Antiviraux CES

5/12/2018 Antiviraux CES - slidepdf.com

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09/01/2012 1

AntivirauxAntivirauxCESCES

BactériologieBactériologie--VirologieVirologie

Professeur Moussa Fafa CisséProfesseur Moussa Fafa Cissé

Médecin BiologisteMédecin BiologisteFaculté de Médecine de DakarFaculté de Médecine de Dakar

09/01/2012 2

IntroductionIntroduction

09/01/2012 3

HistoriqueHistorique

Viroses = infections plus fréquentesViroses = infections plus fréquentes

Développement timoré d·antivirauxDéveloppement timoré d·antiviraux

Peu molécules actives durant longtempsPeu molécules actives durant longtemps Il y a 20 ans progrès notoires à causeIl y a 20 ans progrès notoires à cause

Connaissance cycle multiplicationConnaissance cycle multiplication

Apparition du VIH

Antiviraux sontAntiviraux sont

VirostatiquesVirostatiques inhibent multiplicationinhibent multiplication

Pas virucidesPas virucides détruisent pas virusdétruisent pas virus

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Défis de la chimiothérapieDéfis de la chimiothérapie

Problème de la sélectivité des ciblesProblème de la sélectivité des cibles

Cytotoxicité généraleCytotoxicité générale

Peu de cibles purement viralesPeu de cibles purement virales

Signes cliniques sont tardifsSignes cliniques sont tardifs

Traitement est «Traitement est « toujours tardiftoujours tardif »»

Reconstitution çaire impossibleReconstitution çaire impossible

Absence traitement virus lentsAbsence traitement virus lents

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Trois groupes d·antivirauxTrois groupes d·antiviraux

Molécules antivirales

Interférons Antiseptiques et désinfectants

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09/01/2012 7

AntivirogrammeAntivirogramme

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PrincipePrincipe

EssaiEssai in vitroin vitro

Culture cellulaireCulture cellulaireVirus et molécule à testerVirus et molécule à tester

DéterminerDéterminer

Concentration inhibitrice 50% (CI

Concentration inhibitrice 50% (CI5050))

Cytotoxicité 50% de produitCytotoxicité 50% de produit

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Tests détermination CITests détermination CI5050

Réduction nombre plages de lyseRéduction nombre plages de lyse

Réduction effet cytopathiqueRéduction effet cytopathique

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Index thérapeutiqueIndex thérapeutique

Concentration cytotoxique 50% (CCConcentration cytotoxique 50% (CC5050))

Concentration inhibitrice 50% (CIConcentration inhibitrice 50% (CI5050))CCCC5050 // CICI5050

Plus il est élevé, plus antiviral est sélectifPlus il est élevé, plus antiviral est sélectif

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Molécules antiviralesMolécules antivirales

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Inhibiteurs de la fixationInhibiteurs de la fixation

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VIHVIH

Sulfate de dextranSulfate de dextran

Polyoside sulfatéPolyoside sulfatéAgitAgit in vitroin vitro sur le VIHsur le VIH

InefficaceInefficace in vivoin vivo non utilisénon utilisé

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VIHVIH

Inhibition liaisonInhibition liaison

CD4/CCR/CXCR4 et gp120CD4/CCR/CXCR4 et gp120

Blocage de la gp120Blocage de la gp120

Inhibition fusion péplosInhibition fusion péplos--membranemembrane

Blocage de la gp41Blocage de la gp41

Nombreuses molécules à l·étudeNombreuses molécules à l·étude

09/01/2012 15

Inhibiteurs de la pénétrationInhibiteurs de la pénétration

09/01/2012 16

InfluenzavirusInfluenzavirus

Molécules

Amantadine (amine tricyclique)

Rimantadine (dérivée amantadine) Spectre Influenzavirus A

Actives uniquement sur A

Inactives sur B et C Indication prévention grippe A

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Protéine MProtéine M22 du matrixdu matrix

Fixe l·AmantadineFixe l·Amantadine

Gène de MGène de M22 est mutéest muté AmantadineAmantadine

Empêche transport des ions HEmpêche transport des ions H++

Diminution pH vacuole endocytoseDiminution pH vacuole endocytoseBlocage fusion péplos/membraneBlocage fusion péplos/membrane

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Inhibiteurs de la décapsidationInhibiteurs de la décapsidation

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PicornaviridaePicornaviridae

PléconarylPléconaryl

Se loge dans sillon sommet icosaèdreSe loge dans sillon sommet icosaèdre

Rigidifie capsideRigidifie capside pas décapsidationpas décapsidation SpectreSpectre in vitroin vitro

RhinovirusRhinovirus

EntérovirusEntérovirus Pas d·AMMPas d·AMM

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Inhibiteurs de la réplicationInhibiteurs de la réplication

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Caractères générauxCaractères généraux

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Cibles des moléculesCibles des molécules

ADN polymérases viralesADN polymérases virales

ARN polymérases viralesARN polymérases virales

Reverse transcriptaseReverse transcriptase

Thymidine kinase viraleThymidine kinase virale

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Deux groupes de moléculesDeux groupes de molécules

Analogues des nucléosidesAnalogues des nucléosides

Inhibiteurs compétitifs des pol viralesInhibiteurs compétitifs des pol viralesNon analogues des nucléosidesNon analogues des nucléosides

InhibiteursInhibiteurs nonnon compétitifs pol viralescompétitifs pol virales

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Mécanismes d·actionMécanismes d·action

Inhibiteurs nucléosidiques (IN)Inhibiteurs nucléosidiques (IN)

Nucléoside normal remplacé par INNucléoside normal remplacé par IN

ConséquencesConséquences Blocage synthèse génome viralBlocage synthèse génome viral

Synthèse génome viral anormalSynthèse génome viral anormal

Inhibiteurs non nucléosidiques (INN)Inhibiteurs non nucléosidiques (INN)Fixation directe sur enzyme viraleFixation directe sur enzyme virale

InaInactivation de l·enzyme viralectivation de l·enzyme virale

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Analogues des nucléosidesAnalogues des nucléosides

Anti herpétiquesAnti herpétiques

Anti rétroviraux (ARV)Anti rétroviraux (ARV) RibavirineRibavirine

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Non analogues des nucléosidesNon analogues des nucléosides

Anti rétroviraux (ARV)Anti rétroviraux (ARV)

NévirapineNévirapine

EfavirenzEfavirenzDelavirdineDelavirdine

EmivirineEmivirine

Anti herpétique : FoscarnetAnti herpétique : Foscarnet

09/01/2012 27

09/01/2012 28

Analogues nucléosidiques (IN)Analogues nucléosidiques (IN)

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Anti herpétiquesAnti herpétiques

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Idoxuridine ou Iduviran, 1959Idoxuridine ou Iduviran, 1959

NatureNature

Nom : 5 iododésoxyuridineNom : 5 iododésoxyuridine

Analogue structural de la thymidineAnalogue structural de la thymidineCHCH33 en 5· remplacé par atome iodeen 5· remplacé par atome iode

SpectreSpectre

Trop toxique: intégré dans ADN çaireTrop toxique: intégré dans ADN çaireCollyre anti herpétiqueCollyre anti herpétique

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Trifluridine ou VirophtaTrifluridine ou Virophta

NatureNature

Nom: 5 fluorodésoxyuridineNom: 5 fluorodésoxyuridine

Analogue structural thymidineAnalogue structural thymidineCHCH33 en 5· remplacé par atome fluoreen 5· remplacé par atome fluore

SpectreSpectre

Trop toxique: intégré dans ADN çaireTrop toxique: intégré dans ADN çaireCollyre anti herpétiqueCollyre anti herpétique

09/01/2012 32

Adénine arabinoside ou VidarabineAdénine arabinoside ou Vidarabine

NatureNature

Analogue de la 2·Analogue de la 2·--désoxyadénosinedésoxyadénosine

Désoxyribose remplacé par arabinoseDésoxyribose remplacé par arabinose SpectreSpectre

HSV (encéphalite), VZVHSV (encéphalite), VZV

HBVHBVAssez toxique; mais voie généraleAssez toxique; mais voie générale

09/01/2012 33

Acycloguanosine ou Aciclovir, 1979Acycloguanosine ou Aciclovir, 1979

NatureNature

Analogue de la 2·Analogue de la 2·--désoxyguanosinedésoxyguanosine

Sucre remplacé par chaîne acycliqueSucre remplacé par chaîne acycliqueMécanismeMécanisme

Tri phosphoryle par la Tkv Tri phosphoryle par la Tkv

Puis intégré par ADNpol viralePuis intégré par ADNpol virale Spectre: HSV, VZV (peu toxique)Spectre: HSV, VZV (peu toxique)

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09/01/2012 35

09/01/2012 36

Tkv du HSV1Tkv du HSV1

09/01/2012 37

Dérivés de l·AciclovirDérivés de l·Aciclovir

Analogues de la 2·Analogues de la 2·--désoxyguanosinedésoxyguanosine

Valaciclovir ou ZelitrexValaciclovir ou Zelitrex

Prodrogue de l·AciclovirProdrogue de l·Aciclovir Famciclovir ou OravirFamciclovir ou Oravir

Prodrogue du PenciclovirProdrogue du Penciclovir

SpectreSpectreHSV, VZV (peu toxiques)HSV, VZV (peu toxiques)

Biodisponibilité orale meilleureBiodisponibilité orale meilleure

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Ganciclovir ou DHPG ou CymevanGanciclovir ou DHPG ou Cymevan

Analogues de la 2·Analogues de la 2·--désoxyguanosinedésoxyguanosine

Sucre remplacé par chaîne acycliqueSucre remplacé par chaîne acyclique

PhosphorylationPhosphorylation 11èreère phosphotransférase viralephosphotransférase virale

22èmeème et 3et 3èmeème kinases çaireskinases çaires

SpectreSpectreCMVCMV

Toxicité hématologique importanteToxicité hématologique importante

09/01/2012 39

09/01/2012 40

Cidofovir ou Vistide ou ForvadeCidofovir ou Vistide ou Forvade

Analogue phosphoryléAnalogue phosphorylé

Sucre remplacé par chaîne acycliqueSucre remplacé par chaîne acyclique

DihosphorylationDihosphorylation kinases çaireskinases çaires Intégré dans ADNv Intégré dans ADNv

SpectreSpectre

CMV : rétinites +++CMV : rétinites +++Néphrotoxicité réversibleNéphrotoxicité réversible

09/01/2012 41

Anti rétroviraux (ARV)Anti rétroviraux (ARV)

09/01/2012 42

Caractères communsCaractères communs

StructureStructure

Pentose modifié en 3·Pentose modifié en 3·

Absence du groupement hydroxyleAbsence du groupement hydroxyle SpectreSpectre

VIH1VIH1

2 Cible : reverse transcriptase (inhibée)Cible : reverse transcriptase (inhibée)

09/01/2012 43

Azidothymine: Zidovudine, RetrovirAzidothymine: Zidovudine, Retrovir

NatureNature

Analogue de la thymidineAnalogue de la thymidine

Pentose: OH en 3· remplacé par azidePentose: OH en 3· remplacé par azideMécanismeMécanisme «« terminateur de chaîneterminateur de chaîne »»

Tri phosphoryle kinases çairesTri phosphoryle kinases çaires

Intégré par RT dans ADNv Intégré par RT dans ADNv Nom usuel: AZT; AMM en 1987Nom usuel: AZT; AMM en 1987

09/01/2012 44

Azidothymine: Zidovudine, RetrovirAzidothymine: Zidovudine, Retrovir

Affinité pour RT Affinité pour RT >> ADNpol cellulaireADNpol cellulaire

S·oppose à infection nouvelles cellulesS·oppose à infection nouvelles cellules Aucune action sur le provirusAucune action sur le provirus

Toxicité élevée: anémie, neutropénie ++ Toxicité élevée: anémie, neutropénie ++

09/01/2012 45

Seconde génération ARVSeconde génération ARV

Didanosine: ddi, VidexDidanosine: ddi, Videx pancréatitepancréatite

Zalcitabine: ddc, HividZalcitabine: ddc, Hivid neuropathiesneuropathies

Stavudine: d4T, ZeritStavudine: d4T, Zerit neuropathiesneuropathies

Lamivudine: 3TC, EpivirLamivudine: 3TC, Epivir

ZeflixZeflix HBVHBV

09/01/2012 46

Troisième génération ARVTroisième génération ARV

Abacavir: ZiagenAbacavir: Ziagen

Emtricitabine: CoviracilEmtricitabine: Coviracil

09/01/2012 47

Analogue de nucléotideAnalogue de nucléotide

TenofovirTenofovir

09/01/2012 48

Ribavirine ou Virazole ou RebetolRibavirine ou Virazole ou Rebetol

09/01/2012 49

TroublesTroubles

NeurologiquesNeurologiques

HématologiquesHématologiques Analogue nucléosidique de la guanosineAnalogue nucléosidique de la guanosine

09/01/2012 50

Spectre de la RibavirineSpectre de la Ribavirine

Virus hépatite CVirus hépatite C voie oralevoie orale

Virus respiratoire syncytialVirus respiratoire syncytial aérosolaérosol Virus LassaVirus Lassa voie veineusevoie veineuse

09/01/2012 51

Inhibiteurs non nucléosidiquesInhibiteurs non nucléosidiques(INN)(INN)

09/01/2012 52

Anti rétrovirauxAnti rétroviraux

09/01/2012 53

Structure propre à chaque moléculeStructure propre à chaque molécule

Bonne biodisponibilité oraleBonne biodisponibilité orale

Toxicité faible; demiToxicité faible; demi--vie longuevie longue Apparition rapide mutantsApparition rapide mutants--RR associerassocier

Deux IN et/ouDeux IN et/ou

Anti protéasesAnti protéases Spectre: VIHSpectre: VIH11 uniquementuniquement

09/01/2012 54

Molécules INNMolécules INN

Névirapine ou ViramuneNévirapine ou Viramune

Efavirenz ou SustivaEfavirenz ou Sustiva Délavirdine ou RescriptorDélavirdine ou Rescriptor

Emivirine ou CoEmivirine ou Co--ActinonActinon

09/01/2012 55

Anti herpétiqueAnti herpétique

09/01/2012 56

Foscarnet ou PFA ou FoscavirFoscarnet ou PFA ou Foscavir

Structure: analogue de pyrophosphateStructure: analogue de pyrophosphate

Acide phosphonoformiqueAcide phosphonoformique

Sous forme trisodiqueSous forme trisodique Action sur la réplicationAction sur la réplication

Inhibe ADNpol viraleInhibe ADNpol virale

Spectre: HSV, VZV, CMVSpectre: HSV, VZV, CMV Toxicité rénale très importanteToxicité rénale très importante

09/01/2012 57

Inhibiteurs de la maturationInhibiteurs de la maturation

09/01/2012 58

Spectre = VIH uniquementSpectre = VIH uniquement

VIHVIH11

VIHVIH22

Cible = protéase viraleCible = protéase virale

09/01/2012 59

Mécanismes d·actionMécanismes d·action

Protéines du gène polProtéines du gène pol

ProtéaseProtéase

EndonucléaseEndonucléase IntégraseIntégrase

Reverse transcriptaseReverse transcriptase

Gènes gag et polGènes gag et pol protéase viraleprotéase virale Gène env Gène env enzyme çaireenzyme çaire

09/01/2012 60

Principales moléculesPrincipales molécules

Indinavir: CrixivanIndinavir: Crixivan

Nelfinavir: ViraceptNelfinavir: Viracept

Ritonavir: NorvirRitonavir: Norvir Saquinavir: Invirase ou FortovaseSaquinavir: Invirase ou Fortovase

Amprénavir: AgeneraseAmprénavir: Agenerase

Lopinavir: utilisé associé au RitonavirLopinavir: utilisé associé au Ritonavir

09/01/2012 61

Inhibiteurs de la libérationInhibiteurs de la libération

09/01/2012 62

Spectre = InfluenzavirusSpectre = Influenzavirus

Influenzavirus AInfluenzavirus A

Influenzavirus BInfluenzavirus B Cible = neuraminidase viraleCible = neuraminidase virale

09/01/2012 63

Mécanisme d·actionMécanisme d·action

Neuraminidase viraleNeuraminidase virale

Clive résidus d·acide sialiqueClive résidus d·acide sialique

Libère virus filsLibère virus fils

Facilite diffusion virus dans mucusFacilite diffusion virus dans mucus

MoléculesMolécules

Fixation au site catalytique de l·enzymeFixation au site catalytique de l·enzyme Inhibent son activitéInhibent son activité

09/01/2012 64

Principales moléculesPrincipales molécules

Zanamivir ou RelenzaZanamivir ou Relenza

Biodisponibilité très faible voie oraleBiodisponibilité très faible voie orale

Administre localement : inhalationAdministre localement : inhalationOseltamivir ou TamifluOseltamivir ou Tamiflu

Voie oraleVoie orale

09/01/2012 65

Résistances aux ARVRésistances aux ARV

09/01/2012 66

Émergence des mutantsÉmergence des mutants--RR

MutantsMutants--RR

Existent pour tout ARVExistent pour tout ARV

Résistance souvent croisée entre ARVRésistance souvent croisée entre ARVde la même classe thérapeutiquede la même classe thérapeutique

Relation directe entreRelation directe entre

Apparition mutantsApparition mutants--RR

Degré Réplication viraleDegré Réplication virale

Conséquences : instaure une trithérapieConséquences : instaure une trithérapie

09/01/2012 67

Trithérapie de baseTrithérapie de base

2 analogues nucléosidiques2 analogues nucléosidiques

Une anti protéaseUne anti protéase

09/01/2012 68

Autres trithérapiesAutres trithérapies

AssociationAssociation

2 analogues nucléosidiques2 analogues nucléosidiques

Un inhibiteur non nucléosidiqueUn inhibiteur non nucléosidique Trois analogues nucléosidiquesTrois analogues nucléosidiques

Exemple du Trizivir composé deExemple du Trizivir composé de

Abacavir + Lamivudine + ZidovudineAbacavir + Lamivudine + Zidovudine

09/01/2012 69

InterféronsInterférons

09/01/2012 70

HistoriqueHistorique

09/01/2012 71

Isaacs et Lidemann, 1957Isaacs et Lidemann, 1957

Cellules membrane chorioCellules membrane chorio--allantoïdienneallantoïdienne

Infectées par virus grippe inactivéInfectées par virus grippe inactivé

Produisent un «Produisent un « facteurfacteur » protégeant» protégeant Cellules saines contre virus grippe vivantCellules saines contre virus grippe vivant

National Institute Medicinal ResearchNational Institute Medicinal ResearchLondresLondres

09/01/2012 72

«« FacteurFacteur » protégeant» protégeant

Propriétés antiviralesPropriétés antivirales

Propriétés antiPropriétés anti--proliférativesprolifératives

Propriétés immunoPropriétés immuno--stimulentesstimulentes

09/01/2012 73

Définition des interféronsDéfinition des interférons

09/01/2012 74

Définition 1Définition 1

Protéines d·information cellulaireProtéines d·information cellulaire

Induites par une infection viraleInduites par une infection virale

Conférant aux cellules sainesConférant aux cellules saines

Un état de résistance aux virusUn état de résistance aux virus

09/01/2012 75

Définition 2Définition 2

Cytokines à triple actionCytokines à triple action

Antivirale : inhibe réplication viraleAntivirale : inhibe réplication virale

Anti proliférative: allonge cycle çaireAnti proliférative: allonge cycle çaire

ImmunoImmuno--modulatrice: augmentemodulatrice: augmenteactivité macrophages et NKactivité macrophages et NK

Produites parProduites par

Leucocytes, lymphocytes T Leucocytes, lymphocytes T FibroblastesFibroblastes

09/01/2012 76

Classification des interféronsClassification des interférons

09/01/2012 77

ClassificationClassification

Type I Type I 4 sous4 sous--typestypes

Interférons alpha : IFNInterférons alpha : IFNEE

Interférons bêta : IFNInterférons bêta : IFN F F InterféronsInterférons [[

InterféronsInterférons XX

Type II Type II 1 sous1 sous--typetype InterféronsInterférons gamma : IFNgamma : IFNKK

09/01/2012 78

Cellules productricesCellules productrices

Lymphocytes et fibroblastesLymphocytes et fibroblastes

IFN de type IIFN de type I

Protéines de 166 acides aminésProtéines de 166 acides aminés Lymphocytes T, T cytotoxiques, NKLymphocytes T, T cytotoxiques, NK

IFN de type IIIFN de type II

Protéines de 146 acides aminésProtéines de 146 acides aminés Signal de l·induction de l·IFN de type I Signal de l·induction de l·IFN de type I

est l·ARN bicaténaire viralest l·ARN bicaténaire viral

09/01/2012 79

Production des interféronsProduction des interférons

09/01/2012 80

Production naturelleProduction naturelle

SourcesSources

LeucocytesLeucocytes

FibroblastesFibroblastes RendementsRendements

FaiblesFaibles

Coûts élevésCoûts élevés InducteursInducteurs : ARN des Paramyxovirus: ARN des Paramyxovirus

09/01/2012 81

Production industrielleProduction industrielle

Purifier l·ARNm de l·IFNPurifier l·ARNm de l·IFN

Rétro transcrire l·ARNm en ADNRétro transcrire l·ARNm en ADN

Cloner l·ADN dans un plasmideCloner l·ADN dans un plasmide

Exprimer le plasmide dans une bactérieExprimer le plasmide dans une bactérie

09/01/2012 82

Déclenchement de la synthèseDéclenchement de la synthèse

Gène de l·IFNGène de l·IFN

Est réprimé dans la cellule normaleEst réprimé dans la cellule normale

Déréprimé lors infection virale parDéréprimé lors infection virale par Acides nucléiques virauxAcides nucléiques viraux

Protéines viralesProtéines virales

Gène de l·IFNGène de l·IFN AARNmRNm IFNIFN

09/01/2012 83

Biologie des interféronsBiologie des interférons

09/01/2012 84

Activité antiviraleActivité antivirale

09/01/2012 85

Caractères communsCaractères communs

09/01/2012 86

Caractères généraux 1Caractères généraux 1

Première activité reconnuePremière activité reconnue

Due essentiellement aux IFNDue essentiellement aux IFN EE etet F F

Provoquée par la majorité des virosesProvoquée par la majorité des viroses Activité indirecteActivité indirecte

Déclenche production enzymes antiviralesDéclenche production enzymes antivirales

Enzymes inactives au départEnzymes inactives au départActivées après par constituants du virusActivées après par constituants du virus

09/01/2012 87

Caractères généraux 2Caractères généraux 2

Spécificité cellules productricesSpécificité cellules productrices

Récepteurs çaires spécifiques d·IFNRécepteurs çaires spécifiques d·IFN

État antiviral induit dans cellules sainesÉtat antiviral induit dans cellules saines Y persiste plusieurs jours Y persiste plusieurs jours

Réapparaît avec une nouvelle infectionRéapparaît avec une nouvelle infection

Pas de spécificité viralePas de spécificité virale

09/01/2012 88

Mécanisme activité anti viraleMécanisme activité anti virale

09/01/2012 89

09/01/2012 90

Production de l·IFNProduction de l·IFN

IFN produit dans une cellule infectéeIFN produit dans une cellule infectée

IFN diffuse hors de cette celluleIFN diffuse hors de cette cellule

Se fixe sur une cellule saine a nSe fixe sur une cellule saine a n°° d·und·unrécepteur codé par le chromosome 21récepteur codé par le chromosome 21

IFN entre alors dans la cellule saineIFN entre alors dans la cellule saine

09/01/2012 91

2·2·--5·oligoadénylate synthétase5·oligoadénylate synthétase

Catalyse synthèse oligomères d·adénineCatalyse synthèse oligomères d·adénine

Qui active la ribonucléase (RNAseL)Qui active la ribonucléase (RNAseL)

D·où dégradation des ARNmv et ARNmcD·où dégradation des ARNmv et ARNmc

09/01/2012 92

Protéine kinase PProtéine kinase P

Est une sérineEst une sérine--thréonine kinasethréonine kinase

Inhibe activité facteur élongation EF2Inhibe activité facteur élongation EF2 D·où réduction synthèse protéines virusD·où réduction synthèse protéines virus

09/01/2012 93

Protéine Mx = GTPaseProtéine Mx = GTPase

Inhibe multiplication virale en bloquantInhibe multiplication virale en bloquant

Transport nucléocapsideTransport nucléocapside

Synthèse ARNv Synthèse ARNv Spectre de la protéine MxSpectre de la protéine Mx

Orthomyxoviridae, ParamyxoviridaeOrthomyxoviridae, Paramyxoviridae

Rhabdoviridae, TogaviridaeRhabdoviridae, Togaviridae Types: MxA et MxBTypes: MxA et MxB IFNIFN EE etet F F

09/01/2012 94

Oxyde nitrique synthétaseOxyde nitrique synthétase

Catalyse oxydation arginineCatalyse oxydation arginine citrullinecitrulline

D·où production d·oxyde nitriqueD·où production d·oxyde nitrique Agent cytotoxique tuant çlles infectéesAgent cytotoxique tuant çlles infectées

ARN spécifiqueARN spécifique

09/01/2012 95

ARN spécifiqueARN spécifiqueadénosine désaminaseadénosine désaminase

Catalyse désamination adénosineCatalyse désamination adénosine inosineinosine

D·où modification postD·où modification post--transcriptionnelletranscriptionnelle D·où altération activité ARNmv et ARNmcD·où altération activité ARNmv et ARNmc

09/01/2012 96

Activité immunoActivité immuno--modulatricemodulatrice

09/01/2012 97

Support = IFNSupport = IFNKK

Il est produit par les cellules Th1Il est produit par les cellules Th1

AActivées par l·antigène viralctivées par l·antigène viral

IlIl déclenche alors immunodéclenche alors immuno--stimulationstimulation

09/01/2012 98

AugmentationAugmentation

ExpressionExpression

Molécules classes I et II du CMHMolécules classes I et II du CMH

Sur les cellules B et les macrophagesSur les cellules B et les macrophages

Expression des récepteur ILExpression des récepteur IL--22

Sur cellules T cytotoxiquesSur cellules T cytotoxiques

09/01/2012 99

FavorisationFavorisation

Activité des cellules NKActivité des cellules NK

Activation macrophages et polynucléairesActivation macrophages et polynucléaires Inhibition cellules Th2Inhibition cellules Th2 renforce Th1renforce Th1

09/01/2012 100

Activité anti proliférativeActivité anti proliférative

h b d l é lh b d l é l

09/01/2012 101

Inhibition de la réplicationInhibition de la réplication

Cellules NKCellules NK

Cellules lymphokine activated killerCellules lymphokine activated killer Tumor infiltrated lymphocyteTumor infiltrated lymphocyte

d d l·d d l·

09/01/2012 102

Induction de l·expressionInduction de l·expression

Gènes suppresseurs tumeurs (IRFGènes suppresseurs tumeurs (IRF--1)1)

Apoptose cellulaireApoptose cellulaire

P éi kiP éi ki

09/01/2012 103

Protéine kinaseProtéine kinase

Stimule activité suppresseur de tumeurStimule activité suppresseur de tumeur

Induit apoptose cellulaireInduit apoptose cellulaireMédie stimulation plusieurs gènesMédie stimulation plusieurs gènes

09/01/2012 104

09/01/2012 105

09/01/2012 106

Activité inflammatoireActivité inflammatoire

I fl ti S i d· tiI fl ti S i d· ti

09/01/2012 107

Inflammation = Synergie d·actionInflammation = Synergie d·action

Interféron gammaInterféron gamma

Tumor Necrosis Factor (TNF)Tumor Necrosis Factor (TNF)

M d lité d l iM d lité d l i

09/01/2012 108

Modalités de la synergieModalités de la synergie

IFNIFNKK amplifie production de TNF paramplifie production de TNF par

LPSLPS

Autres antigènes bactériensAutres antigènes bactériens Synergie IFN + TNFSynergie IFN + TNF

Synthèse ILSynthèse IL--6 dans les monocytes6 dans les monocytes

Activation gène de la NO synthétaseActivation gène de la NO synthétase

09/01/2012 109

Indications des IFNIndications des IFN

09/01/2012 110

Molécules disponiblesMolécules disponibles

I féI fé

09/01/2012 111

InterféronInterféron EE

Laroféron: IFNLaroféron: IFNEE--2a2a

RoféronRoféron--A: IFNA: IFNEE--2a2a

Viraféron: IFNViraféron: IFNEE--2b2b

Introna: IFNIntrona: IFNEE--2b2b

I t féI t fé FF

09/01/2012 112

InterféronInterféron F F

Avonex: IFNAvonex: IFN F F11--aa

Rebif:I

FNRebif:I

FN F F11--aa

Betaferon: IFNBetaferon: IFN F F11--bb

I t féI t fé

09/01/2012 113

InterféronInterféron KK

Imukin IFNImukin IFNKK11--bb

09/01/2012 114

Indications selon la pathologieIndications selon la pathologie

VirologieVirologie

09/01/2012 115

VirologieVirologie

HépatiteHépatite BB chroniquechronique

épatiteH

épatite CC chroniquechronique KératiteKératite herpétiqueherpétique

OncologieOncologie

09/01/2012 116

OncologieOncologie

LeucémieLeucémie àà tricholeucocytestricholeucocytes

PapillomePapillome laryngélaryngé

CancerCancer dudu reinrein SarcomeSarcome dede KaposiKaposi

09/01/2012 117

Inhibition des défensesInhibition des défenses

antivirales çaires par E6 et E7antivirales çaires par E6 et E7

09/01/2012 118

Indications selon le type d·IFNIndications selon le type d·IFN

IFN alphaIFN alpha

09/01/2012 119

IFN alphaIFN alpha

HépatitesHépatites BB etet CC chroniqueschroniques

KératiteKératite herpétiqueherpétique

LeucémiesLeucémies àà tricholeucocytestricholeucocytes

LeucémiesLeucémies myéloïdesmyéloïdes chroniqueschroniques

LymphomeLymphome nonnon hodgkinienhodgkinien

LymphomeLymphome cutanécutané àà cellulescellules T T

CancerCancer dudu reinrein avecavec métastasesmétastases

Autres IFNAutres IFN

09/01/2012 120

Autres IFNAutres IFN

InterféronInterféron bêtabêta

PousséesPoussées évolutivesévolutives sclérosesclérose enen plaqueplaque

InterféronInterféron gammagamma

GGranulomatoseranulomatose septiqueseptique chroniquechronique

(déficit(déficit dede lala phagocytose)phagocytose)

09/01/2012 121

09/01/2012 122

09/01/2012 123

Effets secondairesEffets secondaires

Caractères des effetsCaractères des effets

09/01/2012 124

Caractères des effetsCaractères des effets

Doses dépendantesDoses dépendantes

TemporairesTemporaires Réversibles arrêt traitementRéversibles arrêt traitement

09/01/2012 125

Syndrome pseudo grippalSyndrome pseudo grippal

AsthénieAsthénie

Céphalée, arthralgiesCéphalée, arthralgies

Fièvre, frissonsFièvre, frissons

Troubles digestifsTroubles digestifs

Nausées, vomissementsNausées, vomissements

Diarrhées, douleurs abdominalesDiarrhées, douleurs abdominales

09/01/2012 126

Vertiges, hypotensionVertiges, hypotension

Tremblement, trouble mémoireTremblement, trouble mémoire

DépressionDépression

TouxToux

Sécheresse peau, alopécieSécheresse peau, alopécie

Modification acuité visuelleModification acuité visuelle

Surveillance régulièreSurveillance régulière

09/01/2012 127

Surveillance régulièreSurveillance régulière

BiologiqueBiologique

HémogrammeHémogramme

Exploration fonctions rénalesExploration fonctions rénalesExploration fonctions thyroïdiennesExploration fonctions thyroïdiennes

CliniqueClinique

09/01/2012 128

Mesure du taux d·interféronMesure du taux d·interféron

Produits pathologiquesProduits pathologiques

09/01/2012 129

Produits pathologiquesProduits pathologiques

SangSang

Liquide céphalorachidienLiquide céphalorachidien

Dosage biologiqueDosage biologique

09/01/2012 130

Dosage biologiqueDosage biologique

Titrage d·un virus sensible à IFNTitrage d·un virus sensible à IFN

Sur cellules de la MCASur cellules de la MCA

Unité = réduction 50% croissance virusUnité = réduction 50% croissance virus Résultats du dosageRésultats du dosage

Seuil détection 1Seuil détection 1--2 UI/ml2 UI/ml

Valeur normale < 2 UI/mlValeur normale < 2 UI/ml

09/01/2012 131

Autres méthodesAutres méthodes

09/01/2012 132

Autres méthodesAutres méthodes

Dosage immunologiqueDosage immunologique

ELISA, RIAELISA, RIA

FluorimétrieFluorimétrie Dosage des anticorps anti IFNDosage des anticorps anti IFN

09/01/2012 133

Chimioprophylaxie antiviraleChimioprophylaxie antivirale

IndicationsIndications

09/01/2012 134

IndicationsIndications

Prévention sur terrain affaiblis/à risquePrévention sur terrain affaiblis/à risque

Sujet soufrant de cancerSujet soufrant de cancer

Traitement immunosuppresseursTraitement immunosuppresseursSujets infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH

Chimioprophylaxie post exposition au virusChimioprophylaxie post exposition au virus

Prévention par des moléculesPrévention par des molécules

09/01/2012 135

Prévention par des moléculesPrévention par des molécules

Greffes d·organesGreffes d·organes AciclovirAciclovir

Greffe curGreffe cur--poumon, rein, moellepoumon, rein, moelle

Prévenir infection à CMVPrévenir infection à CMV

Épidémie de grippeÉpidémie de grippe AmantadineAmantadine

CardiopathiesCardiopathies

Infection respiratoire chroniqueInfection respiratoire chronique

VieillardVieillard

Réactivations HSV2Réactivations HSV2 AciclovirAciclovir

Prévention par des anticorpsPrévention par des anticorps

09/01/2012 136

Prévention par des anticorpsPrévention par des anticorps

Hépatite AHépatite A IgG polyvalentesIgG polyvalentes

VaricelleVaricelle IgG polyvalentesIgG polyvalentes

Hépatite B chez nnéHépatite B chez nné IgG spécifiquesIgG spécifiques RageRage IgG spécifiquesIgG spécifiques

Accident exposition au sangAccident exposition au sang

09/01/2012 137

Accident exposition au sangAccident exposition au sang

Associer ARVAssocier ARV

Deux analogues nucléosidiquesDeux analogues nucléosidiques

Une anti protéaseUne anti protéaseModalitésModalités

Débuter dans 4 heures suivant AESDébuter dans 4 heures suivant AES

Durée: 4 semainesDurée: 4 semaines

Tenir compte statut patient sourceTenir compte statut patient source

09/01/2012 138

AntiseptiquesAntiseptiques -- DésinfectantsDésinfectants

Groupes de moléculesGroupes de molécules

09/01/2012 139

Aldéhydes = désinfectantsAldéhydes = désinfectants

Formol 1%, glutaraldéhyde 2%Formol 1%, glutaraldéhyde 2%

SpectreSpectre : tout virus: tout virus

IndicationsIndications : matériel médical: matériel médical

Alcools = antiseptiquesAlcools = antiseptiquesÉthanol 70Éthanol 70°°, éthylène glycol, éthylène glycol

SpectreSpectre : virus enveloppés sauf HBV: virus enveloppés sauf HBV IndicationsIndications : peau, matériel médical: peau, matériel médical

09/01/2012 140

Oxydants = désinfectants, antiseptiquesOxydants = désinfectants, antiseptiques

ProduitsProduits

Javel, dakin, bétadine, alcool iodéJavel, dakin, bétadine, alcool iodé Permanganate de potassium 0,01%Permanganate de potassium 0,01%

IndicationsIndications : peau, matériel médical: peau, matériel médical

DiversDivers : savons,: savons, F F propiolactonepropiolactone

09/01/2012 141

Oxydants = désinfectants, antiseptiquesOxydants = désinfectants, antiseptiques

ProduitsProduits

Javel, dakin, bétadine, alcool iodéJavel, dakin, bétadine, alcool iodé Permanganate de potassium 0,01%Permanganate de potassium 0,01%

IndicationsIndications : peau, matériel médical: peau, matériel médical

DiversDivers : savons,: savons, F F propiolactonepropiolactone

09/01/2012 142

Résumé généralRésumé général

09/01/2012 143

09/01/2012 144

09/01/2012 145

09/01/2012 146

09/01/2012 147

09/01/2012 148

Fixation et libération (neuraminidase)Fixation et libération (neuraminidase)

Oseltamivir, ZanamivirOseltamivir, Zanamivir

FusionFusion--décapsidation (protéine Mdécapsidation (protéine M22))

Amantadine, RimantadineAmantadine, Rimantadine

AssemblageAssemblage--maturation (protéine Mmaturation (protéine M22))

Amantadine, RimantadineAmantadine, Rimantadine

Transcription et réplication (enzymes)Transcription et réplication (enzymes)

RibavirineRibavirine

MerciMerci

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