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Evelyn Rodríguez Cavallini, MSc Laboratorio de Investigación en Bacteriología Anaerobia, Microbiología, UCR
Aspectos Clínicos, diagnóstico y
tratamiento de las EACD
-Antibióticos
-Alteración de
biota indígena
-C. difficile tox.
40-60%
40-60%
Ac anti tox A
Edad media
Enf moderada
Cirugía
Portador
asintomático o
diarrea muy leve Ac anti tox A, > edad, enfermedad severa
DAA
60-95% 65 años, +
antibióticos
Paciente
hospitalizado
Con recurrencias,
complicaciones
Factores de riesgo para EACD
Exposición a antibioticos
Uso de inhibidores de bomba de
protones
Cirugía gastrointestinal
Permanencia hospitalaria prolongada
Enfermedad de fondo o
inmunosupresión Edad avanzada
Síntomas principales
Diarrea acuosa
Fiebre
Pérdida de
apetito Naúseas
Dolor abdomi-
nal
Enfermedades Asociadas a C. difficile
Diarrea leve o severa
Colitis pseudomembranosa
Megacolon tóxico
Sepsis
Muerte
Por acción de las toxinas hay lesión en la pared intestinal y formación de una pseudomembrana compuesta de placas fibrosas blanco amarillentas que miden desde 2 mm a más de 1 cm, desechos de fibrina y leucocitos.
En las zonas con placas hay pérdida del epitelio superficial
Colitis pseudomembranosa
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Megacolon tóxico
Rápido ensanchamiento del colon, con dolor y distensión abdominal, alteración de la frecuencia cardíaca y shock
Puede haber perforacion
y muerte
Recurrencias: del 10 al 40%
Síntomas entre 2 y 10 días después de la última deposicióny hasta 8 semanas después
Germinación de esporas residuales después de tratamiento inicial
Intervienen:
• Sistema inmune
• Edad del paciente
• Genotipos involucrado: los más virulentos se asocian con mayores recurrencias
Factores de virulencia
Formación de esporas
Sobrevida y permanencia
en ambiente hospitalario e
intestinal
Sólo germinan, proliferan y colonizan cuando hay alteración de la biota intestinal
Necesitan de ácido cólico o derivados (taurocolato). Otras sales biliares tienen mayor afinidad por los receptores de germinación y actúan como inhibidores de ésta. Cuando la terapia antimicrobiana altera la biota indígena que usulmente metaboliza las sales biliares, se incrementan los niveles de ácido cólico y derivados, que acoplado a una reducción de la competencia, permite la germinación
Locus de patogenicidad: producción
de toxinas A y B
Evelyn Rodríguez Cavallini, UCR
Locus CDT: producción de toxina binaria
Toxina binaria
Hasta en el 35% de cepas clínicas
Su regulación es independiente de
regulación toxinas A y B.
Su significado clínico no es muy claro
Dos subunidades
CdtB Responsable de la
unión a células epiteliales
CdtA
ADP-Ribosilación de actina
Desorganización del citoesqueleto
Facilita la adherencia
Acción de toxinas
Glicosilación de proteinas Rho, con destrucción del citoesqueleto de actina
efectos citotóxicos y alteración de la barrera epitelial
Citoquinas proinflamatorias, con migración de PMNN
Aectivación de nervios entéricos que producen elveda concentración de NaCl y acúmulo de agua
Al inactivar las proteínas Rho también bloquean la fagocitosis de células vegetativas, lo que contribuye a su permanencia
Hay muerte de células epiteliales, degradación del tejido conectivo, lo que asociado al mucus y a una
masiva presencia de células inflamatorias provoca la
pseudomembrana característica
Expresión de las toxinas A y B
Usualmente en fase estacionaria
Cuando los niveles de tcdC están disminuidos
Cepas hipervirulentas sobreproducen toxina y lo hacen más temprano, desde fase logarítmica
Factores no toxigénicos auxiliares
Proteínas superficiales de la
capa S
promueven la adherencia al
epitelio intestinal
podrían ayudar a la evasión del
sistema inmune
Fimbrias de adhesión
Facilitan la adherencia y colonización
Gran cantidad de profagos en el
genoma
???????
Diagnóstico
Clínico
• Diarrea, dolor, fiebre distención
Radiológico
• Colonoscopía
• pseudomenbrana
De laboratorio
Diagnóstico de laboratorio Detección de los productos de C.
difficile
Toxinas A y B
Cultivo celular
Glutamato deshidrogenasa
(GDH)
antígeno de pared producido en
cantidades importantes por
C. difficile
Cultivo
Aislamiento
Confirmación de toxigenicidad
Sensibilidad a los antibióticos
Molecular
Detección de genes
Tipificación
Tratamiento
Pacientes diagnosticados con EACD
Moderados
metronidazol 500 mg vía oral, 3 veces
por día por 10 días.
Casos menos moderados
vancomicina oral 125 mg 4 veces por día por 10 días
Si el paciente no responde 5-7 días después de tratamiento
con metronidazol
se debe cambiar a
vancomicina
Pacientes diagnosticados con EACD
Casos más severos
Vancomicina oral
Metronidazol intravenoso
Complicaciones
infección en el ileo
colitis tóxica
distension abdominal
Vancomicina oral (4X/día) y vía rectal (500 mg en un vol de 500 ml 4X/día
Metronidazol intravenoso
¿Cuándo se debe considerar una
cirugía?
Hipotensión atribuible a C. difficile
Signos clínicos de sepsis
Disfunción orgánica
Disturbios mentales
Recuentos de PMN ≥ 50,000 cells/ μ l,
Sin ninguna mejoría después de 5 días de tratamiento.
Tratamiento
Tratamiento en recurrencias:
estrategias
Eliminar formas vegetativas que pudieron haber
germinado
Evitar la multiplicación de
nuevas formas vegetativas
Esperar a que se restablezca la biota
indígena
Vancomicina oral por períodos prolongados,
con reducción progresiva (8 a 14 semanas)
No se usa Metronidazol por
riesgo a neuropatías
Nuevos antibióticos
• Controversial. Buenos resultados para evitar recurrencias.
• Asociado con mayores tasas de mortalidad.
• Ya hay aparición de cepas resistentes
Rifampicina:
• Excelentes resultados
• Aparición de una cepa MIC>256 ug/ml Rifamixina
• Escasa o nula actividad contra biota indígena
• Parece que inhibe la producción de toxinas
• Parece que inhibe la esporulación
• Disponible solo en USA
Fidamoxicina
Antimicrob. Agents
Chemother. June 2014
doi:10.1128/AAC.02783-14
Fidaxomicin inhibits
Clostridium difficile toxin A –
mediated enteritis in mouse
ileum.
Algunas otras alternativas
•polímero soluble, con cargas iónicas que adsorben las toxinas A y B y se eliminan en heces.
•No curativo. Disponible en USA.
Tolevamer, Colestyramine
• Saccaharomyces boulardii
• Lactobacillus acidophilus o L. casei
Probióticos
• Reduce los síntomas y las recurrencias Transplante de heces
• Ig G anti tox A Calostro de bovino
• Interrumpir las recurrencias Vacunación con toxoide de Tox A
Fagoterapia
Inhibidores de esporulacion
Conclusions: In summary, these findings suggest that the treatment of CDI patients with
tigecycline could effectively
both control disease progression and limit its spread by disrupting sporulation.
Cepa de referencia
Nap1/027
Ribotipo 014, normal
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