View
224
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Antimetaboliti antitumorali: inibitori DHFR
Nome genericoTrade
Name®Fharma Ind
Prop.Classe chimica
Analoghi Ac. Folico
Methotrexate (Metotrexato, Metotressato)
Albitrexate
Raltidrexed
Pemetrexed
Tomudex
Alimta
NeiMammiferi
Nei Batterie Piante
GTP
Enzima presente in tutti gli organismi ma con differenze di specie
(Isoenzimi)che permettono una inibizione specie-
selettiva
Diidropteroato-Sintetasi
Biosintesi dell’ Acido folico (FH; FH4)
Diidropteridina difosfato
N
N N
N
H2N
CH2
OH
H
O P O P OH
O O
OH OH PABA
H2N COOH
Acido diidropteroico
N
N N
N
H2N
CH2
OH
H
NH
COOH
Acido diidrofolico
N
N N
N
H2N
CH2
OH
H
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
Sulfamidici
H2N SO2NHR
Acido tetraidrofolico
+ 2HN
N N
N
H2N
CH2
OH
H
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
H
Acido L-Glutammico
CH COOHCH2CH2HOOC
NH2
+ 2H
Acido
folico
N
N N
N
H2N
CH2
OH
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOCAntifolici
Diidrofolato-Reduttasi
510
Diidropteridina difosfato
Ac. diidropteroico
PABA+ Ac. diidrofolico
Ac. tetraidrofolico
Diidropteroato sintetasi Sulfamidici STOP
Acido diidrofolico Acido tetraidrofolico
ANTIFOLICI
Diidrofolatoriduttasi
Trimetoprim
(batteri)
STOP
Metotressato
(cellule deimammiferi)
STOP
Pirimetamina
(protozoi)
STOP
FORME DI TRASPORTO DI UNITÀ MONOCARBONIOSE
N
N
N
NH2N
O CH3 N
H
H
H
N5 – Metil- FH4
N5 – formil – FH4
N
N
N
NH2N
O C N
OH
H
H
H
N5, N10 – metilen-FH4
N
N
N
NH2N
O CH2 N
H
H
N
N
N
NH2N
O N
O
H
H
H
H
N10 – formil – FH4
N
N
N
NH2N
O C N
H
H
H
N5, N10 – metenil – FH4N5 – formimmino – FH4
N
N
N
NH2N
O C N
NHH
H
H
H
5
10
Aminopterina (anticancro)N
N
N
NH2N
CH2 NH CO NH CH CH2 CH2 COOH
COOH
NH2
N
N
N
NH2N
CH2 N CO NH CH CH2 CH2 COOH
COOH
NH2
CH3Metotressato (ametopteina)
(anticancro)
Attività antitumorale: esaurimento dei folati
endocellulari per inattivazione dell’enzima
(diidrofolatoreduttasi), inibizione indiretta della
timidilatosintetasi e di enzimi folato-dipendenti
interessati nella sintesi delle basi puriniche.
Gli effetti collaterali interessano la cute, l’apparato
digerente, l’apparato urogenitale e il sistema
nervoso centrale. I più comuni includono
leucopenia, stomatite ulcerativa, nausea e disturbi
addominali, febbre, vertigini e minor resistenza alle
infezioni.
ANTAGONISTI DELL’ACIDO FOLICO (Antifolici)Inibitori aspecifici della diidrofolato-reduttasi (non selettivi)
N
N N
N
H2N
CH2
OH
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
Acido Folico
5
Pralatressato.
10-propargil-10-deaza-amminopterina
IIn sperimentazione nella terapia del T-Cell linfoma resistente
No N
Inibitore della DHFR.
Usato nella terapia del breast cancer, mesothelioma, colon cancer, pancreatic cancer
and non small cell lung cancer.
PEMETREXED
No N
LEUCOVORINA
Sale di calcio dell’acido folinico, viene usato per contrastare gli effetti tossici
degli antagonisti dell’acido folico.
E’ anche consigliata nel trattamento delle anemie megaloblastiche e come
aggiunta alla cianocobalamina nel trattamento dell’anemia perniciosa.
N
N
N
N
CH2
H2N
O CHO
NH CO NH CH CH2
COO-
CH2 COO-
H H
Ca++
N
N N
N
H2N
CH2
OH
NH
CO
NH
CH COOHCH2CH2HOOC
• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
acido uridilico (uridina monofosfato, UMP)→nucleotidi pirimidinici
enzima mitocondriale
Biosintesi dell’ UMP
Redei, I., Green, F., Hoffman, J. P., Weiner, L. M., Scher, R., and O’Dwyer, P. J.
Invest. New Drugs 1994, 12, 319.
Clinical trials, normally in combination with 5-fluorouracil (5-FU), another
pyrimidine antimetabolite.
N-phosphonoacetyl-L-aspartate transition state analog
Inibitori DNA polimerasi
deossiribonucleoside trifosfato
ribonucleoside
monofosfatoribonucleoside
difosfato
deossiribonucleoside
monofosfato
ribonucleotide
reduttasi (RNR)
• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
or NDPR
Struttura e ciclo catalitico della RNR (ribonucleotide reduttasi)
radicale tirosilico
radicale tirosilico
Struttura e ciclo catalitico della RNR
radical anione
radicale
tautomeria tra C2-C3
riduzione Cys 462
radical anione
Radical scavengers - Inibitori della RNR
idrossiurea
• leucemia granulocitica cronica,
• policitemia,
• trombocitosi,
• --
Oncocarbide
+ imatinib (inib. tirosin kinasi)
NO Vasodilatatore (AT)
Tiosemicarbazonechelante Fe2+/3+
Acido idrossamico (chelanti di ioni Ferro e Zinco)cfr inibitori HDAC
Analoghi di substrato - inibitori della RNR(analoghi con modifiche al C2)
Tezacitabina (fluoromethylene
deoxycytidine,FMdC) Phase
II trial in patients with gastro
esophageal cancer
HO
OHO
N
N
NH2
O
FH
C-2’
FMdC→ PPO-FMdC→ PPPO-FMdC
inib.irr. RNRDNA chain terminator
(radicale particolarmente
Stabile)
GENCITABINA (Genzar, Lilly)
Antimetabolita pirimidinico (Analogo di substrato -inibitore della RNR)
Viene usato nel trattamento del tumore polmonare a cellule non
piccole (NSCLC), e nel tumore del pancreas. E’ un “profarmaco”
che viene trasformato nella forma attiva attraverso una
fosforilazione (di e trifosfato) ad opera di una deossicitidina chinasi.
E’ nota una attività sinergica con altri antitumorali (cis-platino).
N
N
NH2
O
OHO
F
F
HO
Analoghi di substrato - inibitori della RNR
HO
OHO
N
N
NH2
O
F
F
Gemcitabine (difluorodeoxycytidined
FdC)(anche inibitore DNA
polimerasi)
radicale 2.20
l’effetto captoadattivo
dell’ossigeno del THF
(elettrone spaiato adiacente sia
ad gruppo elettron-attrattore
che elettron-repulsore.
Inibitori allosterici della RNR
PNP=purina nucleoside fosforilasi
meccanismo di
feedback per
accumulo della
deossiguanosina
trifosfato
Livelli
patologicamente
elevati→Inibizione
allosterica della RNR
Modulazione risposta
immunitaria cellule T:
Linfoma, leucemia
acuta/prolinfocitica
Inibitori allosterici della RNR
9-deazanucleoside
• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
Inibitori della biosintesi dell’acido timidilicoTimidilato sintasi
Piridossale
fosfato (cfr
vit.B6)
Serina
idrossimetil
transferasi
N
OHO
H O
P
O
OO
Diidrofolato
reduttasi
cfr acido folico
Timidilato
sintasi, (TS)
Metilazione riduttiva:
trasferimento di unità
monocarboniosa dal
cofattore 5,10-
metilenetetraidrofolato
alla posizione 5
dell’anello pirimidinico
Inibitori della timidilato sintasi: fluoropirimidine
5-fluorouracile (5-FU, generico)
Trattamento palliativo del carcinoma
della mammella, del colon, del retto,
dello stomaco e del pancreas
HN
NH
O
O
F
HN
N
O
OHH
HO
O
O
F
Floxuridina (5-FUdr)modesta biodisponibilità
Prdrugs→attivazione metabolica
5-FU
5-FUdr
5-fluorouridina
monofosfato (5-FUMP)5-FUDP
5-fluoro-2’-deossiuridina
monofosfato (5-FdUMP)
5-FdUTP 5-FdUDP
Inibizione Timidilato
Sintasi (TS)
Incorporazione nel
DNA
Ribonucleotide
reduttasi
Orotico fosfo
ribosil transferasi
5-FUTP
Incorporazione nell’
RNA
Ciclo catalitico della timidilato sintasi (TS)
Timidina monofosfato
Michael
catione metilenimminio
b-eliminazione
transfer idruro
Michael
Meccanismo di inibizione
La b-eliminazione
non è possibile
(inibitore suicida)
Meccanismo dell’azione antitumorale del 5-FU
Prodrugs del 5-FUi (bioattivazione): ftorafur (Tegafur® o.s.)
Idrossilazione microsomiale (5’ tetraidrofurano)
aldeide succinica
Idrolasi citosoliche
Prodrugs del 5-FUi (bioattivazione): doxifluridina
Timidina
fosforilasi
Livelli alti in molti tumori solidi
(colon-rettale, seno, reni)
Capecitabine
Derivato carbammico della 5F-citosina
E’ un profarmaco della 5’-deossi- 5F-uridina che viene a sua voltaconvertita in 5-FU
Il 5-FU è un antimetabolita CCS ( Fase S)
Viene usato per il trattamento del cancro al seno (seconda linea)
5’-deossi
Prodrugs del 5-FU (bioattivazione): multiple prodrug
carbossiesterasi
fegato
citidina
deaminasifegato e
tumore
tumore
timidina
fosforilasi
Capecitabina 5’-deossi-5-fluorocitidina
5’-deossi- 5-
fluorouridina
• carcinoma colon-
rettale metastatico,
• cancro al seno
metastatico,
• Antimetaboliti;• Inibitori della biosintesi dell’acido uridilico;• Inibitori della biosintesi di 2’-deossiribonucleotidi;• Inibitori della biosintesi dell’acido timidilico;• Inibitori della diidrofolatoreduttasi (DHFR);
5,10-metilene-THF
5,10-metenil-THF
Metotrexato
(generico, Reumaflex, Securact)
Artrite reumatoide, psoriasi
MTX è 3 unità di pKa più
basico dell’acido folico
Sono sostanze che presentano una stretta somiglianza strutturale
con alcuni metaboliti naturali necessari per lo svolgimento di
funzioni biologiche vitali.
Esercitano il loro effetto interferendo con l’utilizzazione del
metabolita essenziale: ne impediscono la biosintesi o si
sostituiscono ad esso come “falso metabolita”
ANTIMETABOLITI
MECCANISMO D’AZIONE
N
N NH
XN
Y
R1
HN
N
O
O
R1
R3
ANTIMETABOLITI di BASI PURINICHE
Pirazolo-adenina
Antitumorale Allopurinolo
Uricosurico
8-azaguanina
Antitumorale
6-mercaptopurina
Antileucemico,
immunosoppressivo, per os
Tioguanina
Antileucemico, per os
Azatioprina
Antileucemico
immunosoppressivo,
per os e i.m.
Tiamiprina
Antileucemico
N
N NH
N
NH2
HN
N NH
NN
O
H2N
N
N NH
N
SH
HN
N NH
N
S
H2N
N
N NH
N
S
N
N
N+O–
O
N
N NH
N
S
N
N
N+O–
O
H2N
N
N NX
N
Y
R1R2
O
O
OH
CH2HO
H
N
N
N
N
NH2
Vidarabina
(Ara-A)
Herpes e Varicella
6-Azauracile
Topico nel cancro
della pelle
5-Fluorouracile
(5-FU)
Adenocarcinomi
Trifluorotimina
Herpes
ANTIMETABOLITI di BASI PIRIMIDINICHE e di NUCLEOSIDI
Herpes e Varicella
(in vivo)
Citarabina
(Ara-C)
Antitumorale e
Antivirale
N
NO
NH2
O
O
OH
CH2HO
H
Iodouridina
Inattivo
N
NO
O
IH
O
OH
CH2
OH
HOFlossiuridina
(FUDR) Herpes S.
(in vitro)
6-Azauridina
(AZUR)
Antileucemico
N
NN
O
O
H
O
OHOH
CH2HO
Idossuridina
(IUDR)
(topico)Herpes S. e Varicella
N
NO
O
FH
O
OH
CH2HO
N
NO
O
IH
O
OH
CH2HO
HN
NH
N
O
O
HN
NH
O
O
FHN
NH
O
O
CF3
Meccanismo d’azione degli antimetaboliti pirimidinici
N
N
N
O
NH2
O
OH
CH2
OH
HO
5-Azacitidina
N
NN
O
O
H
O
OHOH
CHHO
6-Azauridina (AZUR)
6-Azaribina p.os
(2’, 3’, 5’ OAc)
N
NO
NH2
O
O
OH
CH2HO
H
Citarabina (Ara-C)
i.v.
N
NO
O
IH
O
OH
CH2HO
Idossuridina
(IUDR)
NH2
C
NHOH
O
Idrossiurea
N
N
N
N
CH2
H2N
N CO NH CH CH2
COOH
CH2 COOH
R
NH2
Antifolici: Aminopterina (R = H); Metotrexato (R = CH3) i.m.
Ribosio (P)
Acido aspartico
Carbamil-fosfato
N
NO
O
H
O
OH
CH2
OH
OP
Ac. Uridilico
(UMP)
N
NO
O
H
O
OH
CH2OP
Ac. desossiuridlico
(d-UMP)
N
NO
O
CH3H
O
OH
CH2OP
Ac. timidilico
(d-TMP)
Timidilato
sintetasiDNA
DNA
polimerasi
N
NO
O
COOH
H
O
OH
CH2
OH
OP
Ac. orotidilico
(OMP)
Feed-back
negativo
N
NO
O
FH
O
OH
CH2HO O
Ftorafur
5-Fluorouracile (DR) i.v.
5-Flossuridina (FUDR) i.v.
R =
R
2
3
5-FU: Meccanismo di inibizione
della Timidilato Sintasi (TS)
TS
TS
TSTS TS
TSTS
TS= Timidilato Sintetasi
Stable
Meccanismo d’azione degli antimetaboliti purinici
O
OH
CH2
OH
P O
OH
N
N
N
N
Ac. Inosinico (IMP)
O
OH
CH2
OH
P O
OH
N
N
N
N
HO
Ac. xantidilico (XMP)
O
OH
CH2
OH
P O
OH
N
N
N
N
H2N
Ac. guanilico (GMP)
O
OH
CH2
OH
P O
NH2
N
N
N
N
Ac. adenilico (AMP)SH
N
N
N
N
H2NH
Tioguanina (TG)
d-AMP d-GMP
NH2
C
NHOH
O
Idrossiurea
DNA
O
OH
CH2
OH
O
P OHO
O
O
OH
CH2
OH
O
N
O
NH2PHO O
NH2
N
N
N
N
+
NAD
SH
N
N
N
N
H
6-Mercaptopurina
(MP)
Precursori:
Ribosio (P)
Glicina
Ac. Formico
Glutamina
Ac.aspartico
Meccanismo di azione della Clofarabina : In. DNA polim.
47
Arranon : Nelarabine (GSK)
Attiva contro tumori ematologici : T-cell ALL ( Acute Limphoblastic Leukemia) e T-cell LL (Limphoblastic Limphoma)
Pentostatin (co-Vidarabine)
• E’ un inibitore della Adenosine Deaminase ( inibitore dello stato di transizione) : alti livelli di dATP bloccano la sintesi del DNA .Incorporazione nel DNA, dopo attivazione, come falso nucleotide purinico. La citotossicità è ciclocellulare specifica
• E’ usato come antileucemico (HCL : hairy cell leukemia).
• Recentemente è stato sperimentato con successo nella cura della della CLL (Chronic Lymphocitic Leukemia) in associazione con Ciclofosfamide e Rituximab ( un MAB chimerico murino/umano diretto contro l’ antigene CD 20 presente sulla membrana di cellule di B-linfociti normali e maligni.
N
N
NO
NH
H
OH
OH
OH
Truvada, tenofovir and emtricitabine
DIA ADDIZIONALI
Prodrugs del 5-FUi (bioattivazione): • Emitefur;• 5-fluoro-2-pyrimidinone (5-FP).
Modulazione dell’attività del 5-FU:• riduzione della degradazione metabolica;• amplificazione dell’inibizione della TS;• amplificazione dell’attivazione del 5-FU;
Inattivo: non può
reagire (addizione di
Michael) al sito
nucleofilico.
Cosomministrazione di grandi qt.
di 5-FU. Saturazione della (DPD)
didropirimidina
deidrogenasi (DPD)
Inibizione della DPD
Formulazione UFT =
4/1, Uracile/ftorafur
Eniluracile
5-cloro-2,4-
diidrossipiridina
(CDHP, Gimestat)
Formulazioni: 5-FU+ Gimestast o
Eniluracile → (FDA, farmaco orfano,
epatocarcinoma)
Modulazione dell’attività del 5-FU:• riduzione della degradazione metabolica;• amplificazione dell’inibizione della TS;• amplificazione dell’attivazione del 5-FU;
5,10-metilene-tetraidrofolato
5,10-metinil-tetraidrofolatoLeucovorina (LV)
Formulazione Orzel =
5-FU+Ftorafur+LV
reduced folate carrier (RFC) without
requiring the participation of DHFR
Modulazione dell’attività del 5-FU:• riduzione della degradazione metabolica;• amplificazione dell’inibizione della TS;• amplificazione dell’attivazione del 5-FU;
Sintesi della Clofarabina
Recommended