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Farmacologia do Trato GastrintestinalDrogas Utilizadas na Úlcera Péptica
Farmacologia do Trato GastrintestinalDrogas Utilizadas na Úlcera Péptica
Breve revisão da fisiologia da secreção gástrica
Papel da GastrinaAcetilcolinaHistamina
Drogas utilizadas no tratamento da úlcera pépticaInibidores da secreção de HCl
- Antagonistas dos receptores H2- Inibidores da “bomba de prótons”
- Antiácidos comuns e outras drogas-- Antibióticos (amoxacilina, claritromicina)
J V PaivaJ V Paiva
CélulaEntero-Cromafin
CélulaEntero-Cromafin
CélulaParietal
M1ST
G
M3 H2 G
Luz Gástrica
CélulaProdutora
de Gastrina
ALIMENTOALIMENTO
Parassimpático
HH H H
H
AMPcAMPc
ATPaseATPase
K+K+
H+ + [Cl]-
Mecanismo Secretor da Célula Parietal Mecanismo Secretor da Célula Parietal Katzung. B. - 2005Katzung. B. - 2005
Somastatina
Célula epitelialmucosa
RP3
PGE2
PGI2
MUCO
inibe
Secreção de HCl, muco e bicarbonato no estomagoResumo (Rang, Dale & Ritter)
As células parietais gástricas secretam o HCl através da“bomba de prótons” (ATPase K+ / H+)
Existem três secretagogos endógenos: Histamina, Acetilcolinae Gastrina
É bom lembrar:
- A PGE2 e PGI2 inibem a secreção de HCl e estimulam a produção e secreção de muco e bicarbonato
- A formação da úlcera péptica, envolve, além da hipercloridria, outros fatores: presença do H. pylori, desequilíbrio entre a secreção de HCl / pepsina e os protetores – muco, bicarbonato, PGE2 ...
Drogas Utilizadas no Tratamento da Úlcera Péptica
Paiva
Antagonistas da Histamina nos Receptores H2
Os Antag. H2 foram introduzidos na terapia da úlcera pépticano inicio dos anos 70 por Black et al.
A Cimetidina foi a primeira droga reconhecida para essa finalidade,seguida da Ranitidina, Famotidina ...
Agem por antagonismo competitivo da Histamina (segretagogo)
nos receptores H2 existentes nas células parietais, inibindo de
maneira eficaz a secreção de HCl na luz estomacal.De maneira indireta, também inibem o estímulo da Gastrina sobreas células parietais.
Com esse efeito bloqueador H2, ocorre menor formação de Pepsina
Todos esses efeitos contribuem para a cicatrização da úlcera
Os Antag. H2 foram introduzidos na terapia da úlcera pépticano inicio dos anos 70 por Black et al.
A Cimetidina foi a primeira droga reconhecida para essa finalidade,seguida da Ranitidina, Famotidina ...
Agem por antagonismo competitivo da Histamina (segretagogo)
nos receptores H2 existentes nas células parietais, inibindo de
maneira eficaz a secreção de HCl na luz estomacal.De maneira indireta, também inibem o estímulo da Gastrina sobreas células parietais.
Com esse efeito bloqueador H2, ocorre menor formação de Pepsina
Todos esses efeitos contribuem para a cicatrização da úlcera
Aspectos Farmacocinéticos dos Anti-H2
Cimetidina – Droga Modelo
Administração VO com boa biodisponibilidade(exitem preparações injetáveis)
Via de regra utilizamos duas doses diárias (manhã / noite)
Distribuição
Metabolismo Hepático
Citocromo P-450 pode ser inibido pela Cimetidina retardandoa biotransformação de outras drogas
Obs: A droga mais recente: Famotidina é utilizada sempre emdose única diária.
Alguns Efeitos Colaterais dos Anti- H2
Os efeitos indesejáveis são revertidos com a interrupção do tratamento
Pode ocorrer - diarréia- tonturas- dores musculares
- ginecomastia ( Cimetidina )“afinidade pelos receptores androgênicos“- confusão mental em idosos
Obs: A Ranitidina e a Famotidina produzem esses efeitos com menor intensidade
Inibidores da “Bomba de Prótons”
Algumasdrogas disponíveis
OmeprazolLansoprazolPantoprazolRabeprazol
Os inibidores da Bomba de Prótons ( H+ / K+ ATPase ) limitamintensamente a fase final da secreção de HCl pela célula parietal.
Visão comparativa com os Anti-H2
Cel. Parietal
Ach
HISTAMINA
GASTRINA
M2
H2
G
H+
K+
Cl-
BP
H+
K+
C
Cl-
HCl
OMEPRAZOLOMEPRAZOL
X XINIBE A
SECREÇÃOÁCIDA
X
RANITIDINA
Aspectos Farmacocinéticos – Inibidores da BP
Omeprazol
Administração: VO (formulações de liberação entérica)
Tem boa difusão Atinge o interior das Cél. Parietais
Metabolismo hepático com T1/2 da ordem de uma a duas horas,mas a administração diária mantém concentrações adequadas nos canalículos celulares da CP, garantindo a inibição da BP porpelo menos 24 horas (até 72 hs – Rang, Dale & Ritter)
Alguns efeitos colaterais dos Inibidores da BP
O principal efeito indesejável é a diarréia (pode ser grave)Cefaléias intensasErupções cutâneas Já foram descritos casos de: impotência sexual, dores muscularese tonturas ...
Farmacocinética comparada dos principais inibidores da bomba de prótons
Fármaco Biodisponibilidade T ½ Pico plasmático (h)
Omeprazol 40 a 60 % 1 h 2
Lanzoprazol 80 a 90 % 1,5 h 2
Pantoprazol 77 % 2 h 2 a 4
Rabeprazol 52 % 1,5 h 2 a 5
Omeprazol Omeprazec (cápsulas de 20 mg)Lanzoprazol Lanz (cápsulas de 15 a 30 mg)Pantoprazol Pantozol (comprimidos de 20 a 40 mg)
Ziprol (comprimidos de 20 a 40 mg)
Rabeprazol Pariet (comprimidos de 10 a 20 mg)
Exemplosde apresentações
farmacêuticas
IMPORTANTE
IMPORTANTE
AGENTES QUE REDUZEM A ACIDEZ GÁSTRICA(resumo)
Antagonistas dos Receptores H2 – Ranitidina
Inibidores da “bomba de prótons” – Omeprazol
Antiácidos comuns – Trissilicato de magnésio, Hidróxido de alumínio ...
Quelato de Bismuto
Sucralfato
AGENTES QUE ELIMINAM O H. Pylori (resumo)
Amoxacilina – Antibiótico Beta-lactâmico
Claritromicina – Antibiótico tipo macrolídeo
Preparações farmacêuticas contendo associações de fármacosutilizados no tratamento da úlcer péptica
Helicopac (capsulas de uso oral)
- Lanzoprazol .......................... 30 mg- Claritromicina ........................ 500 mg- Amoxacilina ........................... 1 g
Inibidor da bomba de prótons ( reduz a cloridria)
Antibióticos que combatem o H. pylori
Lembrando que:
Uso de Antiácidos no Tratamento da Hipercloridria
Existem várias preparações farmacêuticas disponíveis:
- Hidróxido de Magnésio (Pó Solúvel) Não causa alcalose sistêmica ( pouco a absorvido )
- Trissilicato de Magnésio ( Pó Insolúvel ) Neutraliza a acidez do estômago lentamente e tem propriedades adsorventes sobre a pepsina
- Gel de Hidróxido de Alumínio
- Bicarbonato de Sódio Neutraliza o pH do estômago com elevação acentuada do mesmo. Ocorre liberação de CO2 , causando erutação É absorvido e pode causar alcalose
Obs: Muitas preparações disponíveis no Brasil são misturas dos compostos citados acima. Algumas ainda continham “anestésicos” para aliviar a dor epigástrica ( um absurdo ! )
Problema com o uso crônico de Antiácidos:Efeito Rebote – Após a interrupção do uso, a Cloridria reflexa é intensa Trata-se de um assunto controverso, pois não ocorre em todos os pacientes.
Drogas Protetoras da Mucosa Gástrica
Subcitrato Coloidal de Bismuto (dicitrato de bismuto coloidal)
- Também é ativo contra o H. pylory
- Ação protetora da mucosa
Ação:
Adsorve a pepsina, estimulando a produção de PGse bicarbonato pelo estomago.
- Efeitos adversos mais importantes:
VômitosEscurecimento da mucosa oral (língua) e das fezes
Outras drogas com capacidade citoprotetora da mucosa gástrica
Sucralfato (Sucrafilm)
O que é: Um complexo de hidróxido de Al.e sacarose sulfatadaNa presença do HCl do estômago,libera o Al. com carga negativa.
É administrado VO e pode reduzir a absorçãoda Digoxina, Amitriptilina e alguns antibióticos
Pode causar constipação intestinal (15 % dos pacientes)
Película protetora
Questões importantes para serem estudadas sobreFármacos utilizados no tratamento das úlcera
1- Diferenças básicas da farmacodinâmica dos Anti-H2 e os Inibidores da Bomba de Prótons
2- O controle da cloridria e seu significado no tratamento da úlcera
3- O uso dos antibióticos – Claritromicina e Amoxacilina no combate ao H. pylori
4- Importância dos Inibidores da Bomba de Prótons no tratamento das dispepsias não ulcerosas
DRGE – Fármacos mais utilizados na prática clínica
- Anti H2
- Bloqueadores da bomba de prótons (H+/K+ ATPase) dependente Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol
- Agentes pró-cinéticos Betanecol Metoclopramida Cisaprida, Bromoprida e Alisaprida Domperidona
- Outros Ondansetrona, Dolassetrona, Tegaserod
REFLUXO GASTRO ESOFÁGICO (DRGE)
Aspectos básicos (fisiopatologia da DRGE)Objetivos terapêuticos
Conteúdo estomacal refluem para o esôfago (HCl) podendocausar inflamação da mucosa esofágica, levando a sua erosão,ou esofagite Metaplasia de Barrett
O refluxo esta associado com distensão gástrica e uma pressãoreduzida do esfíncter esofágico, com aumento do peristaltismodo esôfago
Drogas utilizadas:
- Inibidores da Bomba de Prótons - Pró-Cinéticos
Farmacologia dos agentes procinéticos
São fármacos que aumentam a motilidade do trato gastrintestinal.
São agentes de categorias químicas diversas
- Fármacos colinérgicos (Betanecol)
Promovem estimulação colinérgica nos receptores M1 / M2 da musculatura lisa do TGI Na DRGE essas drogas aumentam a pressão do Esfíncter do Esôfago Inferior (EEI), mas não aceleram o esvaziamento gástrico No Brasil esse fármaco (Liberan) só é disponível para o tratamento da atonia da bexiga (retenção urinária)
Farmacologia dos agentes procinéticos
- Moduladores dos receptores serotoninérgicos
Metoclopramida – ativa os receptores 5-HT4 D2
Seu efeito é estimular a contratilidade da musculatura lisa do TGI superior (esôfago/estomago). Também aumenta o tônus do EEI.
Metoclopramida – uso clínico
- Antiemético (principal indicação na dose oral na dose de 10 mg antes das refeições) Na DRGE (esofagite) alivia os sintomas por aumento do esvasia- mento gástrico e do tônus do EEI
- Dose endovenosa – 0,5 mg / kg diluída em SPGV
/ Antagonista
Farmacologia dos agentes procinéticos
Metoclopramida ( Plasil )
Contra-indicações:
- Obstrução mecânica do TGI - Epilepsias - Na insuficiência hepática - Parkinson (é antagonista D2)
Efeitos colaterais:
- Sonolência e confusão mental- Diarréias - Manifestações EP (uso prolongado e dose acima de 20 mg / dia- Edema lingual, boca seca e rigidez cervical
Interações:
Amplia sedação dos BZDs e fenotiazínicos.Reduz absorção da digoxina.
Farmacologia dos agentes procinéticos
Cisaprida (Kinepride, Prepulsid)
Agente prócinético que age nos receptores 5 HT4, estimulando também,a liberação de Ach nos plexos mioentéricos da porção alta do TGI.Ativa o peristaltismo gástrico e aumenta o tônus do EEI
Uso clínico: DRGEDoses: adulto – 5 mg oral / 3 vezes / dia pediatria: 0,15 a 0,30 mg / kg / 3 vezes / dia
Efeitos colaterais:
Prolongamento do intervalo QT, alterações no ritmo AV, taquicardia ventricular (fibrilação) Observação: Esses efeitos indesejáveis levaram o FDA a suspender alicença de comercialização nos EUA (somente por manipulação e totalacompanhamento médico). Apesar disso – É o procinético mais eficaz
Antes dasrefeições
Farmacologia dos agentes procinéticos
Tegaserod (Zelmac)
Agonista parcial dos receptores 5 HT4 presentes no TGI superior, estimulandoo peristaltismo gástrico e do intestino delgado. Reduz o RGE pós prandia. Sua ação máxima ocorre depois de uma semanaÉ mais eficaz no sexo feminino portadoras de cólon irritável ??? Não tem ação anti-dopamina
Doses: oral adulto – 6 mg / duas vezes / dia antes das refeições.
Contra indicado:
- Homens, crianças, gravidez e lactação.
Efeitos colaterais:
- Náuseas, flatulência, insônia, mialgia ...
Farmacologia dos agentes procinéticos
Antagonistas seletivos dos receptores 5 HT3
Ondansetrona ( Zofran, Vonau e Genéricos)
A ação desse fármaco ocorre nos receptores centrais e periféricos 5 HT3No SNC esses receptores estão localizados na área pós-trema, onde desencadeia as respostas quimioreceptoras (vômito) e perifericamente naterminações vagais
Uso clínico:
Antiemético nas doses orais de: adulto / 8 mg para prevenir os efeitos nauseantes dos quimioterápicos contra o câncer.Na DRGE já foi testada e seus efeitos não superam a Domperidona
Farmacologia dos agentes procinéticos
Bloqueadores (antagonistas) da dopamina periférica
Domperidona ( Motiliun, Peridal )
A ação anti-Dopamina periférica desse fármaco é semelhante ao da Metoclopramida. No SNC é antagonista da serotonina – 5 HT3Ao contra’rio da Metoclopramida, esse fármaco não passa pela BHCNão causa manifestações extra piramidais (importante)
Uso clinico: Vômitos e DRGEDoses: Adulto oral: 20 a 40 mg três vezes / dia Na DRGE – 10 mg, três vezes / dia antes das refeições Crianças: 0,3 mg/kg três vezes / dia antes das refeições
Contra-indicado: Obstruções e perfurações do TGI
Efeitos colaterais: arritmias cardíacas e ginecomastia (uso prolongado)
Farmacologia dos agentes procinéticosResumo farmacodinâmico
Fibra muscular lisa (TGI)
Ach
NeurônioMotor
NeurônioDopaminérgico
D2(-)
MetoclopramidaDomperidona
Bloqueia
Ach (+)5-HT4
Via colinérgica
CisapridaMetoclopramida
Agonistas
Paiva/2009
Tratamento da DRGE (consenso)
Os fármacos que mostram mais eficácia são: IBP utilizados por períodos prolongados
Esquemas terapêuticos com os IBP disponíveis no Brasil
Fármacos Posologia e modo de usar
Omeprazol 20 / 40 mg/dia (duas vezes ao dia)
Pantoprazol 40 / 80 mg/dia (duas vezes ao dia)
Lanzoprazol 30 / 60 mg/dia (duas vezes ao dia)
Rabeprazol 20 / 40 mg/dia (duas vezes ao dia)
O paciente deve ser orientado em relação a postura ao dormir. Erguero travesseiro, facilitando o efeito da gravidade. Isso reduz o refluxo e odesconforto noturno da sensação de “queimação no esôfago”
Obs: Os Anti H2 são menos eficazes, mas podem ser indicados em caso do paciente não tolerar o uso dos IBP (raro)
Paiva/2009
Diretrizes gerais de conduta e terapêutica na DRGE(sugestões)
Gravidade da DRGE conduta
Estágio I
Pirose esporádica. Raras Modificar estilo de vida (dieta,queixas (1 por semana) tabagismo e etc)
Uso de antiácidos ou Anti-H2
Estágio II
Sintomas freqüentes Uso de inibidores da bomba deMais de 3 episódios prótons conforme indicado nosemanais, com sinais quadro da projeção anteriorde esofagite. Modificar estilo de vida ...Surgimento de mataplasiaesofagiana (Barrett)
Uso de IBP pode ser indicado
Paiva/2009
Interações medicamentosas mais importantes com IBP(utilizados por períodos prolongados)
Omeprazol / Pantoprazol
- Reduz absorção Ampicilina Cetoconazol
Sais de ferro
- Diminui biotransformação Warfarin Diazepam Fenitoína
Lanzoprazol
- Acelera excreção Teofilina
Paiva/2009
Interações medicamentosas mais importantes com IBP(utilizados por períodos prolongados)
Ezomeprazol
- Inibe a isoforma CYP 2C19 (sist. P – 450) Aumentando T ½ dos fármacos
DiazepamCitalopramImipraminaClomipraminaFenitoína
Paiva/2009
