Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai háttere

Az abúzus és dependencia Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai kialakulásának biológiai

háttereháttere

Dr. KOVÁCS LÁSZLÓ

MH KÖZPONTI HONVÉDKÓRHÁZ

PSZICHIÁTRIAI OSZTÁLY

Pszichoaktív szer abúzus :

bármilyen anyag az adott kultúrában elfogadott szokásoktól eltérő, nem orvosi célú használata

Pszichoaktív szer dependencia:

az az állapot, amelyben az egyén a szert annak örömszerző hatása miatt folyamatosan szedi

(az esetleges szociális és káros medikális következmények ellenére is !)

DROG DEPENDENCIA MEGVONÁS

AMIKOR AZ EGYENSÚLY FELBORUL...

KÓROS VISELKEDÉS

Makroszkópos érintettség

(agyi régiók, neuronális körök)

Mikroszkópos érintettség

(szinaptikus kapcsolatok,sejtmembrán változások)

Celluláris érintettség

(szignáltranszdukció,génexpresszió)

kokain cannabis

ópiátokalkohol

hallucinogének

stimulánsok

Opiát receptorokOpiát receptorok

Típus Endogén ligand

Elhelyezkedés Funkció

endomorfin

endorfin

leucin-methionin enkefalin

thalamus, periaqueductalis

szürkeállomány, raphe magok, gerincvelő,

c.striatum,NA, amygdala

hippocampus,agytörzs

analgesia, reinforcement,cardiovascularis

és légzés depresszió,köhögéscsillapítá

s, vomitus, sensomotoros integració

endorfin

leucin-methionin enkefalin

neocortex, c.striatum, olfactorius area,s.nigra,

NA, gerincvelő

analgesia,reinforcement,kogni-tív funkció, motoros

integráció, szaglás,

dynorfin

hypothalamus, hypofízis,amygdala,

c.striatum,NA

neuroendocrin funkció, hő-kontroll,dysfória, algesia?,

táplálkozás,

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Radiogram

receptor receptor receptor

Cannabinoid receptorok

Típus Endogén ligand Elhelyezkedés Funkció

CB-1anandamid

2-arachidonil glicerol

cortex, hippocampus

elülső cingulum,basalis ganglionok, cerebellum

figyelem,kogníció,motoros kontroll,hang - szín

érzékelés

CB-2anandamid

2-arachidonil glicerol periferiás immunszisztéma

Immun védekezés

Fénymikroszkópos felvétel CB1-receptor elleni antitesttel immunfestett metszetről a patkányagykéregből.

(Freund Tamás A "füves" út veszélyei , Természet Világa CIIIV/2, 2004. február )

kolecisztokinin-tartalmú gátló idegsejtek axonjai Az amygdala centralis magjában (Ce) nincs festődés, míg az érzelmi folyamatokban kulcsszerepet játszó basolaterális magban (BLA) sűrű fonatot alkotnak a CB1-tartalmú, erős festődést mutató idegrostok

A Purkinje-sejttesteket CB1-pozitív kosársejt axonok fonják körül

(fekete nyilak

Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry

Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry

BDZ receptorok ( PET scan )

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Dopamin receptorok

Dopamin

transzporter

blokád

KOKAIN

KOKAIN

Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology, 2005

A kokain hatásmechanizmusa

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Kokain kötőhelyek

Amfetamin

Preszinapszis

Dopamin

Dopamin

Dopamin

transzporter

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Az amphetamin hatásmechanizmusa

DrogDrog KötőhelyKötőhely FőhatásFőhatás

TranszmitterTranszmitterMás hatásMás hatás

kötőhelykötőhely SzubstitucióSzubstitucióParciális Parciális agonistaagonista AntagonistaAntagonista

Opiát opiát receptorok

? dopamin és opiát receptorok

Metadon Bupre-norphin

Naltrexon

Bupre-norphin Naloxon

Nalmefen

KokainDAT

dopamin Lokalis anaestetic

5-HT

Bupropion D3 ligand (BP-897)

GR12909

Amphetamin

DAT dopamin ?NA/5- HT release

Bupropion D3 ligand (BP-897)

D3 receptor

Nikotin Nicotin ACH receptor

dopamin Nicotin (patches etc.)

Mecamylan

Alkohol GABA/glutamat

GABA

Dec. glutamat

Több más

rendszerBDZ2 BDZ partialis

agonistaAcamprosat

Naltrexon

BDZ GABA GABA Long t1/2

BDZsBDZ partialis

agonistaFlumazenil

GHB GABA ? GABA BDZs BDZ partialis agonista

Nincs

Cannabis CB1 receptorok

?dopamin Nincs Nincs SR141716/

Ecstasy 5-HT transporter

5-HT más DA release

SSRIs 5-HT drugs SSRIs

LSD 5-HT2 receptors

5-HT Nincs 5-HT drugs 5-HT2 antagonista

A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei

Leonard: A pszichofarmakológia

alapjai

Neurotranszmitterek és élettani szerepük

arousal

affektivitas

alvásaddikció

alarm-reakció

analgézia

eufória

érzékcsalódások

emocionalitás

evés

extrapiramidális mozgások

endokrin szabályozás

szexualitás

impulzivitás/agresszivitás

neuroendokrin müködés

szabályozása

étvágy

szezonalis és cirkadián

ritmus szabályozás

hangulati élet

testhőmérséklet

szorongás

izomrelaxáció

analgesia

centralis görcsök

epilepszia

Tanulás,emlékezés

Neurodegeneráció

Centralis görcsökEpilepsziaSzorongásIzomrelaxációanalgesia

kognitív funkciók

motorium koordinálás

alvás

hangulat

NA DA

SE

Glutaminsav

ACh

GABA

Droghatások lokalizációjaDroghatások lokalizációja

Kokain DOPAMIN

Naloxon

Kokain DOPAMIN

AP

Ópiát

Naloxon

AP

Ópiát

DOPAMIN

DOPAMIN

Az eufória anatómiája(SZÉKELY J: ábrája)

ventralis

tegmentalis

area

nucleus

accumbens

ventralis

pallidum

LH

LC

PAG

PFC

DMT

PPNamygdala

hippocampus

dopaminGABA

ACh

LH lat. hypothalamus

LC locus coeruleus

PAG periaqueductalis szürkeállomány

PFC prefontalis cortex

DMT dorzomedialis thalamus

PPN pedunculopontin magvak

noradrenalin

tuberculum olfactorium,

septum, amygdala,

med.prefrontalis kéreg

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

ANATÓMIA és FUNKCIÓANATÓMIA és FUNKCIÓ

Nucleus accumbens

azonnali megerősítő hatás,jutalmazásra való emlékezés,

drogmegvonás során fellépő csökkent mesolimbikus DA aktivitás és a következményes averzív állapot kialakulás

Ventralis tegmentalis area

jutalmazás előrejelzése

Prefrontalis kéreg

döntéshozatal , kockázat-megítélés

Amigdala-gyrus cinguli- hippocampus

érzelmileg hangsúlyos emlékezés, motiváció

RECEPTOR + LIGAND G-protein receptor kináz

ARRESTIN

DYNAMIN ?

Tolerancia biológiai háttereTolerancia biológiai háttereBiokémiai alapja : a receptorok számának kompenzatórikus emelkedése (upregulation)

a receptorok számának kompenzatórikus csökkenése ( downregulation)

}foszforiláció

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Pszichostimulánsok

DNSDNS

Cannabinoidok (CB-1)

Opiátok (opioid)

Dopamin ( D1 / D2 )

Na+ Ca2+

ATP cAMP

Alkohol(etanol)

Gi/o

GPCR

AC

Gs/olf

sejtmembrán

citoplasma

sejtmag

Cl- Ca2+

TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK:

CREB,JUN,FOS,FOSB

PROTEIN KINÁZOK AKTIVÁLÁSA

Alkohol

Barbiturát

BDZ

GABA A

PCP

Barbiturát

Alkohol

NMDA

A főbb drogok molekuláris

támadáspontjai

Pszichoaktív anyagok (ópiátok és más drogok)

SEJTMEMBRÁN

G-protelnek

cAMP cGMP Ca2+ PI

csatoló tényezők

másodlagos hírvivők

Protein-kinázok

Foszfoproteinekharmadlagos hírvivők

Összetett fiziológiai válaszokCREB-jellegű

transzkripciós faktorok

Célgének

pl.: G-proteinek, adenilát-cikláz, cAMP-kináz, tirozin-hidroxiláz, más foszfoproteidek

Idegrendszeri funkciók addikcióhoz vezető változásai

FOS-jellegű transzkripciós faktorok

negyedleges hírvivők

harmadlagos hírvivők

elsődleges hírvivőkReceptorok

Ujváry I, PH 1995

POST, 1994

KÖVETKEZMÉNYESANATÓMIAI

ELVÁLTOZÁSOK

CÉLZOTT GÉNTERMÉKEK:

IONCSATORNÁK,RECEPTOROK,JELFEHÉRJÉK,

SEJTVÁZFEHÉRJÉK, VEZIKULAFEHÉRJÉK

Kokain

Neurokémiai változások

D2 receptor orbitofrontalis kéreg

gyrus cinguli

DA,SE uptake site

D2 transporter prefontalis kéreg

DA depléció hyperprolactinaeamia

hypofízis volumen

Funkcionális változások

prefrontalis hypofunkció- neurocognitív károsodás

rCBF frontalis kéreg

basalis ganglionok

rCBF ACA,ACM eltérő érzékenysége

Csökkent glukóz metabolizmus OFC

Strukturális változások

atrófia cerebri prefontalis lebeny volumen hypofízis volumen

Funkcionalitas-viselkedésváltozás

executív funkciók károsodása ( ítélőképesség csökkenés, előretervezés,

döntéshozatal, fluencia,gátlási funkciók csökkenése)

kóros viselkedés, betegség (apátia, eufória,depresszió, compulsiók,

irritabilitas, paranoiditas)

Akut hatás Krónikus hatás

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Csökkent glükóz metabolizmus

(PFC,Gyrus cing.)

Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005

Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál

--- DA

β-endorfinDynorphin

GABA

Ventralis tegmentalis area (VTA)

Nucleus accumbens

Ventralis pallidum

SZENZITIZÁCIÓ ELLENADAPTÁCIÓSZENZITIZÁCIÓ ELLENADAPTÁCIÓ

EUFÓRIA

DISZFÓRIA

Idő

Székely J.,1997

PTSD tünetek súlyosságaPTSD tünetek súlyossága

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

újra átéléselkerüléshiperarousal

ÁTLAG ÉRTÉKÁTLAG ÉRTÉK

TÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁNTÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁN

Alkohol és drog abúzus időbeli alakulása

0

5

10

15

20

25

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

AlkoholHeroinMarihuánaBenzodiazepinekKokain

ABUZíV NAPOK / HÓABUZíV NAPOK / HÓ

A MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEKA MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEK