Sulimov 2009 10_30

Квантовая химия и компьютерный дизайн

лекарств

Владимир Борисович Сулимов

Научно-Исследовательский Вычислительный Центр МГУ

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 2

План лекцииПлан лекции

• Компьютерный дизайн лекарств

• Что такое квантовая химия?

• Трудности расчетов квантовой химии на суперкомпьютерах

• Перспективы развития квантовой химии

• Как квантовая химия может быть эффективно использована для дизайна лекарств?


Парадигма разработки новых лекарствПарадигма разработки новых лекарств

• Для многих заболеваний известны белки, определяющие развитие патологии.

• Такие белки являются мишенями для действия лекарственных веществ.

• Молекулы-ингибиторы лекарственного вещества избирательно связываются с активным центром белка-мишени и блокируют его функционирование.

• Это приводит к излечению заболевания.


Действие лекарства Действие лекарства

Болезнь

Блокировка работы

активного центра

Белок

Активный Центр Белка

Белок Человека Белок Вируса

ОрганическаяМолекула - Ингибитор


Тромбин – поверхность доступная водеТромбин – поверхность доступная воде

Здесь различные цветаразличных областей поверхности соответствуютразным типам атомов,находящихся вблизи этих областей:• Красный – кислород• Синий – азот• Серый – углерод• Белый – водород• Желтый – сера


Начальный этап разработки нового лекарства: поиск ингибиторов для активного центра нужного

белка

ингибитор

Активный ЦентрБелка-Мишени

Белок


Новые лекарстваНовые лекарства

Новые ингибиторы – основа для открытия новых лекарств

Органические молекулы – десятки атомов: миллиарды разных молекул: C, N, O, H, S, Cl, F, Br ...Синтез новых органических соединений – искусство, опирающееся на науку – органическую химию


Одно соединение становитсяразрешенным лекарством

250 Кандидатов в доклинические испытания

5,000 to 100,000 соединений - перебор

in vitro,in vivo

in silico

или

Стадии разработки нового лекарстваСтадии разработки нового лекарства7-15 Лет! $600-$700 M

Клинические испытания

- 80% проходят фазу I

- 30% проходят фазу II

- 80% проходят фазу III

5 кандидатов – клинические испытания

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Начальнаястадия

III

открытиеключевоговещества

II

I


10-15 лет 50% времени затрачиваетсяна разработку ингибиторов: экспериментально

методом проб и ошибок

Разработка базового соединенияLead compound

Доклинические испытания базового соединения на животных

Клинические испытания на людях

Ключевой Ключевой Самый дешевый этапНачальный этап

Всё больше средств в R&D – все меньше новых лекарств ↓


Выход из тупика есть!Выход из тупика есть!

Молекулярное Моделирование

• Вычисление межмолекулярных взаимодействий - Физика

• Современная теория растворов – практика вычислений взаимодействия молекул в растворах - Физика и Химия

• Новые алгоритмы поиска глобального энергетического минимума на сложной многомерной энергетической поверхности - Математика

и Механика

• Дешевые методы распределенных вычислений с помощью Интернета – концентрация огромного количества компьютеров для решения одной задачи - Кибернетика

• Компьютерный перебор больших баз данных органических соединений - Кибернетика и Химия

Результат моделирования: Результат моделирования: целенаправленный синтез новых ингибиторовцеленаправленный синтез новых ингибиторов


Начальная стадия создания нового лекарстваНачальная стадия создания нового лекарства• Определение мишени

+ Какой белок мы должны атаковать (ингибировать), чтобы остановить болезнь? – Медицина, молекулярная биология

+ Какое место (активный центр) белка надо ингибировать?+ Какова трехмерная структура белка и особенно его активного

центра? Protein Data Bank или PDB: www.rcsb.org/pdb

• Определение ингибитора и его оптимизация– Какая молекула может эффективно и специфично связаться

в активном центре заданного белка?

• Определение Токсичности– Выживет ли пациент после излечения болезни?– Могут ли быть побочные эффекты?

• Определение свойств молекулы-ингибитора+ Будет ли она обладать свойствами необходимыми для лекарства?

? Можно ли употреблять лекарство в виде таблеток, вводить в организм с помощью инъекций, и т.д.?

http://www.rcsb.org/pdb


Межмолекулярное взаимодействие:Межмолекулярное взаимодействие:чем сильнее взаимодействие ингибитора с чем сильнее взаимодействие ингибитора с

белком, тем лучше лекарствобелком, тем лучше лекарство• Правильный учет сил между молекулами –

основа успеха молекулярного моделирования лекарств

• Эти силы могут быть аккуратно рассчитаны только методами квантовой механики

• Силы между атомами и структура молекул правильно рассчитываются только методами квантовой механики

• Вывод: конструировать лекарства надо методами квантовой механики


ДокингДокинг, , скоринг и скринингскоринг и скрининг – основа – основа конструирования лекарствконструирования лекарств

• Докинг – позиционирование лиганда в активном центре белка

• Скоринг – оценка энергии связывания лиганда с белком

• Скрининг – перебор больших баз данных молекул


Гибкий лиганд в воде

WATER SOLVENT

Белок-мишень

docking

Docking – правильное позиционирование лиганда в активном центре белка-мишени: поиск глобального минимума энергии на очень сложной энергетической поверхности

Ключевые программы для дизайна лекарств


WATER SOLVENT

белок: тысячи атомов

docking

Слабые межмолекулярныевзаимодействия

Scoring – правильная оценка энергии связывания белок-лиганд

Ключевые программы для дизайна лекарств

лиганды: Десятки атомов

Высокая точность:~ 1 kcal/mol ~ 0.05 eV

Связывание происходит в воде

Взаимодействие лиганда с водой

Взаимодействие лигандас белком

Взаимодействие белка с водой


Молекулярная механикаМолекулярная механика• Квантовая механика и квантовая химия

• Точные законы – очень трудоемкие вычисления – одна молекула из нескольких десятков атомов - десятки и сотни часов на 1 CPU

• Что делать?

• Ускорить вычисления квантовой химии!

• Создать силовое поле (force field)– набор потенциалов, описывающих взаимодействие атомов и молекул, как классических частиц: расчеты – десятки минут для тысяч атомов


Докинг: безусловный поиск глобального минимума Докинг: безусловный поиск глобального минимума энергииэнергии

Оригинальная программа докинга Оригинальная программа докинга SOLSOL

Взаимодействие лиганда со всеми атомами белка записывается в виденабора сеток потенциалов в кубе:22 Х 22 Х 22 Ангстрема

1 лиганд 1 CPU: 1-10 часов

Пространство ≤ 21 измерений

Положение молекулы лекарства-антикоагулянта (аргатробана) в активном центре тромбина

- Экспериментальные положения атомов

- Положения атомов молекулы после докинга

Высокая точность докинга:RMSD = 1.5 Å


Что такое квантовая химия?Что такое квантовая химия?P.A.M.Dirac Erwin Schrödinger Werner Heisenberg В.А. Фок


Что такое квантовая химия?Что такое квантовая химия?

Численное решение стационарного уравнения Шредингера для молекулярных систем:

EH

Наука о вычислении свойств молекул методами квантовой механики

•Молекулы•Молекулярные комплексы•Супрамолекулы•Кристаллы•Стекла

•Многоэлектронные системы•Теория учета корреляции электронов•Численные методы•Оптимизация вычислений на компьютере•Многопроцессорные вычисления•Спецмашины для квантовой химии


Коммерческие пакеты квантовой химииКоммерческие пакеты квантовой химии1. Gaussian – Gaussian,Inc (USA)2. GAMESS (UK) – free for U.K. academics3. MOLPRO - University College Cardiff Consultants

Limited (UK) 4. Q-Chem – Q-Chem,Inc (USA)5. Turbomole – University of Karlsruhe → Turbomole

GmbH (Germany)6. Molcas – Lund University (Sweden)7. VASP – Vienna (Austria)8. ADF - Scientific Computing & Modelling (The

Netherlands) 9. CASTEP – Accelrys (USA)10. SIESTA – free for academics (Spain)11. CRYSTAL – кристаллы – University of Torino (Italy)


Пакеты в свободном доступеПакеты в свободном доступе

1. GAMESS-US Iowa State University (USA)2. GAMESS-US →PC-GAMESS/Firefly – А.А.Грановский

Химфак МГУ (Россия)3. NWChem - Pacific Northwest National Laboratory (USA)4. COLUMBUS - 5. Dalton6. MPQC 7. CADPAC8. Psi39. ACES II10.CADPAC11.ABINIT – кристаллы12.Dirac


Назначение пакета Назначение пакета PRIRODAPRIRODA

• Объекты исследований:– Отдельные молекулы– Молекуляные комплексы– Кластерные модели твердых тел

• Рассчитываемые свойства:– Равновесная геометрия– Переходные состояния химических реакций– Полная энергия, одноэлектронные уровни– Энергии возбуждений и интенсивности

электронных переходов– Колебательные спектры– Для основного электронного состояния – Для возбужденного электронного состояния


PRIRODA: основные возможности

Можно использовать базисы:• Лайкова• Dunning cc-pVNZ• Pople

Многоэлектронная волновая функция молекулы

Комбинация одноэлектронных волновых функций – молекулярных орбиталей

Линейные Комбинации Атомных Орбиталей

Атомные Орбитали:базисные наборы функций гауссова типа

N

iiilm

l rcr1

2 )exp(),(


Mulliken,1966Mulliken,1966 -применение метода МО к строению молекул

Fukui, 1981Fukui, 1981- применение метода МО к химическим реакциям

Hoffmann, Hoffmann, 19811981- применение метода МО к химическим реакциям

Pople, 1998Pople, 1998 – за разработку компьютерных методов в квантовой химии

Kohn, 1998Kohn, 1998 – за разработку теории функционала плотности

Нобелевские лауреаты в области Нобелевские лауреаты в области компьютерной химиикомпьютерной химии


AB INITIO AB INITIO МЕТОДЫМЕТОДЫ

AB INITIOAB INITIO – – означает «от начала», из первых принципов.

Простейший пример ab initio расчетов – это метод Самосогласованного поляСамосогласованного поля Хартри-Фока (Хартри-Фока (SCF SCF Hartree-Fock, SCF HF).Hartree-Fock, SCF HF). Этот метод независимо был разработан одновременно двумя учеными в 1928-30х

Douglas Hartree Владимир Фок

Молекулярные орбитали (МО)Молекулярные орбитали (МО)

ψi (r) – одноэлектронная волновая функция

dr3

0

│ψi(r)│2dr - вероятность обнаружить электрон

в малом объеме dr вблизи точки r

Для описания электрона надо определить еще его спин.

Полный набор функций, описывающих спин:

α(σ)

β(σ) σ – спиновая переменная,σ – это проекция спина на ось 0z, σz

Для электрона σ = -1/2 и σ = +1/2

< α│β > = < β │α > = 0, < α│α > = < β│β > = 1

ψ*i(r) ψj(r)dr = δij∫


Молекулярные спин-орбитали Молекулярные спин-орбитали

χ(r,σ) = χ(x) волновая функция электрона,

описывающая его пространственное распределение и спин

χi(r,σ) = {ψi (r) α(σ)

ψi (r) β(σ)

χi*(x) χj(x)=δij ∫∑

σ=±1/2


Метод Хартри-ФокаМетод Хартри-Фока

Задача: как найти набор спин-орбиталей )(xi

такой,

чтобы при образовании из них многоэлектронной волновой функциив виде одного детерминанта Слэтера

)(...)()(

)(...)()(

)(...)()(

!

1 222

111

NkNjNi

kji

kji

xxx

xxx

xxx

N

получить наилучшую аппроксимацию для основного состояния системы

N электронов, которая описывается гамильтонианом:

N

i

N

ij ij

N

i

M

A iA

Ai

N

i rr

ZH

11 1

2

1

1

2

1 Считаем ядра атомовнеподвижными –Адиабатическое Приближение.


МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (RoothaanRoothaan))

KirCrK

ii ,...,2,1,)()(1

Используя разложение орбиталей по базисным функциям:

получаем выражение для плотности заряда:

),()()( * rrPr

*2/

2 a

N

aaCCP - матрица

плотности

Используя матрицу плотности переписываем матрицу Фока в виде:

,|

2

1|PHF core

где ).()(1

)()( 2212

1121 rrr

rrrdrd


МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (RoothaanRoothaan))

,ˆˆˆˆ)ˆ(ˆ CSCCF Это уравнение решается итерациями.Надо вычислить большое количестводвух электронных интегралов. В разложении орбиталей по базису

KirCrK

ii ,...,2,1,)()(1

K - число базисных функций.

).()(1

)()( 2212

1121 rrr

rrrdrd

Если базисные функции вещественные, то

etc,| При 100K число разных интегралов=12 753 775 84KO


post-HF МЕТОДЫЭЛЕКТРОННАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ

В каждый момент времени электрон в молекуле движется, испытывая отталкивание от остальных индивидуальных электронов в системе, а не от усредненного поля электронов. В этом заключается эффект электронной корреляцииэлектронной корреляции и его учет и является целью более точных методов расчета.

Человеческая отталкивающая корреляцияЧеловеческая отталкивающая корреляция

Ecorr = ε0 – E0

Точная энергияЭнергия Хартри-Фока


КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (CI)CI) – общий метод учета – общий метод учета электронных корреляцийэлектронных корреляций

В данном методе возбужденные состояниявозбужденные состояния включаются в расчет электронного состояния системы. Тогда волновая функция всей системы является линейной комбинацией волновых функций основного и возбужденного состояния

+ +….


Конфигурационное взаимодействиеКонфигурационное взаимодействие (CI) (CI)

N

K2

KПределХартри-Фока

Full CI

Точный результат

БАЗИС

Количество конфигураций – детерминантов Слэтера


PRIRODA: основные возможности

Реализованы основные квантовохимические методы:

• метод самосогласованного поля Хартри-Фока• учет электронных корреляций:

• по многочастичной теории возмущений: MP2, MP3, MP4•методом связанных кластеров: CCSD, CCSD(T)•методом конфигурационного взаимодействия:

CIS, CIS(2), CIS(2’)

• метод функционала плотности DFT, TDDFT

• Операционные системы:•Linux/UNIX• MS Windows


Зависимость относительной скорости расчетов от количества процессоров

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 20 40 60 80 100 120 140

Число процессоров

Отн

оси

тел

ьн

ая с

кор

ост

ь р

асч

ето

в

TDDFT MP2 (1 точ) DFT CIS(2) CIS(2')

PRIRODA: параллелизация


PRIRODA vs PC GAMESS: fullerene C60

Энергия, а.е. NВремя,

мин

PRIRODA -2285,592412 4 2

GAMESS -2285,592405 6 275

N – количество шагов оптимизации

Задание: оптимизация геометрииМетод: DFT-BLYPБазис: cc-pVDZКоличество атомов: 60Количество процессоров: 64


PRIRODA vs PC GAMESS: олигопептид

Энергия, а.е. MВремя,

мин

PRIRODA -3513,656019 17 27

GAMESS -3513,656019 18 381

M – количество итераций SCF

Задание: расчет энергии в точкеМетод: HFБазис: cc-pVDZКоличество атомов: 148Количество процессоров: 1


Правовой статус Правовой статус PRIRODAPRIRODA

• PRIRODA зарегистрирована в Роспатенте

• Автор – Д.Н.Лайков

• PRIRODA распространяется через компанию ООО Димонта: [email protected]


Расчет конформеров ингибиторов с помощью квантовой химии. Какой конформер более энергетически выгоден, тот и реализуется при синтезе.

Применение Применение квантовой химииквантовой химии для разработки лекарств для разработки лекарств

Используются квантово-химические программы:MOLPRO, Priroda, GAMESS

Расчет одного конформера молекулярнойгруппы из 20 атомов с точностью 1 kcal/molтребует порядка 10 суток на 1 CPU

Один лиганд часто имеет несколько (иногда десятки) конформеров.Рассмотрение сотен лигандов требует сотни тысяч процессоро-часов

Моделирование взаимодействия ингибиторов с интегразой ВИЧ – путь к разработке нового лекарства против СПИДа

ДНК

Mg2+

Интеграза ВИЧлекарство ISENTRESS


Применение Применение квантовой химииквантовой химии для разработки лекарств для разработки лекарств

Отработана методика расчета энергии хелатирования, которая определяет энергию связи ингибиторов с интегразой ВИЧ

На расчет одного лиганда требуются десятки часов на 1 CPU

Трудности квантовых расчетов: •плохо распараллеливаются –

для большинства программ ускорение расчетов останавливается при N CPU > 50

•Требуют много памяти•оперативной•дисковой•быстрый обмен даннымимежду процессорами

На основе расчетов проведена разработка новых ингибиторов интегразы ВИЧ – основы нового лекарства от СПИДа. Получены два Российских патента.


Квантовая химия и разработка лекарствКвантовая химия и разработка лекарств

• 3D-структура лигандов – расчет энергии конформеров новой молекулы, выявление тех конформеров, которые реализуются при синтезе нового соединения

• Расчет межмолекулярных взаимодействий• Для белков-мишеней – металло-протеинов: расчет

энергии координационных связей• Расчет растворимости новых соединений• Расчет зарядовых состояний новых молекул• Моделирование активных центров белков-мишеней• Моделирование структуры белков – protein folding• Создание новых силовых полей• Квантовохимический докинг – в ближайшем будущем• Квантовохимическая молекулярная динамика

STHG


Квантовая химия в других областяхКвантовая химия в других областях

• Новые материалы с заданными свойствами:– полупроводники– Хемосенсоры– Лазерные материалы: Центры окраски в

твердых телах– Молекулярная электроника– Квантовые точки– Молекулярная биологияДизайн новых молекул с новыми свойствамиДизайн молекулярных кристаллов


ПерспективыПерспективы развития методов развития методов квантовой химииквантовой химии

• Повышение эффективности алгоритмов и многопроцессорных вычислений

• Применение квантовой химии к системам, содержащим тысячи атомов

• Решение прикладных задач:– Физики– Химии– Разработки лекарств


The EndThe End

• …Surely every medicine is an innovation; and he that will not apply new remedies, must expect new evils…

• …Каждое лекарство есть инновация; а кто не хочет применять новые средства, должен ждать новых бед…

Francis Bacon

(1561-1626) OF INNOVATIONS

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/65/Francis_Bacon.jpg

Technology

Sulimov 2009 10_30