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Bases celulares da motilidade gastrintestinal
Tipos de músculos lisos: unitários e multiunitários
MULTIUNITÁRIO UNITÁRIO
Isolamento elétrico entre as células permite controle motor “fino”
“junções abertas” permitem contração coordenada
Multiunitário x Unitário
Músculo liso unitário – presença de gap
junctions
Estruturas importantes
�Proteínas contráteis e regulatórias
�Sistema de transmissão de força
mecânica (citoesqueleto)
�Ligação entre células e nas células
(placas densas e corpos densos)
�Sistemas celulares que traduzem
“estímulo” em “resposta celular”
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Citoesqueleto
Arranjo de filamentos contráteis em células musculares lisas
As células musculares lisas são “excitáveis”
As células musculares lisas expressam várias proteínas de transporte na membrana plasmática ou em suas organelas que servem para manter/regular o potencial transmembrana, gerar eventos excitáveis, e facilitar a entrada ou a remoção de Ca2+ do citoplasma.
Neurotrasnmissores e hormônios excitatórios ativam canais de cátions não seletivos nas células musculares lisas GI
Correntes em canais de cátions são seletivos despolarizam as células musculares e aumentam a probabilidade de abertura de canais de Ca2+ do tipo L.
gNa (TTX)
gNa (não-TTX)
gCa
v
v
v
gKv
gKCa(BK)gK (delayed rectifier)
IA
(canais IK, I )AHP
(canais HCN, I )h
“Corcunda”(canal N para cálcio)
AHP lentaADP
AHP rápida
g(K, Na)
gKCa
gCAN
Correntes de repouso
I
I
I
I
AHP
h
K2P
KATP
Alteração na permeabilidade iônica altera o potencial transmembrana
As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo
As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo
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Acoplamento excitação-contração
Acoplamento Fármaco-Mecânico
Músculo liso intestinal (Íleo)Estimulação por ACh
ACh 60uM
Solução com Ca2+
Acoplamento excitação-contração
Canais de Ca2+ ativados por receptor
K60 ACh K60 ACh
Ca -2+ freeCa -2+ free
K60 K60 ACh
NifNif
1
2
Músculo liso intestinal (Íleo)Estimulação por ACh
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Acoplamento excitação-contração
Canais de Ca2+ operados por voltagem
Solução com Ca2+Solução com Verapamil
e Ca2+
Solução de 90 mM de K+ Solução de 90 mM de K+
Músculo liso intestinal (Íleo)Estimulação por solução despolarizante de K+
Regulação
Endócrina
Parácrina
Neurócrina
Intrínseca Extrínseca
Camadas musculares do TGI
Arranjo das fibras musculares lisas
Vaso sanguíneo TGIForça contrátil
Vasos sanguíneos
TGI
• Mecanismos miogênicos – Músculo liso GI é frequentemente ativo espontaneamente, mesmo na ausência de qualquer estímulo exógeno
• Regulação neural – Neurônios motores (excitatórios e inibitórios) inervam as camadas de músculo liso e regulam a força e o padrão das contrações musculares lisas
• Regulação hormonal – diversos agentes circulantes afetam a contratilidade dos músculos lisos GI
• Regulação humoral ou parácrina – Muitas substâncias produzidas nas imediações das células musculares lisas GI afetam sua contratilidade
Níveis de regulação
-+ -
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Estímulo vagalEstímulo esplânico
Não adrenérico, não colinérgico… não o quê?!...
Atropina 0.2 mg/Kg
Após Guanetidina 4 mg/Kg
Após atropina e vagotomia unilateral
Após transecção medular
Após vagotomia bilateral
Motilidade gastrintestinal
� Relaxamento receptivo – acomodação de grandes volumes (~ 1,5 L) – relaxamento ativo do músculo liso gástrico
� Mediado por reflexo vago-vagal� Iniciado na ausência de deglutição� Mediadores envolvidos: NO, VIP e CCK
NANC: mediador GMPc
NANC: mediador AMPc e tirosina quinase
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Lay-out da parede GI – grande influência do SNE
Sistema Nervoso Entérico
Intestinodelgado
Intestinogrosso
Estômago
Esôfago
Plexomioentérico
Plexosubmucoso
Espécie Mioentérico Submucoso
Carneiro 31,0 50,0
Cobaia 2,75 0,95
Camundongo 0,40 0,33
Nº de neurônios (x 106 células)
Furness, 2006
Sistema Nervoso Entérico
Plexo mioentérico
1º
2º
3º
Sistema Nervoso Entérico
Plexo submucoso
1º
2º
3º
Sistema Nervoso Entérico
Outros plexos
Gânglios nervosos da mucosa (neurônios submucosos
ectópicos)
Plexo subseroso (esôfago, estômago, mesentério e reto)
Plexo muscular profundo
Plexo submuscular
Inervação da muscular da mucosa e da mucosa
Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos: quanto à forma
1º
2º
3º
Dogiel I
Alexander Dogiel
Dogiel II Dogiel III
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Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos
1º
2º
3ºQuanto às características eletrofisiológicas: S e AH
Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos
1º
2º
Fásica
Tônica
1x 2x1,5x
20 mV
400 ms
Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos
1º
2º
Padrão motor é alterado pelo estadoalimentar
Vários eventos alteram o padrão motor GI
� Osmolaridade
� pH
� Presença de gorduras
� Distensão da porção oral
� Tônus maior no duodeno
3 cpm
Repercussões na atividade elétrica GI
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Padrão :
Tempo (h)
20
70
120
170
220
270
300Dis
tân
cia d
o lig
Tre
itz
(cm
)
Complexo Mioelétrico Migratório
VagotomiaSimpatectomiaIsolamento visceral
TTXHexametônio
Alimentação
Repercussões na atividade elétrica GI
Padrão:
VagotomiaSimpatectomiaIsolamento visceral
TTXHexametônio
Motilidade GI é decorrente de variações elétricas
� CMM� Inicia-se na porção média do estômago� Propele o bolo alimentar para o duodeno
� Propicia a mistura do alimento no estômago� Gerado pela atividade elétrica intrínseca das células
musculares lisas (ondas lentas) – ritmo elétrico básico
Aumento da probabilidade de abertura de canais de Ca2+ dependentes de voltagem
Ondas lentas
� Sempre estão presentes na musculatura gastrintestinal
� Originadas no marcapasso gástrico (região medial do estômago)
� Origem:� células intersticiais de Cajal� Alteração no funcionamento de bombas
eletrogênicas (Na+ - K+ - ATPase)� Oscilações na liberação de Ca2+ intracelular
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Ondas lentas
Células intersticiais de Cajal
Santiago Ramón y Cajal (Petilla de Aragón, 1 de Maio de 1852 — Madrid, 17/18 de Outubro de 1934), médico e histologista espanhol.
Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1906
Células intersticiais de Cajal
•Células mesenquimais presentes na parede gastrintestinal
•São parte de uma rede de células eletricamente acopladas incluindo as células musculares lisas
•A atividade elétrica de uma célula interfere na atividade de células vizinhas
•São células densamente inervadas
Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais de Cajal
•Atividade contrátil rítmica espontânea•Oscilações rítmicas espontâneas do
potencial transmembrana (ondas lentas)
Células intersticiais de Cajal
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Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais de Cajal
Potencial de ação emm.l. e o efeito do diltiazem
Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas por verapamil
Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas pelo potencial transmembrana
Células intersticiais de Cajal: ondas lentas alteradas pela disponibilidade de Ca2+
Além das ondas lentas: reflexos intrínsecos contribuem para os padrões mais complexos da motilidade gastrintestinal
Peristaltismo: a lei do intestino“contração do músculo circular em posição oral ao bolo alimentar na luz intestinal e relaxamento do lado anal” Bayliss & Starling 1899
Distensão mecânica da
mucosa
Distorção das vilosidades
Composição química
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Neurônios intrínsecos do intestino
1, 7 - IPAN2, 3, 4 - interneurônio5 - neurônio motor inibitório6 - neurônio motor excitatório8 - célula enteroendócrina
Neurônios intrínsecos do intestino
IPAN:• 1º neurônio a ser ativado• Neurônio tipo PHPL• Estímulos:
H+, ácidos graxos, 5-HT, estiramento muscular (contração)
Neurônios motores:• NT excitatórios: ACh e Taquicininas• NT inibitórios: NO, ATP, VIP
Interneurônios:• Ascendentes: colinérgicos• Descendentes: ChAT/SOM, ChAT/NOS,
ChAT/5-HT e ChAT/VIP
Interações recíprocas entre o músculo circular e IPANs
Características de um IPAN:1. Responde a estimulo adequado2. Grande corpo celular ramificado
(Dogiel tipo II)3. Excitabilidade aumentada por
maior input sináptico e pela liberação de mediadores
4. Pode estar envolvido em neuropatologias (síndrome do intestino irritável?)
Fásica
Tônica
1x 2x1,5x
20 mV
400 ms
Classificação dos neurônios entéricos quanto ao
comportamento elétrico
1º
2º
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Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: infecções e parasitoses
Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis (painéis C e D)
Excitabilidade aumentada em neurônio mioentérico de cobaia infectada comT. spirallis
Forma do potencialde ação
Expressão de c-fos
Excitabilidade de neurônio entérico após inflamação colônica com TNBS
Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: mediação de autacóides
Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis
3º
Em= - 62mV
20 mV
200ms
Controle
HA 10µM
Pirilamina 1µM
HA 10µM + Pirilamina 1µM
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