagocitose, ou seja, devorando os
patógenos.
Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue, totalizando 10000/mm³,
subindo para um total de até 20000/mm³ durante uma resposta à uma infecção. Eles são o
primeiro tipo de célula do SI a responder a uma infecção. Agem através da fagocitose,
inferindo os patógenos e morrem após algumas horas, segundo Abbas e Lichtman.
Já os macrófagos são menos abundantes, em torno de 1000/mm³, e também agem
ingerindo os patógenos. Segundo Possi et al., “além de matar os patógenos, os macrófagos são
responsáveis por outras tarefas também importantes, entre elas, liberar substâncias que
estimulam a cicatrização do tecido lesado, e outras que mobilizam as demais células do SI,
além de fagocitar células mortas, literalmente limpando o local da infecção, para que a
cicatrização possa ocorrer”.
Para Floreano e Mattiussi
No entanto, essas células precisam saber o que é próprio e inofensivo e o que é
estranho ao corpo, e provavelmente nocivo. Para isso, grande parte das células do SI
possuem uma estrutura genericamente denominada de receptores de reconhecimento
de padrão, PRR27. Qualquer estrutura molecular que possua uma parte que possa ser
reconhecida por um PRR é chamada de antígeno, e a parte específica do antígeno
que permitiu seu reconhecimento é chamada de determinante antigênico ou epítopo.
Mais ainda, a força, ou a precisão com que um antígeno é reconhecido por um PRR
é chamada de afinidade. Um mesmo agente infeccioso pode ter diversos epítopos,
podendo ser reconhecido por diversos PRRs.
Contudo, assim como os agentes infecciosos, os tecidos do próprio organismo podem
apresentar antígenos. Nesse caso, denomina-se antígenos de estruturas moleculares do próprio
organismo como autoantígenos, segundo Abbas e Lichtman. Seguindo Possi et al., os PRRs
podem reconhecer os autoantígenos, assim como reconhecem os antígenos dos patógenos.
Sendo assim, o SI evoluiu mecanismos diversos para se certificar que suas células
diferenciem antígenos e autoantígenos, e não ataquem o próprio organismo.
27 PRR, do inglês, pattern recognition receptors.
De acordo com Roitt e Delver, na imunidade inata, o SI se valeu do fato de os agentes
infecciosos fazerem parte de uma linha evolutiva diferente do hospedeiro, e por isso,
possuírem certas estruturas moleculares que não são encontradas no organismo saudável do
hospedeiro. Por essa razão, os PRRs das células da imunidade inata são configurados de tal
maneira que consigam reconhecer apenas antígenos não próprios. Os macrófagos e os
neutrófilos, por exemplo, possuem receptores PRR configurados de maneira a ter como alvo
padrões moleculares típicos de agentes infecciosos apenas, e que não são produzidos pelo
organismo do hospedeiro. Esses padrões moleculares são denominados de padrões
moleculares associados a patógenos (PAMPs28).
Como os PRRs da imunidade inata são codificados no DNA, eles não podem ser
modificados durante a vida do organismo hospedeiro. Desta forma, eles devem ter como alvo
PAMPs que não sejam facilmente modificados ou ocultados pelos agentes infecciosos. Por
isso, bons alvos para os PRRs da imunidade inata são PAMPs responsáveis por funções
cruciais, e que precisam estar expostos, como os padrões moleculares dos flagelos de uma
bactéria, ou que são constituintes fundamentais da sua membrana celular, seguindo Floreano e
Mattiussi.
Desta forma, de acordo com Possi et al., qualquer agente infeccioso que apresente um
padrão molecular reconhecido como sendo um PAMP e que esteja acessível aos PRRs dos
macrófagos e neutrófilos, será fatalmente fagocitado e eliminado. Assim também, os agentes
infecciosos que estejam cobertos pelas proteínas do complemento, são reconhecidos como
nocivos e também são fagocitados.
Entretanto, alguns patógenos logram êxito em infectar uma célula do hospedeiro e
ficam fora do alcance dos fagócitos. Uma vez lá, agem injetando seu código genético no
interior de células do SI, transformando-as em replicadoras, criando novos indivíduos
semelhantes ao patógeno, transformando-as em um depósito de infecção, como denominado
por Abbas e Lichtman. Nesse caso, de patógenos intracelulares, o SI inato conta com o auxílio
de uma classe de leucócitos especializados em exterminar esse tipo de célula infectada: são as
células exterminados naturais (NK29).
28 PAMPs, do inglês pathogen-associated molecular patterns.
29 NK, do inglês natural killer.
De acordo com Riott e Delver, as células NK são capazes de verificar se uma célula
está infectada e, caso esteja, liberam substâncias que levam a célula à apoptose30, eliminando
assim o depósito de infecção e expondo os patógenos à ação dos fagócitos profissionais e do
sistema complemento.
No entanto, para isso, as células NK precisam de um mecanismo para verificar se uma
célula está infectada ou não. Para resolver isso, toda célula nucleada do organismo hospedeiro
é capaz de apresentar, em sua superfície, uma amostra de todas as proteínas que estão sendo
sintetizadas em seu interior. Isso é feito através de um conjunto de moléculas denominado
complexo de histocompatibilidade principal classe I, ou MHC-I, de acordo com Possi et al.
Uma célula sadia produz e apresenta, através de MHC-I, apenas proteínas próprias do
organismo. Quando uma célula NK encontra a presença dessas proteínas em uma célula sadia,
e do MHC-I em si, a célula NK é inibida e não faz nada. Já em células infectadas, o MHC-I
pode apresentar padrões moleculares que não fazem parte do organismo, mas que estão sendo
sintetizados no interior da célula, provavelmente pelo agente infeccioso. Ou pior, alguns
patógenos podem bloquear a apresentação do MHC-I, na tentativa de continuarem ocultos.
Mas ao encontrar uma célula que não esteja apresentando o MHC-I, o linfócito NK torna-se
ativo, e mata a célula, de acordo com Abbas e Lichtman.
Como observado por Floreano e Mattiussi, além de todas essas características, os
leucócitos ainda são capazes de reconhecer os diferentes tipos de patógenos e guiar a resposta
imunológica para aquela que seja mais eficiente contra o tipo de agente infeccioso
encontrado. Por exemplo, combater uma infecção de helmintos requer ações bem diferentes
das usadas no combate a uma infecção viral.
Como dito por Floreano e Mattiussi
Por fim, além da função de eliminar os patógenos, os leucócitos da imunidade inata
também desempenham um outro papel fundamental na resposta imunológica: a
mobilização do SI adaptativo. Se o organismo hospedeiro estiver sofrendo um
ataque massivo, e não conseguir eliminar os patógenos rapidamente através dos
leucócitos presentes no klocal, estes são capazes de produzir citocinas que
desencadeiam uma resposta inflamatória, que aumentam e focam a atividade do SI
no local da infecção, e estimulam os elementos da imunidade adaptativa.
30 Apoptose é o processo de morte celular programada.
Floreano e Mattiussi explicam queapesar de o SI inato ser bastante eficaz na sua tarefa,
por ser um sistema cujos alvos não podem ser modificados durante a vida do hospedeiro,
possui seus limites. O maior deles é lidar com agentes infecciosos que evoluíram e
conseguiram modificar suas estruturas, antes reconhecidas como PAMPs ou, ainda, que
conseguiram esconder estas estruturas, passando a serem “invisíveis” para a imunidade inata.
Para contornar isso, o SI evoluiu, “criando mecanismos que agem complementando a
imunidade inata, mas com capacidade de se adaptar ao tipo de agente infeccioso, ao longo da
vida do hospedeiro”, como bem pontuado por Possi et al. A esses mecanismos, deu-se o nome
de imunidade adaptativa.
3.3.2 Imunidade Adaptativa
Segundo Abbas e Lithcman, as principais propriedades do Si adaptativo e que o
diferenciam do Si inato, são a especificidade para antígenos estruturalmente distintos e a
memória das exposições anteriores.
Essas características são resultado da ação de leucócitos especiais, chamados de
linfócitos. Estes são as únicas células que possuem receptores específicos para antígenos,
sendo assim as principais células da imunidade adaptativa. Apesar de terem uma aparência
semelhante, essas células são bem diferentes em sua linhagem e função. São classificados
quanto ao lugar onde são gerados, e quanto as possíveis às proteínas de sua superfície. Os
principais linfócitos são o linfócito B e o linfócito T, ainda de acordo com Abbas e Lichtman.
Os linfócitos B possuem esse nome pois são gerados, a partir de células-tronco, na
medula óssea31. Eles são os únicos linfócitos capazes de produzir moléculas especiais,
chamadas de anticorpos. Essas moléculas são projetadas de tal forma a reconhecer antígenos
de patógenos com alta afinidade, ligando-se a eles, impedindo-os de se ligarem a outras
estruturas, de infectarem células, enfim, neutralizando-os e marcando-os como nocivos.
Já os linfócitos T possuem esse nome pois sua linhagem final é gerada no Timo,
antigamente chamados de timócitos. Possuem diversos subtipos de células, dentre as quais se
destacam as células T CD4+, chamadas de linfócitos T auxiliares (TH32), dado que ajudam os
linfócitos B a produzirem anticorpos e aos fagócitos a ingerirem patógenos; e as células T
31 Médula óssea, do inglês Bone Marrow, daí o B de linfócito B.
32 T auxiliar, do inglês, T helper.
CD8+, chamadas de linfócitos T citolíticos (CTL33), pois destroem células infectadas por
patógenos intracelulares.
Como dito anteriormente, esses linfócitos possuem receptores PRR especiais. Esses
receptores são capazes de reconhecer virtualmente qualquer antígeno, mesmo os que ainda
nem existam, segundo Floreano e Mattiussi. Porém, é inviável ter um linfócito T em
circulação para cada combinação possível. Ao invés disso, o que o SI faz é gerar linfócitos
com afinidades aleatórias, e renovar a população de linfócitos periodicamente. Segundo
Abbas e Lichtamn, processo o qual denominado geração de diversidade.
No entanto, como os receptores desses linfócitos são gerados automaticamente, e têm
um potencial de identificação tão amplo, nada os impede de serem auto-reativos, ou seja,
reativos contra os antígenos do próprio organismo. Por isso, não é viável colocá-los em
circulação assim que são gerados. Antes disso, passar por uma espécie de seleção, cujos
objetivos são eliminar linfócitos que sejam auto-reativos e aqueles que não são capazes de
reconhecer nenhum antígeno.
Segundo Abbas e Lichtman, o processo de se eliminar linfócitos que sejam auto-
reativos é chamado de tolerância imunológica. Quando este ocorre na geração dos linfócitos é
chamado de tolerância central. Este processo é separado em duas etapas. A primeira,
denominada seleção positiva, teste se o linfócito é capaz de reconhecer as moléculas do MHC
das células e, caso ele não seja, é eliminado. A segunda etapa, denominada seleção negativa,
expõe o linfócito a uma molécula de MHC apresentado auto antígenos. Caso ele reconheça
esses antígenos fortemente, é eliminado. Caso não reconheça, ele passa pelo teste. De acordo
com Floreano e Mattiussi, o SI se baseia no fato de que, se o linfócito reconhece auto
antígenos fracamente, possivelmente reconhecerá outros antígenos fortemente. Os linfócitos B
passam apenas pela seleção negativa e, mesmo quando é reconhecido como auto reativo, é
capaz de mudar sua especificidade, através de um mecanismo de editoriamento de
especificidade.
Todos esses processos acontecem nos órgãos linfoides geradores, timo para linfócitos
T e medula óssea para linfócitos B. Após serem gerados, receberem suas especificidades e
passarem pela tolerância central, migram para órgãos linfoides periféricos, como os
linfonodos, o baço, entre outros.
33 CTL, Cytotoxic T lymphocytes.
Ao chegarem aos órgãos periféricos já estão maduros, mas ainda não ativados. Isso
porque eles ainda podem ser auto-reativos a autoantígenos que não estão presentes nos órgãos
geradores. Para lidar com esse problema, o SI possui uma política de ativação dos linfócitos,
que se baseia em estímulos de dois sinais distintos: um encontro com o antígeno para o qual o
linfócito é específico e a presença de certas substâncias que, segundo o SI, podem indicar que
o local de encontro com o antígeno é perigoso, mecanismo denominado tolerância periférica.
Porém encontrar antígenos não é uma tarefa fácil. O SI possui dois mecanismos para
soluciona esse problema, como demonstrado por Abbas e Lichtman. O segundo mecanismo,
que mais interessa à simulação pretendida, consiste na utilização de células especiais, capazes
de capturar antígenos em qualquer lugar do organismo, mesmo os mais distantes, e leva-los
até os linfonodos, onde essas células são capazes de apresenta-los aos linfócitos. Essas células
são denominadas células apresentadores de antígenos profissionais, APC34.
Estas têm o papel de patrulhar o corpo capturando antígenos, leva-los aos linfonodos e
apresenta-los aos linfócitos. Para tanto, são equipados com moléculas especiais em suas
superfícies, capazes de estabelecer um canal de comunicação com os linfócitos, e informa-los
sobre os antígenos que elas fagocitaram. Essas moléculas são o complexo de
histocompatibilidade principal classe II (MHC-II35). Toda célula APC possui, além do MHC-
I, esse tipo especial MHC-II, que é capaz de apresentar os antígenos aos linfócitos, como
observado por Possi et al.
Dentre as células APC, as de maior importância são as chamadas células dendríticas
(DC36), segundo Abbas e Lichtman. Possuem diversos PRRs e normalmente estão
desativadas, patrulhando o organismo em busca de antígenos, segundo Folcik et al. Além das
DCs, os macrófagos também são células APCs, e, por isso, são capazes de apresentar os
antígenos dos patógenos que fagocitou os linfócitos. Assim também os linfócitos B são
capazes de apresentar antígenos aos linfócitos T.
A medida que os patógenos vão sendo eliminados, os sinais vão diminuindo, as APCs
vão apresentado menos antígenos, menos linfócitos vão sendo ativados, e os que já foram,
caso fiquem estagnados, sofrem apoptose, e vão sendo eliminados. Dessa forma, após a
34 APC, do inglês antigen-presenting cell.
35 MHC-II, do inglês class II major histocompatibility complex.
36 DC, do inglês dendritic cells.
infecção ter sido erradicada, toda a resposta imunológica já regrediu e não há mais sinais da
de que tudo isso ocorreu, em exceção a um grupo especial de células: os linfócitos de
memória, segundo Abbas e Lichtman.
Segundo Abbas e Lichtman
Os linfócitos de memória podem sobrevier por anos e conferem ao SI adaptativo a
chamada memória imunológica, de forma que ele possa desenvolver respostas
imunológicas mais rápidas, mais acentudas e mais eficazes às infecções recorrentes
de agentes infecciosos já combatidos anteriormente. Cada encontro com o antígeno
gera mais linfócitos de memória, o que fará com que a próxima reação seja ainda
maior. A memória imunológica é um dos mecanismos dos quais se valem as vacinas
para conferir proteção as doenças infecciosas.
Assim como na imunidade inata, as respostas do SI adaptativo também são
classificadas quanto ao tipo de mediador que utilizam, da mesma forma que a inata:
imunidade adaptativa celular e imunidade adaptativa humoral.
Esses dois processos se comunicam com os seus processos semelhantes no SI inato,
evidenciando a colaboração entre os sistemas. Logo, tanto o SI inato estimula o SI adaptativo,
quando o SI adaptativo estimula o SI inato.
3.3.2.1 Imunidade Adaptativa Celular
3.3.2.2 Imunidade Adaptativa Humoral
3.3.2.3 Autoimunidade
4. METODOLOGIA
4.1 SELEÇÃO DO SEGMENTO DO SI PARA SIMULAÇÃO
4.1.1 Zonas
4.1.2 Agentes
4.1.3 Difusão de substâncias
5. PROTÓTIPO
6. TESTES
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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