1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012...

KankerKanker Vechten tegen een vijand die in je zit.Vechten tegen een vijand die in je zit.

John J. L. Jacobs, John J. L. Jacobs,

NIBI NIBI conferentie 14-01-2012conferentie 14-01-2012

longuitzaaiingen

2John Jacobs?John J. L. Jacobs, PhdJohn J. L. Jacobs, PhdJohnJLJacobs@yahoo.comwww.JohnJLJacobs.nlwww.cancerimmunotherapy.tk

Opleiding

HLO, 1991HLO, 1991MicrobiologieMicrobiologie

Medische Biologie, 1994Medische Biologie, 1994

ProefschriftProefschriftImmunologie 2003Immunologie 2003

StralingshygiëneStralingshygiëneProefdierkunde (art.9)Proefdierkunde (art.9)BROK – klinische trialsBROK – klinische trials

ImmunoloogImmunoloog2008 2008

WerkHematologie, 1990

Virologie, 1990-91

Biochemie, 1996-97

Huid irritatie 2003-05

Schildersziekte 2003-05

Chemische huid 2005-06

Kanker diagnostiek 2008

Vaccins 1994-95,1997

Huid immunologie 1997-2001

Endocrinologie, 1993-94

Tumor immunologie 1992-93

Winkelautomatisering, 2008

SAP implementatie, 2011 e.v.

Lelystad

Medisch

wetenschappelijk

onderzoek

Van idee naar geneesmiddelVan idee naar geneesmiddel

Behandeling patiënten

Behandeling zieke dieren

feedback

Experimentele therapie

Dierproef in lab

Van laboratorium naar kliniekVan laboratorium naar kliniek

DieproefDieproef

Experimentele therapieExperimentele therapie

Fase I: Fase I: Toxiciteit, mogelijkToxiciteit, mogelijk

Fase II: Fase II: Indicatie effectiviteitIndicatie effectiviteit

Fase III: Fase III: Dubbelblind effectiviteitDubbelblind effectiviteit

RegistratieRegistratie

Fase IV: Fase IV: PostmarkettingPostmarketting

Waarom Waarom dierproefdierproef naast naast klinische studie?klinische studie? Mens is biologisch een dier

Bestuderen mechanisme

Grote tumor tot ~ 1-2% lichaam.

Tumoren zaaien uit.

Immunocompetent (werkend immuunsysteem).

Goed dierproefmodel lijkt op ziekte bij patiënt

Ontwerp dierproef moet lijken op klinische studie

Groepen klein (10-20) versus groot (100 – 1000)

Verschillen groot (20-40%) versus klein (1 – 4%)

Meten overleving versus markers

Jacobs et al., 2009 J.Clin.Oncol.27:3062-3

Huidig paradigma:

Grote fase III studies

Kleine risico’s

Klein klinisch effect

Minimale

verbetering

therapie van

kanker

Nieuw paradigma:

Kleine fase III studies

Veel studies

Klinisch relevante effecten

Snellere

verbetering

therapie van

kanker

Waarom is de vooruitgang in de behandeling van kanker zo klein?

Oorlog tegen kankerOorlog tegen kanker

Theorie

immuuntherapie

kanker

Lichaamsvreemde antigenen voor kanker

Herkent het afweersysteem kanker?Herkent het afweersysteem kanker?

Weefselspecifiek (PSA)

Virus antigenen (HPV)

Over expressie (BRCA1, MUC1, PSMA, survivin)

Kanker – testis antigenen (MAGE, GAGE, EGFR, PDGF)

Unieke antigenen (nieuwe mutaties)

Waarom gebeurt het dan vaak niet?Waarom gebeurt het dan vaak niet?

Lichaamsvreemd is niet het enige dat afweerreacties bepaald

Pindakaas

Melanoom Pokkenvirus

Huidallergie

Geen reactie Wel reactie

Reactie niet gewenst

Geen reactie Wel reactie

Reactie wel gewenst

Afvoerende lymfknoop

Weefsel

Antigeen

Dendritische cel

Antigeen kan leiden tot afweerreactieAntigeen kan leiden tot afweerreactie

Proefschrift, AMC 2003

TVerschillende

Afweerreacties

Extern gevaarIrritatie

UV-B stralingCelschade

Inherent gevaarBacteriënvirussen

Allergenen

Gevaar

Tolerantie AntistoffenCellulaire

afweer

Verschillend gevaar verschillende afweer!Verschillend gevaar verschillende afweer!

Tumor activeert geen toll like receptor

Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt,

Weefsel sterft

CeldoodOpname

antigeen

TolerantieActieve weefsel

bescherming

Tr1BTh2

Antistoffen

mDC2mDC3

Cellulaireafweer

Verschillende vormen van afweer tegen kankerVerschillende vormen van afweer tegen kanker

Soms effectief, vaak niet.Kan losse tumorcellen aanvallen.

Echter niet tumorweefsel

ImmuuncellenImmuuncellen

HematopoietischeStamcel

Myeloide Stamcel Lymfoide Stamcel

Myeloblast

ErythrocytRode bloedcel

Bloedplaatjes

ImmuuncellenImmuuncellen

HematopoietischeStamcel

Myeloide Stamcel Lymfoide Stamcel

Myeloblast

ErythrocytRode bloedcel

Bloedplaatjes

Dendritische cell

T helper CTL

Tr1 Ts

IL-2GM-CSFTNF-

Antistoffen

type 2 IL-4IL-5

Tolerantietype r1

IL-10TGF-

Cytotoxische cellen

type 1IL-12

interferon-

Gevaar

Veilig

Regulering van afweerreactiesRegulering van afweerreacties

Tolerantietype r1

IL-10TGF-

Cytotoxische cellen

type 1IL-12

interferon-

Antistoffen

type 2 IL-4IL-5

Praktijk

immuuntherapie

kanker

Kan het afweersysteem kanker afstoten?Kan het afweersysteem kanker afstoten?

Genezing ca. 70% dieren uitgezaaid kanker

Maas et al. (1989) Cancer Research 49: 7037.

SL2 lymfoomcellen

Percentageoverlevende

muizen

Overlevingsduur (dagen)

Grote tumor

Dag 10 tot 14: locale IL-2 (interleukine-2) therapie

Muizen• Lymfoma 60-80% genezing• Mastocytoma 60-80% genezing • Darmkanker 60-80% genezing • Borstkanker Verlengde overleving• Lonkanker Verlengde overleving • Huid papilloom geen effect• Teratoma geen effect

IL-2 in proefdierenIL-2 in proefdieren

Konijn• Hoofd-en halstumor 33% Complete remissie Cavia’s• Leverkanker 40% C.R.

Behandeling zieke runderenBehandeling zieke runderen

67% complete remissie en tumorvrij > 20 months

Runderen met plaveiselcelcarcinoma van het ooglid

Vulvale papilloom & Carcinoom 13% C.R.; 89%O.R.

Behandeling zieke hondenBehandeling zieke honden

Mastocytoom –AggressiefOperatie niet mogelijk

4 van de 7 blijvende remissie

Overdraagbare venereale tumours 33% C.R.

Behandeling zieke kattenBehandeling zieke katten

Oraal plaveiselcelcarcinoomAggressiefOperatie niet mogelijk

Verdubbeling overlevingsduur

IL-2 in human kliniek IL-2 in human kliniek

Uitgezaaid melanoom 60% C.R.

Fase II studies

Terugkerend blaaskanker 50% minder remissies

Mensen met terugkerend blaaskankerMensen met terugkerend blaaskanker

80% verdwijnt

50% komt niet meer terug

Mensen met MelanoomMensen met Melanoom

Uitgezaaid Melanomen

33 van de 51 patiënten regressie > 6 maanden van alle behandelde uitzaaiingen

Betere overleving patiënten in stadium III en IV M1a (uitzaaiingen in ver zacht weefsel)

Pilot studies IL-2 bij mensenPilot studies IL-2 bij mensen

• Hepatocellular carcinoom stadium III-IV – 4 OR (5).

• Colorectal cancer stadium IV - 2 OR (4)

Haemangiosarcoma stadium IV - 1 OR (1).

• Mesothelioom stadium IV - 1 genezing 1 OR (3)

Fase I-II studies

Immuniteit na lokale IL-2 therapieImmuniteit na lokale IL-2 therapie

Injectie

Maas et al. (1989) Cancer Res. 49, 7037.Jacobs et al., ongepubliceerd

OverlevenMuis

genezen van

SL2 95 - 100 %

103 P815 0 %

103 - 108 SL2

- 103 SL2

103 - 108 P815

P815 0 %

103 SL2

95 - 100 %

0 %- 103 P815 0 %

Na genezing:- Bescherming tegen dezelfde vorm kanker- Dezelfde vorm van kanker komt levenslang niet meer terug

Kan effectief zijn tegen grote uitgezaaide tumoren

Immuniteit is specifiek voor tumor

Conclusie dierproeven met lokale IL-2 therapieConclusie dierproeven met lokale IL-2 therapie

Natuurlijke immuniteit is aanwezig en actief

(Macrofaag, eosinofiel, neutrofiel, NK-cel)

Afstoting primaire tumor

Afstoting uitzaaiingen

Immuniteit tegen challenge

Levenslang vrij van deze vorm van kanker

T cellen dragen immuniteitCD4 (helper) en CD8 (cytotoxische)

Maas, Den Otter, Jacobs

Jacobs, 2011

Systemiche immuuntherapie

Lokale immuuntherapie

Lokaal is effectiever dan systemische Lokaal is effectiever dan systemische immuuntherapieimmuuntherapie

Beperkt klinisch resultaat

Effect in gevorderd kanker

Systemiche immuuntherapie

Farmacologische gedachte

Lokale immuuntherapie

Immunologisch zoals vaccin

Sterk toxisch

Niet toxisch

Immunologische shock

Slechts lokale ontsteking

Immunologische feedback

Geen feedback

Tolerantie

Immuniteit

Mechanisme

therapie &

verbetering

Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie therapie (lokale IL-2 therapie)(lokale IL-2 therapie)??

- Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen- Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen

- Type 1 effector cellen stoten tumor af- Type 1 effector cellen stoten tumor af

- Versterkt type 1 response- Versterkt type 1 response

Verder stimuleren type 1 response

Verbetering therapie door stimulering Th1 reactieVerbetering therapie door stimulering Th1 reactie

Cytotoxische cellenAntistoffen

BTh2 TcTh1

type 2

Tolerantie

Tr1 Ts

IL-4IL-5

type r1

type 1

IL-2GM-CSFTNF-

IL-12interferon-

IL-10TGF-

DC2DC1

Gevaar

Veilig

De dierproevenDe dierproeven

Combinatie IL-2 met verschillende stimulatoren van TH1 reacties

Geen verlengde overlevingsduur,Geen verhoogd overlevingspercentage

Gevoeliger maken van dierproefGevoeliger maken van dierproef Minder tumorcellen injecteren (1000 ipv 20000)

Behandelen voordat klinische tumor ontstaat (dag 1) ipv daarna (dag 10)

Langdurige intensieve behandeling van dag 1 t/m dag 10

50% van de muizen overleefd ….

Ook bij de muizen zonder TH1 stimulatie

Ook bij de muizen zonder lokale IL-2 therapie

Ook bij de muizen zonder werkzame stof

Chronische irritatie heeft een klein effect bij zeer lage aantallen tumorcellen

Hoe werkt het afstoten van kanker door Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)(lokale IL-2 therapie)??

- Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af- Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af

Nieuwe type 1 induceren met vaccin

41 klinische studies met verschillende vaccins

Minder verbetering dan na docetaxel of Mitoxantrone

Geen fase III studie die vergelijkt met standard therapy

Meer dan 1100 patienten behandeld

Minimale therapeutische resultaten (1 CR, 3 PRs)

Vaccines verhogen T cellen en antistoffen

Geen correlatie met klinisch resultaat

Vaccins stimuleren TH1 responsVaccins stimuleren TH1 respons

Maar zijn niet of nauwelijks effectief tegen bestaande kanker

Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons

Vergelijking afstoting oorspronkelijke tumor en Vergelijking afstoting oorspronkelijke tumor en uitzaaiingen.uitzaaiingen.

0 5 10 15 20 25 30

Therapie

longenoorspronkelijk

Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingenPrimaire tumor wordt eerder afgestoten dan

uitzaaiingen

Klinische vraag: beste plaats van injectie?Klinische vraag: beste plaats van injectie?

Theorie nabij de tumor. Meer tumor infiltrerende (TH1) afweercellen.

Theorie in de tumor. Mogelijk direct effect in tumor?

Experiment. Heeft IL-2 een effect op de plaats van injectie?

Methylgroen (DNA)Pyronine (RNA)

Effect van injectieplaats op therapie effectEffect van injectieplaats op therapie effect

IL-2IL-2dichtbij

roetdeeltjes

PBSPBS

Histologie bij injectie plaats

1. Injectie

2. Extravasculair erythrocytes

3. Bloedvat

4. Oedeem

5. Infiltrerende leukocytes

Lokaal mechanisme van Lokaal mechanisme van IL-2IL-2

Jacobs et al. (2005).

0 10 20 30 40 50

days after therapy

Intratumoraal IL-2

Peritumoraal IL-2

p=0.04

Intratumoraal is effectiever dan peritumoraalIntratumoraal is effectiever dan peritumoraal

Overleving

Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen

Nieuwe

hypothese

immuuntherapie

Nieuwe hypotheseNieuwe hypothese

Patiënt is niet naïef voor kankerPatiënt is niet naïef voor kanker

Tumorweefsel onderdrukt afweerreactiesTumorweefsel onderdrukt afweerreacties

Tumor moet worden vernietigd voor goede Tumor moet worden vernietigd voor goede

afweer tegen kankerafweer tegen kanker

Lokale IL-2 therapie kan dit doenLokale IL-2 therapie kan dit doen

Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt,

Weefsel sterft

CeldoodOpname

antigeen

TolerantieActieve weefsel

bescherming

Tr1BTh2

Antistoffen

mDC2mDC3

Cellulaireafweer

Levensvatbare tumor onderdrukt afweerreactiesLevensvatbare tumor onderdrukt afweerreacties

Soms effectief, vaak niet.Kan losse tumorcellen aanvallen.

Echter niet tumorweefsel

Nieuw mechanisme lokale IL-2 therapieNieuw mechanisme lokale IL-2 therapie

Doorbrekentolerantie

Lokaal

Systemisch

Immuniteit

uitzaaiingen

VaccinatieLokale tumor

afstoting

Antigeen

Lymfknoop

Nieuwe

hypothese

in de praktijk

Copenhagen ratten met syngene tumorMLL (MAtLyLu) Hormoon ongevoelig prostaatkanker CRPCLonguizaaiingen

Lokale IL-2 therapie werkt niet altijdLokale IL-2 therapie werkt niet altijd

Tumor size

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

days after therapy

Geen lokaal effect van IL-2

Lokaal effect IL-2 in ratten met prostaatkankerLokaal effect IL-2 in ratten met prostaatkankerTumorgrootte

Rat weight

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8

days after therapy

Geen systemisch effect van IL-2

Systemisch effect lokale therapieSystemisch effect lokale therapieGewicht / gezondheid ratten

Vaccinatie

Immuniteit

UitzaaiingenDC

Doorbrekentolerantie

Lokaal falen

Systemisch

Immuniteittegen

uitzaaiingen

VaccinatieLokale tumor

afstoting

Antigeen DC

Lymfknoop

Relatie lokaal – systemisch effectRelatie lokaal – systemisch effect

Combinatie lokale IL-2 met toxische therapie.Combinatie lokale IL-2 met toxische therapie.

Chirurgische schade

Chemotherapie.

Bestraling.

Tumour growth

0 2 4 6 8 10 12 14

days after therapy

Geen therapie

Alleen IL-2

SDS + IL-2

SDS stopt tumorgroei, en induceert tumor regressie

Lokaal effect van Zeep (SDS) in kankerLokaal effect van Zeep (SDS) in kanker

Grootte tumoren

No therapy

IL-2SDS

SDS + IL-2

SDS verlengt overlevingsduurSDS + IL-2 2 genezingen 2 cures

Tumour growth

0 5 10 15 20 25

days after therapy

Systemisch effect van SDS + IL-2 intratumoraalSystemisch effect van SDS + IL-2 intratumoraal

Fractie overlevende ratten

Chirurgie en lokale IL-2Chirurgie en lokale IL-2

IL-2 in blaas naar incomplete chirurgie

Mensen

• Terugkerend Blaaskanker• Incomplete chirurgie met marker laesie• 5 keer intravesiculair 3 M.I.U. IL-2• 80% marker laesies verdwijnt• Verminderde terugkeer tumor (50%)Den Otter et al. (1998) J. Urol. 159, 1183

LLokale chemotherapie en IL-2 - proefdierokale chemotherapie en IL-2 - proefdier

Muizen met teratoma i.p.

Alleen IL-2: geen effect;

Alleen cisplatin: verlengde overleving + 25%

Cisplatin

Combinatie: Overlevingsduur: 2x; 13% C.R.

LLokale chemotherapie en IL-2 - veterinairokale chemotherapie en IL-2 - veterinair

Paarden met sarcoiden

Lokale Cisplatin + IL-2 53% Complete Remissies

Spoormakers et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52, 179

Cisplatin

RadiotherapieRadiotherapie en IL-2 en IL-2

• SL2 lymphoma 87% C.R.

Irradiation: 17% C.R.; suboptimal IL-2 15% C.R.Everse et al.(1997) Int.J.Cancer 72,1003; Jürgenliemk-Schulz et al.(1997) Radat.Oncol.Investig. 5,54.

• Mammary carcinoma 90% C.R.

Irradiation: 14%; IL-2 0% disease-free survival.

Jürgenliemk-Schulz et al. (1997) Radat. Oncol. Investig. 5, 54.

Preclinical studies in mice

• Nasopharynx carcinoom stadium III or IV

10 mannelijke patienten

20 gematchte historische controles (alleen bestraling)

RadiotherapieRadiotherapie and IL-2 and IL-2

Fase Ib/II studie bij mensen

7000 cGy in 7 weeks

Week 2, 4, and 6: 5* 30,000 IU IL-2

Jacobs et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother.

0 1 2 3 4 5

years after diagnosis

RadiotherapieRadiotherapie en IL-2 en IL-2

Fase Ib/II study in patienten met nasofarynx carcinoma

IL-2 behandeling

Historische controles

p = 0.014

Censored ziektevrije overleving

Jacobs et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother.

‘Persoonlijke’

medicijnen

tegen kanker

Characiejus

Characiejus et al., 2010 EPMA J.1:369-375

Characiejus et al., 2011 Anticancer Res.31:639-47

Verschillende behandeling voor andere groepen kanker patiënten

Standaard therapie kan schadelijk zijn voor sommige patiënten

Huidige immuun status voorspeld effectiviteit immunotherapie

Persoonlijke medicijnenPersoonlijke medicijnen

Hoog Laag

30% CD8hCD57+ / CD8

ImmuuntherapieImmuuntherapie

Controle

Interferon

Mediane overleving(maanden)

Klinisch gebruik met enige verbetering in overleving bij

sommige patienten met Castratie-Resistent ProstaatKanker

Dierstudie in literatuur

Kleinere tumor na 14 dagen in Dunning MLL experiment

=> geen andere gegevens in artikel

DocetaxelDocetaxel

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Docetaxel remt tumor groeiP<0.05 oplosmiddel - Docetaxel

Local IL-2Docetaxel

Tumor grootte

Time (days)

Docetaxel tegen tumorgroeiDocetaxel tegen tumorgroei

controle + controlecontrole + IL-2

Docetaxel+controle Docetaxel + IL-2

Docetaxel vermindert gezondheidP<0.05 Oplosmiddel - Docetaxel

Local IL-2

Docetaxel

Relatief lichaams

gewicht

Time (days)

Docetaxel en gezondheidDocetaxel en gezondheid

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Local IL-2

Docetaxel

Time (days)

Tumorgroei

Gewichtsverlies

Docetaxel reduces survivalP<0.05 Solvent - Docetaxel

Docetaxel en overlevingDocetaxel en overleving

Immunochemie toont MDR aan in tumor:

Mdr1a (P-gp) +

MRP1 +

MRP4 ++

BCRP (ABCG2) +

Docetaxel uitgepompt door MDR?Samenvatting in vivo experimenten:

Docetaxel

Remt tumor groei, maar verkleint tumor niet

Vermindert gezondheid en overleving

Resistentie in kankercellenResistentie in kankercellen

Characiejus

Characiejus et al., 2010 EPMA J.1:369-375

Characiejus et al., 2011 Anticancer Res.31:639-47

Verschillende behandeling voor andere groepen kanker patiënten

Wat baat voor de ene patiënt kan de andere schaden

Doctors eed … 1 doe de patiënt geen kwaad

Persoonlijke medicijnenPersoonlijke medicijnen

Universiteit UtrechtLinda EverseTon BaselmansKees de GrootMonique BernsenHub DullensRiks MaasJan Willem KotenDerek SparendamWim HenninkJenny CadéeMarja van LuynWim den Otter VUmcIrene BijnsdorpAb A. Geldof Clara LemosTim van der SluisGeorge L. SchefferRik J. ScheperRenze RoozendaalKrakow, PolenJadoslav BaranPraag, TsjechieJan BubenikTubingen, DuitslandGraham PawelecMoskou, RuslandEkaterina Moiseeva

“Korte Akkeren”, Gouda

Jurgen F. V.Tan

Dierenkliniek, BerkelPaul G.M.P. Ziekman

Fac. Diergeneeskunde, UtrechtW. Klein

Eric TeskeW. SpoormakersJolle KirpensteinHarare, Zimbabe

Rachel J. E. StewartF.G. Hill

Betrokken bij dit onderzoekBetrokken bij dit onderzoekAMC

De ReijkeOLVG

Van AndelUniversiteit Utrecht

Jan BattermannIna Jürgenliemk-Schulz

Gertjan HordijkChris Terhaard

VUmcR. Jeroen A. van Moorselaar

André VisJos Frantzen

Vilnius University,Litouwen Feliksas JankevičiusDainius Characiejus

Mykolas Mauricas Vita Pašukonienė

R. EidukeviciusM. Dobrovolskiene

Sofia, BulgariaZahary Krastev

Radosveta TomovaKrakow, Polen

Marek Zembala

JohnJLJacobs@yahoo.com

1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012...

Documents

Artificial Intelligence - vriend of vijand?

Nibi katalog arto de 2

1 e NIBI biologieonderwijsconferentie vmbo en h/v onderbouw … · 2014. 4. 2. · 1 e NIBI biologieonderwijsconferentie vmbo en h/v onderbouw VAARDIG IN HET VMBO Vrijdag 16 mei 2014

NIBI CONFERENTIE 2013 Chaos in het puberbrein Is motivatie de oplossing?

Anishinaabe Nibi Inaakonigewin Report - … Nibi Inaakonigewin Report Reflecting the Water Laws Research Gathering conducted with Anishinaabe Elders June 20-23, 2013 at Roseau River,

28e NIBI onderwijs conferentie NATURE X NATURE 10-11 januari … · 2014. 1. 14. · Inleiding Epigenetica: DNA is ook niet alles! 28e NIBI onderwijs conferentie NATURE X NATURE 10-11

Nibi katalog arto de

Het ontstaan van leven nieuw leven inblazen - NIBI

Derks, T., Vos, W. - Wooden combs from Roman fort Vechten

University of Chicago Library Vechten Photograph ... · 3 Descriptive Summary Identifier ICU.SPCL.VANVECHTEN Title Van Vechten, Carl. Photograph Collection Date 1932-1956 Size 21

Sociale media in de social profit: vriend of vijand?

Mitigwaki idash Nibi - MFPPMitigwaki idash Nibi: A Climate Adaptation Plan for the Red Lake Band of Chippewa Indians 7 Executive Summary he Red Lake Indian reservation in northern

Singlet superconductivity in single-crystal NiBi

Carl Van Vechten - David Rosen Writes

Herman Broring Albertjan Tollenaar Vechten tegen windmolens

Nibi katalog flair de

Protecting Springwater Park-Camp Nibi

L17 nederlandse natuur wordt completer nibi vmbo conferentie 2014

Van Vechten 1 Dr. Jeff Ritchie Chair of Digital ...digicom.lvc.edu/DCOM/skv001/Portfolio/proposal.pdf · A. Resume Stephen Van Vechten Phone: (717)-954-5511 Email: skv001@lvc.edu

W11 chaos in het brein sandra elzinga - nibi vmbo conferentie 2014