Aktuelle adjuvante Therapie des Mammakarzinoms. Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Welche...

Aktuelle adjuvante Therapie

des Mammakarzinoms

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms

• Welche Substanzen?????

• Welches Chemotherapieregime??

• Welche Dauer?

• Welche Dosisintensität????

AdjuvanteAdjuvantesystemische systemische

TherapieTherapie

PrimärePrimäresystemische systemische

TherapieTherapie

Adjuvante vs. primär systemische TherapieWas wird wie chemotherapiert

35 45

55

15

33 2 4

2

6

Adjuvant (n=370)

Neoadjuvant(n=49)

CMF Anthrazyklin-basiertAnthrazyklin-Taxan-basiert Alkylanz-basiertTopotecan-basiert Mitomycin-basiertunbekannt

Angaben in %

C. Jackisch

St. Gallen 2005: Risikokategorien St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Mammakarzinom

Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) p T 2 cm

(invasive Komponente)+

Grading 1+

Alter 35 Jahre+

V 0+

Keine Her2neu Überexpressionoder Amplifikation

Niedriges Risiko

* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre

Mittleres Risiko

p T > 2 cm (invasive Komponente)

oderGrading 2-3

oderAlter < 35 Jahre

oderV 1

oderHer2neu Überexpression

oder Amplifikation

N1-3+ (+ Her2neu negativ)

Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005

St. Gallen 2005: Risikokategorien St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Mammakarzinom

Nodal positiv Nodal positiv

(≥4 LK+) Jedes N + und zusätzlich

L 1 oder V 1oder

Her2neu Überexpression

Hohes Risiko

SYSTEMTHERAPIESYSTEMTHERAPIENODALNODAL

NEGATIVNEGATIVNODALNODALPOSITIVPOSITIV

C H TC H T C H TC H T

Endokrine Endokrine TherapieTherapie

Endokrine Endokrine TherapieTherapie

C H TC H T C H TC H T

Endokrine Endokrine TherapieTherapie

Endokrine Endokrine TherapieTherapie

REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV

REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV

REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV

REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Dann aber auchDann aber auchrichtig…richtig…

RFS & OS 20 Jahre nach Mastektomie (CMF NRFS & OS 20 Jahre nach Mastektomie (CMF N++))

> 85 %65-84 %< 65 %control

> 85 %65-84 %< 65 %control

Pro

babi

lity

of O

S

Prob

abili

ty o

f RFS

Jahre nach Mastektomie Jahre nach Mastektomie

SYSTEMISCHE THERAPIESYSTEMISCHE THERAPIE Qualität + Quantität = ÜBERLEBENQualität + Quantität = ÜBERLEBEN

Bonadonna J et al N Engl J Med 1995;332:901-906

C. Jackisch

RTDIRTDI CMF CMF E / A Gesamt E / A Gesamt<< 85% 85% 15.4%15.4% 15.6%15.6% 15.4%15.4%

> 85%> 85% 84.6%84.6% 84.4%84.4% 84.6%84.6%

RTDIRTDI Strahlentherapie + Strahlentherapie + CHTCHT keine oder nachkeine oder nach vor oder während* vor oder während*

<< 85% 85% 8.2% 8.2% 18.4%18.4%

> 85%> 85% 91.8%91.8% 81.6% 81.6%X2 = 3.82; df = 1; *p = 0.05

Jackisch C et al. Geburtsh Frauenheilk 2003

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Wenn die IndikationWenn die Indikationstimmt, ist das stimmt, ist das Alter keine KI…Alter keine KI…

Chemotherapie bei älteren PatientenChemotherapie bei älteren PatientenErkrankungsfreies Überleben - nach Therapie und Erkrankungsfreies Überleben - nach Therapie und

AlterAlter

Muss et al, ASCO 2003, #11 C. Jackisch

Years After Diagnosis

0 2 3 4 51

Cum

ulat

ive

Surv

ival

.3

.6

.7

.8

.9

.4

.5

1.0

Mastectomy + adjuvant therapy

Mastectomy

Tamoxifen

Miscellaneous

No treatment

Breast-conserving surgeryalone

Breast-conserving surgeryplus adjuvant therapy

Therapie des MammakarzinomsTherapie des Mammakarzinoms „Elderly Women ≥ 80 Jahre“ „Elderly Women ≥ 80 Jahre“

Bouchardy C J Clin Oncol 2003;21:3580-3587

n=407 (1989-1999)Geneva Cancer Registry

C. Jackisch

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

FLOPS & TOPS…FLOPS & TOPS…

Adjuvante Chemotherapie Mamma - CA

6 x CMF

4 x AC

4 x A 3 x CMF; 4 x EC 3 x CMF

6 x FEC

4 x AC 4 x Paclitaxel 4 x Docetaxel

6 x TAC; 3 x FEC T; 4 x AT 3 x CMF

6 x Carboplatin/Docetaxel

Dosisdichte Regime (CALGB, AGO)

Chemotherapie plus Trastuzumab

Weiterentwicklung der Regime

Anthracycline vs CMF Metaanalyse

0

20

40

60

80

100

0 5 10

Anthrazyklinhaltige TherapieCMF

61,4

57,9

Kum

ulat

ive

Wah

rsch

einl

ichk

eit (

%)

Nachbeobachtungszeit (Jahre)

Rezidivfreies Überleben

0 5 10

68,0

63,4

Gesamtüberleben

nach EBCTCG, Oxford 2000

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Nodal negativ…Nodal negativ…

Risikoevaluation N0• 50 % aller Mammakarzinome sind N050 % aller Mammakarzinome sind N0

• 45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome haben ein haben ein erhöhtes Rezidivrisikoerhöhtes Rezidivrisiko

• Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung und der konsekutiven Metastasierung beteiligt und der konsekutiven Metastasierung beteiligt

• N0N0• 45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz.45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz.• 55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz.55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz.

C. Jackisch

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Nodal positiv…Nodal positiv…

Zeit (Jahre)

80

20

60

40

00 5 10

100

FEC-120

CMF

p=0.005K

rank

heits

frei

es [

%]

Levine et al. SA 2002, #17

NCIC CTG MA.5 10-Jahres F/U DFS

Zeit (Monate)

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

ACAC i.v. CMF

CMF (Bonadonna)

p = 0.5Kra

nkhe

itsfr

ei (%

)

NSABP-B15

Fisher et al., JCO 1990

FEC 120 52%

CMF 45%

AC vs CMF

Anthracycline vs CMF Wirksamkeit in Abhängigkeit vom

Regime

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Nodal positiv:Nodal positiv:Taxane ein Muss…Taxane ein Muss…

PACS 01 Trial

SURGERY

R

6xFEC100: ARM AFluorouracil 500 mg/m² d1Epirubicin 100 mg/m² d1Cyclophosphamide 500 mg/m² d1

6 cycles every 21 days

3xFEC100 3xDocetaxel: ARM B3 cycles of FEC 100 every 21 days

followed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m² d1

every 21 days

Radiotherapy delivered within 4 weeks after the last chemotherapy cycle Tamoxifen 20 mg/day for 5 years prescribed in hormone-receptor positive post-menopausal women after chemotherapy

Stratified on: Center Age: < or 50 N: 1-3; 4

Roche, SA2004

PACS 01 Studie: ÜberlebenA

ntei

l OA

S

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Zeit (Jahre)0 1 2 3 4 5 6 7 8

5 Jahres OAS Todesfälle3 x FE100C 3x Docet.: 90.7% 100 (10.0%)6 x FE100C 86.7% 135 (13.5%)

HR = 0.77 (0.59-1.00), p-Wert = 0.050

Taxane Adjuvante Studien nodal pos.

Mamma-CAStudie Design Taxan Resultat/Publikation

BCIRG 001 6 x TAC vs. 6 x FAC

Docetaxel DFS+OS+ (N Engl J Med 2005)

PACS 001 6 x FEC vs. 3 x FEC 3 x T

Docetaxel DFS+OS+ (SABCS 2004)

ECTO OP4x A 4x CMFOP4x AT 4x CMF4x AT4x CMFOP

Paclitaxel DFS +(ASCO 2005)

GEICAM 9906

CALGB 9344

NSABP B-28

6 x FEC vs.4 x FEC8x T wöchentl.AC vs. AC T

AC vs. AC T

Paclitaxel

Paclitaxel

Paclitaxel

DFS+ (SABCS 2005) DFS +OS + (JCO 2003)DFS+

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Nodal positiv:Nodal positiv:Klassisch oderKlassisch oderDosis-dicht…Dosis-dicht…

Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC)

is superior to conventional dosed chemotherapy

in high-risk breast cancer patients (>4+ LN). First results of an AGO-trial.

V.J. Möbus, M. Untch, A. du Bois, H. Lueck, C. Thomssen, W. Kuhn, C. Kurbacher,

U. Nitz, R. Kreienberg, C. Jackisch

Arbeitsgemeinschaft GynäkologischeOnkologie (AGO)

0 12 24 36 48 60

months

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

rate

with

out p

rogr

essi

on

ETC n = 590, 94 eventsEC -> T n = 554, 127 events

Logrank test, p = 0.0009, two-sided

AGO-Trial ETC vs. ECTTime to relapse by therapy

0 12 24 36 48 60

months

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

surv

ival

rate

ETC n = 590, 43 eventsEC -> T n = 554, 60 events

AGO-Trial ETC vs. ECTOverall survival by therapy

Logrank test, p = 0.030

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00

total

Her2 neg.

Her2 pos.

Hormone rec. neg.

Hormone rec. pos.

>= 10 lymph nodes4 - 9 lymph nodes

postmenopausal

premenopausal

Subg

roup

Hazard ratio(and 95% confidence interval; HR < 1.0 favours ETC)

AGO-Trial ETC vs. ECT RFS by subgroup

Adjuvante ChemotherapieAdjuvante Chemotherapie

Nodal positiv:Nodal positiv:Gibt es ein optimalesGibt es ein optimales

Taxan….Taxan….

Phase III Studie zum Vergleich von Doxorubicin-Cyclophosphamid gefolgt von entweder Paclitaxel oder Docetaxel bei Patientinnen mit nodal-positivem

oder Hochrisiko nodal-negativem Mammakarzinom: Ergebnisse der nordamerikanischen Brustkrebs

Intergroup Studie E1199

Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, Wolff AC, Sledge GW, Wood WC, Davidson NE

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Southwest Oncology Group (SWOG),

Cancer & Acute Leukemia Group B (CALGB) & North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)

San Antonio Breast Cancer Symposium 2005, oral presentation

Gesamtüberleben1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

4-Jahres ÜberlebensrateP3: 88,8 P1: 91,7 D3: 89,3 D1: 88,9

% at riskP3 98 93 81 37 3P1 98 94 85 40 4D3 98 93 82 39 4D1 98 93 84 39 4

Monate

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Toxizitäten: Taxan-TherapieGrad 3-5

P3 P1 D3 D1

Grad 3 24% 24% 21% 39%

Grad 4 6% 4% 50% 6%

Grad 5 n=0 n=1 n=2 n=1

Adjuvant ChemotherapyAdjuvant Chemotherapy

OxfordOxford AGOAGO LOE / GRLOE / GR

Anthracyclines (instead of CMF)Anthracyclines (instead of CMF) 1a1a AA ++++ FAC/FECFAC/FEC 1b1b AA ++++ Taxanes (node-positive disease) Taxanes (node-positive disease) 11bb BB ++++ Taxanes (node-negative disease) Taxanes (node-negative disease) 44 DD +/-*+/-* Dose-dense (node-positive disease)Dose-dense (node-positive disease) 1b1b BB +*+* CMF (instead of no therapy)CMF (instead of no therapy) 1a1a AA ++++* Study participation recommended

ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSTherapeutische OptionenTherapeutische Optionen

EstrogenRezeptor

Therapie-möglichkeit

Prognostischer WertPrognostischer Wert

Prädiktiver WertPrädiktiver Wert HER2-neuc-erbB-2

erb-b1EGFRHER1

neu Erb-b2HER2

Erb-b3HER3

Erb-b4HER4

TGF

EGF

HR

G(N

RG

1)

Epi

-ce

l

HB-

EGF

Amp

Epi

HB

-GF

NRG

1NR

G2NRG3

NRG4

Tyrosinekinase

domain

Ligandbindingdomain

Transmembrane

Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.

The EGFR/ HER FamilyThe EGFR/ HER Family

DIE RESULTATE

Ablauf der HER2 Testung

Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82

FISH

Tumorprobe

Herceptin®

Therapie

+–2+ 3+1+0

+–

FISH

IHC

Herceptin®

Therapie

Herceptin®

Therapie

Women with HER-2 POSITIVE invasive Women with HER-2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ breast cancer IHC3+ or FISH+

centrally confirmedcentrally confirmed

Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) radiotherapy radiotherapy

StratificationStratificationNodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, regionNodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region

RandomizationRandomization

TrastuzumabTrastuzumab8 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg3 weekly x 2 years3 weekly x 2 years

TrastuzumabTrastuzumab8 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg3 weekly x 1 year3 weekly x 1 year

ObservationObservation

HERA TRIAL DESIGN

SECONDARY EFFICACY ENDPOINTSSECONDARY EFFICACY ENDPOINTSIntent-to-treat AnalysisIntent-to-treat Analysis

RFSRFS DDFSDDFS OSOS

0.500.50 0.510.51

0.760.76

95% CI95% CIpp value (logrank) value (logrank)2y outcome (%)2y outcome (%)

0.40-0.630.40-0.63< 0.0001< 0.0001

78.6 vs 87.278.6 vs 87.2

0.40-0.660.40-0.66< 0.0001< 0.0001

81.8 vs 89.781.8 vs 89.7

0.47-1.230.47-1.23<0.26<0.26

95.0 vs 96.095.0 vs 96.0ObservationObservation1 year trastuzumab1 year trastuzumab

No of No of eventsevents

209209 113113 179179 9898 3737 2929

% alive % alive and and

disease freedisease free

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

EventsEvents22 --yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

100100909080807070606050504040303020201010

00

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

EventsEvents22 --yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

100100909080807070606050504040303020201010

00

HERA TRIALKrankheitsfreies Überleben

Slamon D., SABCS 2005

BCIRG 006

Disease Free Survival%

Dis

ease

Fre

e0.

50.

60.

70.

80.

91.

0

0 1 2 3 4 5Year from randomization

77%

86%

80%

73%

84%

80%86%

93%

91%

Patients Events

1073 147 AC->T1074 77 AC->TH1075 98 TCH

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

FinHER: hypothesis

Docetaxel is better than vinorelbine in combination with CEF

Brief use of Herceptin, given concurrently with potentially synergistic chemotherapy, may be effective as adjuvant treatment for HER2-positive breast cancer

CEF, cyclophosphamide/epirubicin/5′-fluorouracil

Summary: Herceptin efficacy in EBCDFS

0 1 2

HERA 1 year

Combined analysis 2 years

Median follow-up

FavoursHerceptin

Favours noHerceptin

HR

BCIRG 006 DCarboH 2 years

2 yearsBCIRG 006 AC DH

FinHER VH / DH CEF 3 years

Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005;Slamon et al 2005; Joensuu et al 2005

Summary: cardiac safety in EBC

Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005;Slamon 2005; Tan-Chiu et al 2005

Trial

HERA

NSABPB-31

NCCTG N9831

BCIRG006

FinHER

Arm

H 1 yearNil

ACPACPH

ACP ACPH

ACDACDH

DCarboH

HNo H

BaselineLVEF, %

>55

>50

>50

>50

CHF,n (%)

09 (0.5)

4 (0.8)a 31 (4.1)a

0a

20 (2.9)a

3 (0.3)17 (1.6) 4 (0.4)

0 (0)1 (1)

aCumulative percent

Cardiacdeath, n

10

10

000

00

Zusammenfassung & Ausblick

Benefit von Herceptin ist unabhängig von: eingesetzter Chemotherapie Patientinnen Charakteristika

Herceptin kann unabhängig vom Timing der Strahlentherapie gegeben werden

Derzeit fehlende Daten für den Nutzen von Herceptin

– Monotherapie oder Kombination mit endokriner Therapie bei Patienten bei denen eine Chemotherapie nicht indiziert ist.

– Bei Patientinnen mit Tumoren <1 cm