ACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICO Esso e caratterizzato dalla distrettualita e possibilita di reversione...

ACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICOACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICO

Esso e’ caratterizzato dalla distrettualita’ e possibilita’ di Esso e’ caratterizzato dalla distrettualita’ e possibilita’ di reversione al cessare dello stimolo:reversione al cessare dello stimolo:

- Ipertrofia- Ipertrofia

- Iperplasia- Iperplasia (Rudolf Virchow) (Rudolf Virchow)

Tumori: una guerra, da 5000 anniTumori: una guerra, da 5000 anni3000 aC3000 aC. Papiro Edwin Smith: il cancro della mammella Papiro Edwin Smith: il cancro della mammellaIppocrate ( 460 - 370 aC ) descrisse diversi tipi di tumore con la parola greca Ippocrate ( 460 - 370 aC ) descrisse diversi tipi di tumore con la parola greca carcinoscarcinos (granchio) (granchio)

Terapie:Terapie:Erodoto: Atossa, Regina di Persia (figlia di Ciro il Grande, moglie di Cambise e Erodoto: Atossa, Regina di Persia (figlia di Ciro il Grande, moglie di Cambise e Dario), che dopo essersi nascosto il seno malato nelle bende, ordina ad uno schiavo Dario), che dopo essersi nascosto il seno malato nelle bende, ordina ad uno schiavo di amputare il seno malato con un coltello.di amputare il seno malato con un coltello.

Angelina Jolie, 2013 dC500 aC

Italia oggi: cause di decesso/anno Italia oggi: cause di decesso/anno

~250 000 cardiovascolare, ~250 000 cardiovascolare,

~ 200 000 tumori : ~ 200 000 tumori : carcinoma del polmone 35 000, colon-retto 20 000, mammella carcinoma del polmone 35 000, colon-retto 20 000, mammella 12.000, stomaco 10 000, collegati al sistema immunitario 14 000. 12.000, stomaco 10 000, collegati al sistema immunitario 14 000.

John Bennet, 1840. Un caso di “suppurazione del sangue”John Bennet, 1840. Un caso di “suppurazione del sangue”

-il caso di un operaio, 28 anni. Da 20 mesi spossatezza. Poi, -il caso di un operaio, 28 anni. Da 20 mesi spossatezza. Poi, giugno 1840, un rigonfiamento (“tumore”) nella parte sx giugno 1840, un rigonfiamento (“tumore”) nella parte sx dell’addome (> milza), che cresce, e si arresta dopo 4 mesi. dell’addome (> milza), che cresce, e si arresta dopo 4 mesi. Incontra Bennet. Passa qualche settimana: febbre, emorragie Incontra Bennet. Passa qualche settimana: febbre, emorragie improvvise, forti dolori addominali, a intervalli sempre più improvvise, forti dolori addominali, a intervalli sempre più brevi. Compaiono “tumori” alle ascelle, inguine, collo.brevi. Compaiono “tumori” alle ascelle, inguine, collo.Terapia: purganti e sanguisughe.Terapia: purganti e sanguisughe.Bennet all’autopsia trova un’enorme quantità di globuli Bennet all’autopsia trova un’enorme quantità di globuli bianchi nel sangue. Pus! Infezione, che ha portato a morte il bianchi nel sangue. Pus! Infezione, che ha portato a morte il paziente! Ma sorgente del pus? Allora, era il sangue che paziente! Ma sorgente del pus? Allora, era il sangue che spontaneamente si era trasformato in pus..spontaneamente si era trasformato in pus..

R. Virchow, 1840. Il caso della cuoca.R. Virchow, 1840. Il caso della cuoca.- un caso analogo a quello di Bennet. Milza ingrossata da un’enorme - un caso analogo a quello di Bennet. Milza ingrossata da un’enorme quantità di leucociti, sangue pieno di leucociti, con insorgenza molto quantità di leucociti, sangue pieno di leucociti, con insorgenza molto lenta. Per R.W. il caso del “sangue bianco” > 1847 “leucemia”.lenta. Per R.W. il caso del “sangue bianco” > 1847 “leucemia”.

Michael Anton Biermer (studente di Virchow), 1860: Maria Speyer. Michael Anton Biermer (studente di Virchow), 1860: Maria Speyer. Bambina di 5 anni. Diventata improvvisamente apatica a scuola e Bambina di 5 anni. Diventata improvvisamente apatica a scuola e comparsa di lividi. Biermer la incontra. La mattina dopo febbre e comparsa di lividi. Biermer la incontra. La mattina dopo febbre e torcicollo. Striscio di sangue: milioni di cellule leucemiche. La torcicollo. Striscio di sangue: milioni di cellule leucemiche. La bambina è in preda a torpore. Il giorno dopo vomito di sangue rosso bambina è in preda a torpore. Il giorno dopo vomito di sangue rosso vivo e coma. La sera stessa muore.vivo e coma. La sera stessa muore.

LA MALATTIA DEL SANGUE BIANCOLA MALATTIA DEL SANGUE BIANCO

R.W. identifica nei “tumori” dei tessuti, ognuno diverso dagli altri, R.W. identifica nei “tumori” dei tessuti, ognuno diverso dagli altri, una unità: nella sua ricerca di una teoria cellulare nella patologia > una unità: nella sua ricerca di una teoria cellulare nella patologia > “iperplasia patologica, incontrollata”, quindi ben diversa da una vera “iperplasia patologica, incontrollata”, quindi ben diversa da una vera iperplasia > oggi: “neoplasia”. iperplasia > oggi: “neoplasia”.

E mentre i seguaci di Bennet trovavano immaginari microrganismi nel E mentre i seguaci di Bennet trovavano immaginari microrganismi nel sangue bianco, leucemico, negli anni ‘80 del XIX secolo, altri, sangue bianco, leucemico, negli anni ‘80 del XIX secolo, altri, basandosi su R. Virchow, videro nella patologia del “sangue bianco” basandosi su R. Virchow, videro nella patologia del “sangue bianco” una “neoplasia” nel senso di R.W.una “neoplasia” nel senso di R.W.

Negli anni di fine ‘800 nasceva la distinzione di unaNegli anni di fine ‘800 nasceva la distinzione di una

- leucemia “acuta” (febbre, improvvise emorragie, rapidissima - leucemia “acuta” (febbre, improvvise emorragie, rapidissima crescita cellulare) crescita cellulare)

- leucemia “cronica” (indolente, con lento soffocamento di milza e - leucemia “cronica” (indolente, con lento soffocamento di milza e midollo)midollo)

in ogni caso una proliferazione incontrollata di un tipo cellulare, i in ogni caso una proliferazione incontrollata di un tipo cellulare, i linfociti, che soffoca le altre componenti del sangue: scompaiono le linfociti, che soffoca le altre componenti del sangue: scompaiono le piastrine > lividi, scompaiono i globuli rossi (cefalea da carenza di piastrine > lividi, scompaiono i globuli rossi (cefalea da carenza di ossigeno).ossigeno).

E nella leucemia “acuta”, ai primi del ‘900 si identificarono due E nella leucemia “acuta”, ai primi del ‘900 si identificarono due gruppi: gruppi:

- La leucemia mieloide acuta (di derivazione dalle cellule mieloidi)- La leucemia mieloide acuta (di derivazione dalle cellule mieloidi)

- La leucemia linfoblastica acuta ( di derivazione dalle cellule linfoidi - La leucemia linfoblastica acuta ( di derivazione dalle cellule linfoidi immature) . Tipica del bambino, rapida e letale (il caso di Maria immature) . Tipica del bambino, rapida e letale (il caso di Maria Speyer)Speyer)

- mentre se il quadro si originava dalle cellule linfoidi mature si - mentre se il quadro si originava dalle cellule linfoidi mature si parlò di linfomi.parlò di linfomi.

L’esito di una leucemia risultava comunque fatale .. L’esito di una leucemia risultava comunque fatale .. (né radiazioni, né (né radiazioni, né chirurgia possibile:unici approcci nella prima metà del ‘900)chirurgia possibile:unici approcci nella prima metà del ‘900)(Sydney Farber, New England Journal of Medicine, 1948: Temporary (Sydney Farber, New England Journal of Medicine, 1948: Temporary remissions of Acute Leukemia in children produced by folic acid remissions of Acute Leukemia in children produced by folic acid antagonist, aminopterin)antagonist, aminopterin)

NEOPLASIA (crescita nuova, incontrollata, di Rudolf NEOPLASIA (crescita nuova, incontrollata, di Rudolf Virchow) Virchow)

Insieme di una popolazione di cellule somatiche di origine Insieme di una popolazione di cellule somatiche di origine monoclonale che ha subito una serie di peculiari monoclonale che ha subito una serie di peculiari modificazioni genetiche (trasformazione neoplastica) che la modificazioni genetiche (trasformazione neoplastica) che la portano all’ acquisizione della capacità alla proliferazione portano all’ acquisizione della capacità alla proliferazione autonoma. autonoma. Essa e’ (almeno teoricamente) illimitata e consegue alla Essa e’ (almeno teoricamente) illimitata e consegue alla perdita della dipendenza dai meccanismi che controllano la perdita della dipendenza dai meccanismi che controllano la moltiplicazione.moltiplicazione.Possono essere colpiti molteplici e diversi siti genomici.Possono essere colpiti molteplici e diversi siti genomici.Puo’ interessare qualunque citotipo (> diversi tipi di tumori)Puo’ interessare qualunque citotipo (> diversi tipi di tumori)

CARATTERISTICHE DI CRESCITACARATTERISTICHE DI CRESCITA

Complesso di malattie: in comune: crescita cellulare Complesso di malattie: in comune: crescita cellulare abnorme per alterazione dei circuiti genetici che controllano abnorme per alterazione dei circuiti genetici che controllano la divisione e la morte cellulare.la divisione e la morte cellulare.

Crescita illimitata Crescita illimitata Non distrettuale Non distrettuale In vitro: non dipendenza o scarsa dipendenza da siero. In vitro: non dipendenza o scarsa dipendenza da siero.

TUMORE e NEOPLASIATUMORE e NEOPLASIA

Tumefazione. Aspetto macroscopico di una massa rilevata Tumefazione. Aspetto macroscopico di una massa rilevata nel sito di origine. Di per sé non sinonimo di neoplasia.nel sito di origine. Di per sé non sinonimo di neoplasia.

Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: cellule con nuove caratteristiche.cellule con nuove caratteristiche.

TUMORE e NEOPLASIATUMORE e NEOPLASIA

Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: cellule con nuove caratteristiche.cellule con nuove caratteristiche.

Origine monoclonaleOrigine monoclonale, anche se la popolazione e’ , anche se la popolazione e’ eterogenea:eterogenea: -fenomeni mutazionali -fenomeni mutazionali -cambiamenti di espressione -cambiamenti di espressione -fenomeni selettivi nella crescita -fenomeni selettivi nella crescita(neoplasia come entita’ cellulare dinamica, in continua (neoplasia come entita’ cellulare dinamica, in continua evoluzione)evoluzione)

CANCROCANCRO

Da Da CancerCancer: granchio. Sono le chele del crostaceo: : granchio. Sono le chele del crostaceo: propaggini che partono da un corpo centrale per avvinghiare propaggini che partono da un corpo centrale per avvinghiare cio’ che lo circonda (infiltrazione e invasione dei tessuti cio’ che lo circonda (infiltrazione e invasione dei tessuti limitrofi). E’ la caratteristica dei tumori maligni limitrofi). E’ la caratteristica dei tumori maligni epitelialiepiteliali..

TUMORI BENIGNITUMORI BENIGNI

Sviluppo di tipo espansivo. Se di origine dall’ epitelio Sviluppo di tipo espansivo. Se di origine dall’ epitelio ghiandolare (adenomi) sono avviluppati da una capsula di ghiandolare (adenomi) sono avviluppati da una capsula di tessuto connetivo fibroso che lo delimita.tessuto connetivo fibroso che lo delimita.Mantengono la maggior parte delle caratteristiche Mantengono la maggior parte delle caratteristiche morfologiche e funzionali delle corrispondenti cellule morfologiche e funzionali delle corrispondenti cellule normali.normali.Non invadono. Non infiltrano. Non recidivano se escissi.Non invadono. Non infiltrano. Non recidivano se escissi.Non danno metastasi (autotrapianto a distanza)Non danno metastasi (autotrapianto a distanza)Non danno cachessia.Non danno cachessia.La citoarchitettura e’ abbastanza conservata.La citoarchitettura e’ abbastanza conservata.E’ neoformazione locale.E’ neoformazione locale.

TUMORI BENIGNITUMORI BENIGNI

Patologia da tumore benignoPatologia da tumore benigno::

-da compressione (atrofia tessuti circostanti). Es. T. -da compressione (atrofia tessuti circostanti). Es. T. benigno dell’ ipofisi > compressione del chiasma ottico.benigno dell’ ipofisi > compressione del chiasma ottico. -da iperfunzione -da iperfunzione

TUMORI MALIGNITUMORI MALIGNI

Il fenotipo e’ diverso da quello di origine, sia da un punto di Il fenotipo e’ diverso da quello di origine, sia da un punto di vista morfologico che funzionale > atipie morfologiche.vista morfologico che funzionale > atipie morfologiche.Se anaplastico: impossibile risalire al citotipo di origine.Se anaplastico: impossibile risalire al citotipo di origine.

E’ infiltrativo: E’ infiltrativo: es., se epiteliale, non rispetta il confine della membrana es., se epiteliale, non rispetta il confine della membrana basale > nel derma forma focolai;basale > nel derma forma focolai; supera pareti dei capillari e dei vasi linfatici > emboli supera pareti dei capillari e dei vasi linfatici > emboli

neoplastici > diffusione metastatica.neoplastici > diffusione metastatica.

Recidiva e dà cachessia: progressivo e rapido decadimento Recidiva e dà cachessia: progressivo e rapido decadimento dell’ organismo, perdita ponderale massiccia, astenia e dell’ organismo, perdita ponderale massiccia, astenia e apatia; edemi (per squilibri metabolici, ipoalbuminemia) e apatia; edemi (per squilibri metabolici, ipoalbuminemia) e anemia. Cachectina.anemia. Cachectina.

TUMORI BENIGNI E BENIGNITUMORI BENIGNI E BENIGNI

Un tumore benigno puo’ evolvere in maligno.Un tumore benigno puo’ evolvere in maligno.

Distinzione benigno/maligno, comportamento biologico di Distinzione benigno/maligno, comportamento biologico di un tumore: esame morfologico e immunoistochimico del un tumore: esame morfologico e immunoistochimico del tessuto da campioni bioptici o su frammenti di materiale tessuto da campioni bioptici o su frammenti di materiale operatorio.operatorio.

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

Esistono alcune centinaia di tipi diversi. Quadri Esistono alcune centinaia di tipi diversi. Quadri microscopici differenti circa 1000.microscopici differenti circa 1000.

Criteri: istogenetico (di derivazione epiteliale, Criteri: istogenetico (di derivazione epiteliale, connettivale,..)connettivale,..) Vi sono eccezioni:Vi sono eccezioni: - c. morfofunzionale : APUDomi (da Amine Precursor - c. morfofunzionale : APUDomi (da Amine Precursor Uptake Decarboxilase): da elementi endocrini del sistema Uptake Decarboxilase): da elementi endocrini del sistema gastrointestinale, sintetizzanti DOPA e 5-HT.gastrointestinale, sintetizzanti DOPA e 5-HT. - c. dall’ Autore: Morbo di Hodgkin, tumore di Wilms.. - c. dall’ Autore: Morbo di Hodgkin, tumore di Wilms..

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

- “oma”: tumore (benigno o maligno), dal citotipo o tessuto - “oma”: tumore (benigno o maligno), dal citotipo o tessuto di origine:di origine:

benigno: fibroma (dal connettivo fibroso)benigno: fibroma (dal connettivo fibroso) adenoma (dall’ epitelio ghiandolare) adenoma (dall’ epitelio ghiandolare)

maligno: epitelioma (dall’ epitelio)maligno: epitelioma (dall’ epitelio) sarcoma (dal connettivo) sarcoma (dal connettivo)

GRADAZIONE e STADIAZIONEGRADAZIONE e STADIAZIONE

A scopo diagnostico, prognostico e terapeutico sono stati A scopo diagnostico, prognostico e terapeutico sono stati sviluppati i criteri di gradazione e stadiazione.sviluppati i criteri di gradazione e stadiazione.

GRADAZIONEGRADAZIONE

Si stabilisce dall’ aspetto microscopico al fine di stabilire il Si stabilisce dall’ aspetto microscopico al fine di stabilire il grado di anaplasia, cioe’ di sdifferenziazione.grado di anaplasia, cioe’ di sdifferenziazione.

I grado: tumore ben differenziatoI grado: tumore ben differenziatoIV grado: tumore molto sdifferenziato o IV grado: tumore molto sdifferenziato o anaplasticoanaplastico

Es. Carcinoma mammario:Es. Carcinoma mammario:

I grado: 80% di sopravvivenza a 5 anniI grado: 80% di sopravvivenza a 5 anniIV grado: 20% di sopravvivenza a 5 anni.IV grado: 20% di sopravvivenza a 5 anni.

STADIAZIONE STADIAZIONE

Si stabilisce dall’ estensione del processo tumorale.Si stabilisce dall’ estensione del processo tumorale.Si utilizza il sistema TNM.Si utilizza il sistema TNM.

T (1-4): estensione del tumoreT (1-4): estensione del tumore Tis: tumore in situ Tis: tumore in situ

N(0-4): grado di coinvolgimento dei linfonodi regionaliN(0-4): grado di coinvolgimento dei linfonodi regionali

M(0-1): metastasi SI/NOM(0-1): metastasi SI/NO

LESIONI PRECANCEROSE e DISPLASIALESIONI PRECANCEROSE e DISPLASIA

Cheloidi e leucoplachia.Cheloidi e leucoplachia.DisplasiaDisplasia: alterazione delle dimensioni, aspetto e : alterazione delle dimensioni, aspetto e organizzazione delle cellule differenziate in quel tessuto.organizzazione delle cellule differenziate in quel tessuto.

Es. cellule della cavita’ vaginale. PAP test per la Es. cellule della cavita’ vaginale. PAP test per la prevenzione del cancro della cervice uterina.prevenzione del cancro della cervice uterina.

CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) 1,2,3. Cis. CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) 1,2,3. Cis. La membrana basale non viene superataLa membrana basale non viene superata

ASCUS. ASC-US. ASC-HASCUS. ASC-US. ASC-HLSIL. HSIL LSIL. HSIL

Lesione displastica di alto grado

Metaplasia

N

N

Metaplasia

ASC-US/LSIL

H-SIL

HSIL

HPV !:Cancro della CerviceUterina

ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORIONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI(ANTIONCOGENI)(ANTIONCOGENI)

La scoperta degli oncogeni e dei geni oncosoppressori ha La scoperta degli oncogeni e dei geni oncosoppressori ha confermato al di là di ogni dubbio che il cancro e’ causato confermato al di là di ogni dubbio che il cancro e’ causato da alterazioni geniche, presentate in un clone cellulare.da alterazioni geniche, presentate in un clone cellulare.

Genesi dei TumoriGenesi dei Tumori

1) 1) Alterazione a livello di uno o piu’ oncogeniAlterazione a livello di uno o piu’ oncogeni2)2) Instabilità genomica Instabilità genomica3)3) Selezione Darwiniana Selezione Darwiniana

ONCOGENI E ANTIONCOGENIONCOGENI E ANTIONCOGENI

Sono piu’ di 100, e molti rimangono ancora da identificare. Sono piu’ di 100, e molti rimangono ancora da identificare. L’azione di molti e’ ancora sconosciuta, e sovente in L’azione di molti e’ ancora sconosciuta, e sovente in interazione reciproca tra loro.interazione reciproca tra loro.Si ritiene comunque che essi agiscono sulle sequenze di Si ritiene comunque che essi agiscono sulle sequenze di segnali che controllano, modulando positivamente o segnali che controllano, modulando positivamente o negativamente, il ciclo cellulare o i programmi di negativamente, il ciclo cellulare o i programmi di differenziazione. differenziazione.

ONCOGENI ONCOGENI

Geni codificanti proteine, la cui funzione abnorme e’ Geni codificanti proteine, la cui funzione abnorme e’ responsabile della trasformazione cellulare e della responsabile della trasformazione cellulare e della progressione neoplastica. progressione neoplastica.

Generalmente corrispondono a segnali proliferativi positivi, Generalmente corrispondono a segnali proliferativi positivi, se negativi > antioncogeni o oncosoppressori.se negativi > antioncogeni o oncosoppressori.

ONCOGENI ONCOGENI

Scoperti nei retrovirus e quindi nei tumori umani non di Scoperti nei retrovirus e quindi nei tumori umani non di origine virale, sono stati poi dimostrati presenti in forma origine virale, sono stati poi dimostrati presenti in forma fisiologica nelle cellule normali (dove prendono il nome di fisiologica nelle cellule normali (dove prendono il nome di protooncogeniprotooncogeni).).

ONCOGENI ONCOGENI

E’ dalla loro abnorme attivazione (es. mutazione indotta da E’ dalla loro abnorme attivazione (es. mutazione indotta da radiazioni, virus, cancerogeni chimici, o spontaneamente) radiazioni, virus, cancerogeni chimici, o spontaneamente) che i prodotti codificati inducono quelle peculiarita’ che i prodotti codificati inducono quelle peculiarita’ biologiche caratteristiche delle cellule maligne.biologiche caratteristiche delle cellule maligne.

ANTIONCOGENIANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCRO o GENI SOPPRESSORI DEL CANCRO

Geni che modulano negativamente l’ espressione dei segnali Geni che modulano negativamente l’ espressione dei segnali proliferativi , e quindi dei protooncogeni. La loro assenza proliferativi , e quindi dei protooncogeni. La loro assenza porta all’ abnorme espressione dei protooncogeni porta all’ abnorme espressione dei protooncogeni (>oncogeni) o, comunque, alla rimozione dei segnali (>oncogeni) o, comunque, alla rimozione dei segnali negativi per la proliferazione. negativi per la proliferazione. Sono caratteristici dei quadri Sono caratteristici dei quadri di familiarita’ ed ereditarieta’ del rischio tumoraledi familiarita’ ed ereditarieta’ del rischio tumorale. .

ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCROANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCRO

P110 P110 RB-1RB-1 la sua delezione e’ causa di retinoblastoma la sua delezione e’ causa di retinoblastoma (proteina DNA-binding quale fattore di trascrizione (proteina DNA-binding quale fattore di trascrizione negativo)negativo)

p53p53: Inattivata da virus (papilloma, HPV 16/18). Ne : Inattivata da virus (papilloma, HPV 16/18). Ne esistono forme mutate che si legano alla forma normale esistono forme mutate che si legano alla forma normale inattivandola. Coinvolta nel 50% dei tumori umani.inattivandola. Coinvolta nel 50% dei tumori umani.

Quando un Protooncogene diventa un ONCOGENE: Quando un Protooncogene diventa un ONCOGENE:

A) A) ABNORME ATTIVAZIONE ABNORME ATTIVAZIONE

1)quantitativamente abnorme. 1)quantitativamente abnorme. 2) inappropriata fuori luogo2) inappropriata fuori luogo3) inappropriata fuori tempo3) inappropriata fuori tempo4) abnorme per mutazione4) abnorme per mutazione

ONCOGENI: ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE ABNORME ATTIVAZIONE

1)quantitativamente abnorme1)quantitativamente abnorme. Es. eccessiva espressione . Es. eccessiva espressione della tirosinchinasi p60della tirosinchinasi p60src src

ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE

2)inappropriata fuori luogo2)inappropriata fuori luogo. La proteina viene espressa in un . La proteina viene espressa in un tessuto in cui di solito essa e’ assente. Le cellule esibiscono tessuto in cui di solito essa e’ assente. Le cellule esibiscono impropriamente recettori o producono fattori di crescita impropriamente recettori o producono fattori di crescita (oncogene sis/PDGF) impropri per quel tipo di cellule, (oncogene sis/PDGF) impropri per quel tipo di cellule, cosicche’ essa diventa bersaglio improprio o attrice di una cosicche’ essa diventa bersaglio improprio o attrice di una stimolazione autocrina.stimolazione autocrina.

ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE

3)inappropriata fuori tempo3)inappropriata fuori tempo. Espressione di una proteina che . Espressione di una proteina che dovrebbe essere normalmente espressa in periodi particolari, dovrebbe essere normalmente espressa in periodi particolari, della vita embrionale o in processi riparativi. L’ attivazione della vita embrionale o in processi riparativi. L’ attivazione di geni della morfogenesi (oncogene rel) innesca una di geni della morfogenesi (oncogene rel) innesca una impropria cascata di attivazione di altri geni (presenza di impropria cascata di attivazione di altri geni (presenza di antigeni carcino-embrionali, alfa-fetoproteina).antigeni carcino-embrionali, alfa-fetoproteina).

ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE

4) abnorme per mutazione4) abnorme per mutazione.. Per Per mutazione puntiformemutazione puntiforme: es. il gene ras. La p21: es. il gene ras. La p21ras ras a causa a causa della sostituzione di 2 AA (12 e 59) presenti nel sito di della sostituzione di 2 AA (12 e 59) presenti nel sito di legame per il GTP, acquista una maggiore affinita’ per il GTP legame per il GTP, acquista una maggiore affinita’ per il GTP > eccessivo segnale in senso proliferativo. > eccessivo segnale in senso proliferativo. Per Per mutazione da delezione parzialemutazione da delezione parziale. Vengono persi i . Vengono persi i domini di modulazione negativa. Es l’ oncogene erb.B: domini di modulazione negativa. Es l’ oncogene erb.B: recettore troncato, liberamente solubile nel citosol, di cui recettore troncato, liberamente solubile nel citosol, di cui rimane solo il dominio catalitico tirosin-chinasico > rimane solo il dominio catalitico tirosin-chinasico > l’attivazione diventa costitutiva e il recettore non puo’ essere l’attivazione diventa costitutiva e il recettore non puo’ essere disattivato.disattivato.

B) ONCOGENI E E ANTIONCOGENI: ESEMPI DI B) ONCOGENI E E ANTIONCOGENI: ESEMPI DI MECCANISMI MOLECOLARI DI ATTIVAZIONE E DI MECCANISMI MOLECOLARI DI ATTIVAZIONE E DI INATTIVAZIONEINATTIVAZIONE1) 1) alterazione delle sequenze esoniche del genealterazione delle sequenze esoniche del gene stesso stesso

2) 2) fenomeni di amplificazione genicafenomeni di amplificazione genica (polisomie: trisomie (polisomie: trisomie 6,8,18,21; HSR 6,8,18,21; HSR o homogenously staining regions o homogenously staining regions : centinaia di copie : centinaia di copie di N-myc – di N-myc – nel neuroblastomanel neuroblastoma; DMs – ; DMs – double minutes, cioè materiale double minutes, cioè materiale

genomico extra-cromosomicogenomico extra-cromosomico))

3) 3) i meccanismi di regolazione dell’ espressionei meccanismi di regolazione dell’ espressione di un gene di un gene - un nuovo promoter o un nuovo enhancer portato da un - un nuovo promoter o un nuovo enhancer portato da un virus, o da un’alterazione cromosomicavirus, o da un’alterazione cromosomica- traslocazione o inversione- siti fragili: locus bcr (break - traslocazione o inversione- siti fragili: locus bcr (break point cluster region) in 22q12.point cluster region) in 22q12.- alterazione di microRNA regolatori- alterazione di microRNA regolatori

C) GENI COINVOLTI NELLA PROGRESSIONE C) GENI COINVOLTI NELLA PROGRESSIONE TUMORALETUMORALE

- - oncogenioncogeni: segnali positivi per la proliferazione: segnali positivi per la proliferazione- - oncosoppressori oncosoppressori o antioncogeni: segnali negativi per la o antioncogeni: segnali negativi per la proliferazioneproliferazione- - geni coinvolti nell’ apoptosigeni coinvolti nell’ apoptosi. bcl-2: protegge dall’ . bcl-2: protegge dall’ apoptosi. Attivato nel 70% dei linfomi follicolari e 20% dei apoptosi. Attivato nel 70% dei linfomi follicolari e 20% dei linfomi diffusi, oltre al K cutaneo, intestinale e polmonare.linfomi diffusi, oltre al K cutaneo, intestinale e polmonare.- geni coinvolti nella differenziazione- geni coinvolti nella differenziazione- geni coinvolti nella relazione con il microambiente- geni coinvolti nella relazione con il microambiente Contribuiscono alla rapida crescita del tumore, all’ Contribuiscono alla rapida crescita del tumore, all’ invasione o alla metastatizzazione o alla perdita della invasione o alla metastatizzazione o alla perdita della differenziazione.differenziazione.- - sequenze regolatricisequenze regolatrici

D) Vie della tumorigenesiD) Vie della tumorigenesi

- Per ogni tumore, in genere, alcuni tra un centinaio di - Per ogni tumore, in genere, alcuni tra un centinaio di differenti geni possono essere coinvolti.differenti geni possono essere coinvolti.Raggruppabili in tutti i tumori in SETTE vie identificate:Raggruppabili in tutti i tumori in SETTE vie identificate:

-- WNT WNT - Hedgehog - Hedgehog

- Transforming growth factor-Beta- Transforming growth factor-Beta- Canali del Calcio - Canali del Calcio - Mitogen-activated protein Kinase (MAPK)- Mitogen-activated protein Kinase (MAPK)- Cell cycling - Cell cycling

- Apoptosi - Apoptosi

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

In vitro:immortali

perdita della inibizione da contatto (perdita della inibizione della crescita da densita’). Le cellule normali in vitro esibiscono le seguenti caratteristiche: moltiplicazione limitata nel tempo (30-50 generazioni max.), perdita della mobilita’ e dell’ attivita’ moltiplicativa una volta che esse giungono in contatto tra loro cosi’ da formare un singolo mostrato, necessita’ di fattori di crescita per la loro moltiplicazione e sopravvivenza (supplementati con siero fetale di vitello). Le cellule tumorali risultano immortali (linee cellulari), non presentano l’inibizione da contatto, accavallandosi le une sulle altre, con formazione di tipici ciuffi, non hanno dipendenza (o molto poca) da siero.

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

La produzione autocrina di fattori dicrescita (o di sostanze fortemente omologhe) – prodotti da oncogeni – ne e’ la base interpretativa, insieme a modifiche della superficie cellulare (le cellule tumorali esposte ad emimolecole di una lectina vegetale – concanavalina A, legantesi a specifici recettori non piu’ mascherati come nella cellula normale – riacquistano l’ inibizione da contatto).

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

modificazioni dell' adesivita' intercellulare: riduzione dell' adesivita' omotipica, aumento adesivita' eterotipica

- diminuizione dell' adesivita' omotipica per aumento negativizzazione della superficie (per > gruppi carbossilici dell' acido sialico e > gruppi fosfolipidici) e per riduzione quantita' ioni calcio - ridotta o alterata espressione di CAM omofiliche

CAM (Cell-cell adhesion molecules): glicoproteine mobili transmembranacee, emergenti dalla superficie della cellula, e interagenti in sede intracitoplasmatica con proteine cellulari. -superfamiglie delle integrine: calcio-dipendenti, eterodimeriche -catene alfa e beta - interagiscono con le proteine della matrice extra- cellulare: - VLA, FNR, VNR, LMRo tra cellule: LFA-1 leucocitarie con l'endotelio ( con le IgCAM: ICAM-1 e ICAM-2). -superfamiglia delle immunoglobuline-like: IgCAM: citoadesione omofilica ed eterofilica, calcio indipendenti specifiche per il riconoscimento della superficie cellulare - N-CAM, MAG (myelin associated glycoprotein); ICAM-1, ICAM-2, VCAM; CEA, CD2, LFA-3, Contattina,…. -famiglia delle caderine: citoadesione omofilica, calciodipendenti, costituite da 3-5 unita' ripetitive di 100 AA. Uvomorulina o E-caderina, Desmogleina, L-CAM,.. - famiglia delle selectine:E-/P-/L-selectine, si legano ad antigeni sialilati

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

produzione di sostanze attive sulla matrice extracellulare: produzione di PA (attivatore del plasminogeno -urochinasi- producente plasmina dal plasminogeno presente nella matrice; la plasmina attacca proteine della matrice quali la fibronectina), di collagenasi (metalloproteasi, Ca++ e Zn++ dipendenti), catepsina B (enzima lisosomiale che degrada actina, miosina, laminina, proteoglicani, collageno IV). NB: la massiccia produzione di lattato, per l’aumentata glicolisi anaerobia, rende acido il mezzo, aumentando l’ attivita’ degli enzimi proteolitici summenzionati.

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

aumentata locomozione nelle cellule neoplastiche: La cellula neoplastica in linea di massima e’ piu’ veloce della corrispondente cellula normale. Essa produce inoltre almeno una proteina chemiocinetica, AME (Autocrine Motility Factor). Il movimento cellulare, ancora poco conosciuto nel suo meccanismo molecolare, avviene con l’emissione di lamelle motorie dalla quale emergono dei pedicelli denominati lamellipodi – diametro 70 nm – i quali fanno perno sul substrato, la contrazione della membrana e la rottura del contatto e la formazione di nuovi ne permettono l’ avanzamento in modo lombrichiforme.

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma: questo e’ il punto che segna la transizione dal noduletto di 1 mm di diametro (1 milione di cellule), avascolare, corrispondente ad es. al carcinoma intraepiteliale o carcinoma in situ, al tumore invasivo: con la neogenesi di uno stroma proprio e di capillari, si assiste alla sua moltiplicazione incontrollata, alla disgregazione litica del derma e alla sua infiltrazione: sono avvenuti cambiamenti genomici e processi selettivi che hanno fatto acquisire nuove attivita’ funzionali e modificazioni morfologiche.

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma:L’ attivita’ angiogenetica e’ un punto chiave nel passaggio al tumore invasivo (Folkman: cellula trasformata > iperplasia nel contesto del tessuto ospite > displasia > neovascolarizzazione, neoformazione dello stroma, e attivita’ invasiva > metastatizzazione NB: il processo puo’ arrestarsi ad uno degli stadi o puo’ proseguire).

Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica

produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma:La descrizione del fenomeno e’ dinamica e coinvolge il resto dell’ organismo: da una parte i fattori angiogenetici sono propri sia della cellula neoplastica che delle cellule infiltranti il tumore quali i linfociti T, i macrofagi e i mastociti (aFGF, bFGF, alfa e beta TGF, alfa TNF, IL-1 alfa, angiogenina, eparina), dall’ altra, fattori antiangiogenetici possono essere prodotti dall’ organismo bloccando la crescita tumorale. Parallelamente, la cellula neoplastica appare in grado di sintetizzare stroma (con possibili alterazioni non solo quantitative ma anche di tipo qualitativo: collageno di tipo embrionale) e/o di indurre la popolazione di fibroblasti ad incrementarne la sintesi.

TUMORI E ETIOLOGIA

Base della trasformazione neoplastica sono piu’ eventi mutazionali (mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni, traslocazioni, amplificazioni).……………………………Fattori ambientali: fisici, chimici e biologici: 80%

Fattori endogeni, senza substrato ereditario 10-15 % “ “ con substrato ereditario 5-10% (?)………………………………

TUMORI E ETIOLOGIA

Base della trasformazione neoplastica sono piu’ eventi mutazionali (mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni, traslocazioni, amplificazioni).

Fattori ambientali: fisici, chimici e biologici: 80%

- biologici (20%): papilloma virus, herpes virus, retrovirus, … Azione “lenta” (inserzione c/o protooncogene) o “acuta” (v-onc)

- fumo (vita media -10 aa, 70 000 morti, 7 miliardi di euro), alcool, obesità.- Bistecche “ben” cotte alla fiamma del gas, diete ricche di carne (carcinoma intestinale +30%)[ma: diete ricche di pomodoro (-30% tumore alla prostata)], - muffa del pane,- inquinanti ambientali (fibre di amianto >asbestosi>mesotelioma [1943--- 1992] - SENTIERI, SSN, 2012: Italia: 57 aree sin, 10% popolazione > +15%. Taranto (ILVA) - radon nei muri, diagnostica con raggi-x e radioisotopi, esperimenti nucleari

LA STORIA NATURALE DEL TUMORELA STORIA NATURALE DEL TUMORE

La storia naturale di un tumore presenta uno sviluppo a stadi. Si riconoscono dopo numero studi sperimentali, almeno didatticamente, 3 fasi: di iniziazione, di promozione e di progressione. Uno studio piu’ dettagliato, emblematico della lesione neoplastica umana, e’ quello del carcinoma del colon-retto in cui si evidenzia l’ evoluzione multistadio della lesione neoplastica, rapportata alle modificazioni genomiche.

LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO.DEL COLON-RETTO.

L’ epitelio colico normale evolve ad epitelio iperplastico, questo primo stadio si correla a mutazione o delezione a livello del cromosoma 5q21-q22 del gene oncosoppresssore APC (Adenomatosis Polyposis Coly, ereditato gia’ mutato nella Familial Adenomatosis Polyposis). APC e’ una proteina che si associa ad una CAM: la E-caderina, legata nel citoplasma all’ alfa e beta catenina.

LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO.DEL COLON-RETTO.

Si sviluppa quindi il polipo adenomatoso (adenoma villoso, tubulo-villoso, tubulare) con alterazioni displastiche di vario grado: lieve, moderata e grave. Lo sviluppo del polipo adenomatoso e la sua ingravescenza (Adenoma di classe I, II e III) si accompagna alla mutazione a livello di 12p12.1 del gene k-ras (Kras2 nell’ uomo). Il k-ras e’ un protooncogene codificante per una proteina G regolatrice causante una cascata serina/treonina proteinchinasica. La mutazione porta ad un perenne stato di attivazione, stimolando perennemente la crescita cellulare. Si associano inoltre l’attivazione del c-myc e l’ipometilazione del DNA, condizionante instabilita’ genetica e favorendo successivi eventi mutazionali.

LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO.DEL COLON-RETTO.

La delezione a livello di 18q21 porta alla perdita dell’ oncosoppressore DCC (Deleted in Colorectal Cancer), codificante per una molecola di adesione della superfamiglia delle immunoglobuline, la N-CAM (riscontro nel 50% degli adenomi con grave displasia), e la delezione successiva dell’ oncosoppressore p53 (attivita’ repressoria per numerosi geni: DNA polimerasi, IL-6, Bcl2), per mutazione o delezione del gene p53 posto nel cromosoma 17p13.1 (75-95% dei carcinomi del colon), porta al quadro del carcinoma.

Ulteriori danni genomici producono la metastatizzazione.

TUMORI E EREDITARIETA’

Per via dominante o recessiva

NB si eredita solo un “fattore di rischio

TUMORI E EREDITARIETA’

- rischio ereditario specifico, es. retinoblastoma, tumore di Wilms

- rischio ereditario generico (es Xeroderma pigmentosum) (deficienze del sistema enzimatico di riparazione del DNA; difetto sistema immunitario).

TUMORI E EREDITARIETA’ Genetic testing BRCA1- BRCA2 (proteine di riparazione del DNA)

BRCA1 mutato: 10-20% dei tumori alla mammella (e ovaio).46 000/anno > 5000, con rischio 70-80%(8% nella p. normale)

www3.unisi.it/.../Il%20carcinoma%20mammella%20e%20ovaio_Mattina.

TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA

Retinoblastoma: come in tutti i tumori a substrato ereditario e’ coinvolto un oncosoppressore, che risulta inattivo o mancante. Il soggetto eredita una mutazione a carico del locus RB1 situato in uno dei due cromosomi 13 (condizione di emizigosi, per mutazione a carico di una cellula germinale): la proteina p110RB1 risulta inefficiente (fase di iniziazione della cancerogenesi chimica).

TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA

Se dopo la nascita l’ altro cromosoma 13 ha una mutazione dello stesso locus (mutazione somatica a carico delle cellule della retina, in questo caso) si ha, in eta’ pediatrica, lo sviluppo del tumore (fase di promozione della cancerogenesi chimica).

TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA

Lo stesso tumore puo’ avvenire per sviluppo di ambedue le mutazioni di tipo somatico (ma allora e’ di tipo monofocale e di comparsa piu’ tardiva – forma non ereditaria ). Da notare che per quanto sia indispensabile la mutazione nei 2 alleli per la p110, perche’ il tumore possa svilupparsi altre alterazioni genomiche risultano necessarie (ad es. amplificazione del c-myc) (fase di progressione dei tumori).

TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA

La p110 ha ruoli chiave: se gli occhi vengono enucleati prima della comparsa della metastasi rimane un alto rischio per un osteosarcoma, inoltre, molti altri tumori presentano assenza o in attivazione dello stesso gene (carcinoma mammario, della vescica, della prostata,..). Viceversa, le proteine trasformanti di virus oncogeni, quali l’ Epstein-Barr o il virus del papilloma, causano l’inattivazione della p110.

LA TERAPIA DEL “CANCRO” LA TERAPIA DEL “CANCRO” Roma imperiale: Celso: chirurgia; Galeno: purganti (e fino al XIX secolo).Roma imperiale: Celso: chirurgia; Galeno: purganti (e fino al XIX secolo).

Ai primi decenni del ‘900: chirurgia + radioterapiaAi primi decenni del ‘900: chirurgia + radioterapia

Nuove strade: S. Farber, 1948 (chemioterapia: Nuove strade: S. Farber, 1948 (chemioterapia: LLA oggi: 70% di guarigione con la LLA oggi: 70% di guarigione con la chemioterapia)chemioterapia)

Oggi: Chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonaleOggi: Chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale& bioterapia specifica tumorale (target)& bioterapia specifica tumorale (target)

Oggi nel mondo, vengono diagnosticati/anno 13 milioni di tumori maligni 8 milioni di persone morte/anno di tumore

GLIVEC

BIOTERAPIA SPECIFICA TUMORALE

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GIST

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GLIVECGLIVEC

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HERCEPTINHERCEPTINHer2/neu (c-erb-B2): recettore EGF

TARCEVATARCEVA

Full Prescribing Information Tarceva is a small molecule human epidermal growth factor type 1/epidermal growth factor receptor (HER1/EGFR) inhibitor which demonstrated, in a Phase III clinical trial, an increased survival in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients.

RITUXANRITUXAN

Cellule immunitarie riprogrammate

10 maggio 2013

Linfociti T addestrati con HIV disattivato (*)contro i B mutati

Leucemia linfoblastica acuta a cellule B, chemioterapia resistente

Un altro trial per LLA di adulti con recidiva dopo chemioterapia utilizzando linfociti T a cui viene inserito il gene per il CD19 ha originato risultati positivi: Science Transnational Medicine, marzo 2013