Behandling av venøs trombose – trombolytisk behandling - HemBergen271014... · Behandling av...

Behandling av venøs trombose – trombolytisk behandling

Per Morten Sandset p.m.sandset@medisin.uio.no

Tapson VF: N Engl J Med 2008

Komplikasjoner til venøs trombose

• Posttrombotisk syndrom – 30-70% av alle pasienter uten tiltak – Halvering av risiko ved bruk av klasse II

kompresjonstrømper

• Tromboembolisk pulmonal hypertensjon – 2-4% etter 2 år

• Fatal lungeembolisme – 1-2% av alle venøse tromboser?

Endepunkter i randomiserte kliniske studier • Symptomatisk residiv – «objektiv» verifisering

– Brukes av EMA og FDA – Korttids oppfølging – 3-6-(12) måneder

• Muliggjør gjennomføring av store RCT

• Funksjonelle endepunkt – Posttrombotisk syndrom (PTS) etter DVT og

tromboembolisk pulmonal hypertensjon etter LE – Langtidsoppfølging nødvendig – >2 år

• Begrenset kunnskap om langtidsendepunkter • Begrenser gjennomføring av RCT

Kahn SR Blood 2009; 114: 4624-4631

Postthrombotic syndrome - PTS

Patophysiology of PTS

Kahn SR Blood 2009; 114: 4624-4631

Increased levels of inflammatory markers

Increased levels of D-dimer

Chronic hypercoagulability and inflammation

The clinical burden of PTS

Reduced quality of life Major costs for the society

20-40% any grade of PTS – 5-10% severe PTS?

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension – an unrecognized problem?

Risk factors Earlier pulmonary embolism (OR 19)

Idiopathic thrombosis (OR 5.7)

Age (OR increase 1.8 per 10 years)

Large perfusion defect (OR increase 2.2

per decile reduction in perfusion)

Pengo et al: N Engl J Med 2004

1.0% (95% CI 0-2.4) after 6 m 3.1% (95% CI 0.7-5.5) after 1 y 3.8% (95% CI 1.1-6.5) after 2 yrs

Pulmonal trombendarektomi ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon

Dartevelle et al: Eur Respir J 2004

«Standardbehandling» - DVT or PE

• Sk lavmolekylært heparin eller fondaparinux i minst 5 dager

• Peroral vitamin K antagonist (=warfarin) bør starte samtidig - INR-mål 2.5 (område 2.0-3.0)

Halveringstid - koagulasjonsfaktorer

Kombinert heparin/warfarin

• Heparin nødvendig for umiddelbar antikoagulasjonseffekt

• Warfarin effektivt etter tidligst (4-)5 dager (helst 7 dager ved protein C mangel og ved heparin indusert trombocytopeni)

• INR bør være i terapeutisk område i minst ett døgn (24 timer) før seponering av heparin

Gjeldende retningslinjer • American College of Chest Physicians’ (ACCP)

guidelines – 9th edition – Evidensbasert – GRADE-metodologi (inkluderer vekting av evidens

og bruk av preferanser) – Publisert i Chest, februar 2012

• Norsk selskap for trombose og hemostase – Samarbeid med ACCP om norske retningslinjer – Publiseringsformat for nettbrett/smarttelefoner – www.nsth.no

Nasjonale retningslinjer 2013 - 1

• Anbefaler sk LMV heparin i minst 5 dager til INR>2.0 i minst 24 t til pasienter som starter warfarin (sterk)

• Foreslår LMV heparin dosering x 1 (svak) • Foreslår å starte warfarin fra dag 1 (svak) • Anbefaler INR mål 2.5 (range 2.0-3.0) (sterk) • Foreslår warfarin eller rivaroksaban til lang-

tidsprofylakse hos pasienter uten kreft (svak)

Nasjonale retningslinjer 2013 - 2

• Anbefaler bruk av kompresjonsstrømper klasse II over 2 år etter akutt DVT (sterk)

• Foreslår at pasienter med høy risiko for akutt VT bør starte med LMV heparin eller rivaroksaban før objektiv diagnostikk (svak)

• Foreslår at pasienter med moderat risiko for akutt VT bør starte dersom det er >4 timer til slik diagnostikk (svak)

Nasjonale retningslinjer 2013 - 3

• Anbefaler 3 måneders behandling ved isolert, symptomatisk leggvenetrombose (sterk)

• Anbefaler 3 måneders behandling etter post-operativ proksimal DVT/LE (sterk)

• Anbefaler 3 måneders behandling etter proksimal DVT/LE utløst av forbigående ikke-kirurgisk risikofaktor

Nasjonale retningslinjer 2013 – 4 - VT uten utløsende faktorer

• Foreslår å vurdere langtidsbehandling hos pasienter med liten/mod blødn.risiko (svak)

• Anbefaler 3 måneders behandling ved høy blødningsrisiko (sterk)

• Ved residiv og lav blødningsrisiko anbefales langtidsbehandling (sterk)

• Ved residiv og høy blødningsrisiko anbefales 3 m behandling (svak)

Varighet av behandlingen • Første proksimale DVT (poplitea el proksimalt)

eller LE trigget av kirurgi eller annen forbigående risikofaktor – Behandling i totalt 3 måneder

• Første proksimale DVT eller LE uten en forbigående risikofaktoer (idopatisk DVT/LE – Behandling i minst 3 måneder

• Fortsett ved lav/moderalt risiko for blødning • Seponer ved høy risiko for blødning

Langvarig AK-behandling

Residiv Blødning

5-20/100 per år

• 1/100 fatale? 0.5-2/1000/år

• Risiko for PTS

0.5/100/år fatale?

2-3/100/år alvorlige?

Nasjonale retningslinjer 2013 – 5

• Anbefaler samme antikoagulasjonsbeh. ved asymptomatisk som symptomatisk VT (svak)

• Anbefaler LMV heparin hos pasienter med kreft, og warfarin fremfor rivaroksaban (svak)

Behandling av akutt venøs trombose hos pasienter med kreft – *CLOT-studien

• Pasienter med kreft og proksimal dyp venetrombose

• Randomisert til – dalteparin 200 U/kg i 1 m,

deretter 150 U/kg – dalteparin 200 U/kg i 5-7 d,

deretter anti-vitamin K – Totalt 6 m behandling

*Randomised Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer Patients with Venous Thromboembolism

VTE 53/336

VTE 27/336

Lee et al; N Engl J Med 2003, 349, 146

Kan vi selektere pasienter med høy risiko for residiv av venøs trombose? • Type venøs trombose

– Dyp venetrombose versus lungeembolisme – Distal (=legg) versus proksimal trombose

• Restforandringer ved avsluttet behandling – Ultralyd/CT/MR?

• Biokjemiske markører? – D-dimer – Andre

Cumulative Incidence of and Hazard Ratios (HRs) for Main Outcomes.

Palareti G et al. N Engl J Med 2006;355:1780-1789

Forhøyet D-dimer én måned etter seponering av AVK medfører økt risiko for residiv

PROLONG-studien

Risikofaktorer for residiv ved normal D-dimer etter 3 m

Økt risiko >65 år Menn > kvinner (<65 år)

Cosmi B et al: J Thromb Haemost 2010; 8: 1933-42

Resttrombose ikke av betydning for residiv etter VT

Cosmi B et al: Eur J Endovasc Surg 2010; 39: 356-65

”Vienna prediction model” Eichinger et al: Circulation 2010; 121: 1630-36

Konklusjon - risikostratifisering

• Bør vurdere risikostratifisering i forbindelse med seponering av warfarin – Vurdere risiko for residiv

• Type trombose – D-dimer

– Vurdere risiko for blødning • INR i målområdet eller svingende INR?

Antikoagulasjon ved trombofili?

• Type trombose (idiopatisk versus trombose med kjent utløsende risikofaktor) er generelt mer prediktivt enn trombofili

• Langvarig antikoagulasjonsbehandling bare indisert ved gjennomgått trombose

• Vurdér profylakse ved risikosituasjoner – spesielt kirurgi, svangerskap, sengeleie

Antikoagulasjon ved trombofili? • Alvorlig trombofili – langvarig antikoagulasjon

– Antitrombindefekt – homozygot faktor V Leiden – homozygot protrombin gen mutasjon – kombinerte enkeltgenmutasjoner

• Moderat trombofili – vurdér risiko for residiv mot risiko for blødning – Protein C og S defekter

• Mild trombofili – liten risiko for residiv – Heterozygot faktor V Leiden / protrombinmutasjon

Hva er Direkte virkende perOrale AntiKoagulantia (DOAK)?

• Små molekyler konstruert for å hemme aktivt sete av målenzym (enten koagulasjonsfaktor Xa eller IIa=trombin)

• Hemmer målenzym enten det er «fritt» eller bundet til fibrin (i motsetning til heparin der størrelsen hindrer hemming av målenzym bundet til fibrin)

• Det fleste absorberes per os og gir forutsigbart dose-respons forhold

Krystallstruktur – trombin og Xa

NH2

NH

O

N

CH3

HN

O

O

P1-group

S1-pocket

salt-bridges S4-pocket

P4-group aryl binding

S3-pocket S2-pocket

Asp189

Gly219

Trp215

Asn97

Faktor Xa hemmere

(specificity)

Apiksaban

(Eliquis)

Rivaroksaban

(Xarelto)

Dabigatran etexilate

(Pradaxa)

Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin

Molekylvekt 460 436 628

“Prodrug” Nei Nei Ja

Biotilgjengelighet (%) ~50 ~80 6-7

Tid til “peak” (timer) 3-4 2-4 0.5-2

Metabolisme (%) 25 60-70 10

Renal eliminasjon (%) ~25 66* >80

Direkte virkende perOrale AntiKoagulantia (DOAK) – virkning – absorpsjon – eliminasjon

*50% er metabolisert i lever

Apiksaban

(Eliquis)

Rivaroksaban

(Xarelto)

Dabigatran etexilate

(Pradaxa)

Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin

T1/2 (timer) – GFR>80 ml/min 15 8 14

T1/2 (timer) – GFR 50-79 15 9 17

T1/2 (timer) – GFR 30-49 17 9 19

T1/2 (timer) – GFR<30 ml/min 17 10 28

Beregnet varighet av anti-koagulasjonseffekt (døgn) 1-2 1-2 1-3

(GRF-avhengig)

Rebound ved seponering Nei Nei Nei

DOAK – halveringstid – «rebound» effekt

Intrakraniell blødning – resultater fra studier ved akutt venøs trombose

Medikament DOAK n/N (%)

VKA n/N (%)

Dabigatran - warfarin

2/2553 (0.1)

5/2554 (0.2)

Rivaroksaban - VKA

5/4130 (0.1)

14/4116 (0.3)

Apiksaban - warfarin

3/2676 (0.1)

6/2689 (0.2)

Edoksaban – warfarin

5/4118 (0.1)

18/4122 (0.4)

RR 0.37 (0.21;0.68)

Hjerneblødning på antikoagulantia

F XI → F XIa

F IX → F IXa

F VIII-VWF → F VIIIc

VWF F X → F Xa

F II → F IIa

Fibrinogen→ Fibrin

F V → F Va

F VII → F VIIa

TF

F VII → F VIIa F IX → F IXa

F X → F Xa

F II → F IIa

Fibrinogen→ Fibrin

warfarin

DOAK i Norge – godkjente indikasjoner Q3-2014

Eliquis Xarelto Pradaxa

Virkningsmekanisme Faktor Xa Faktor Xa Trombin

Atrieflimmer Ja Ja Ja Postoperativ tromboseprofylakse ved kne- og hoftekirurgi Ja Ja Ja

Dyp venetrombose - akutt Ja Ja Ja Lungeembolisme - akutt Ja Ja Ja Venøs trombose - sekundærprofylakse Ja Ja Ja Mekanisk hjerteventil Nei Nei Nei Tromboseprofylakse - indremed. pas. Nei Nei Nei

Tromboseprofylakse hos kreftpasienter Nei Nei Nei

Trombolytisk behandling

Kasus • 42 år gammel mann

– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Innlagt til terapeutisk artroskopi

– Ruptur av menisk og ligamenter – Ingen tromboseprofylakse – «Hovent» ben etter atroskopi

• 14 dager postoperativt – 3 x synkope under fysioterapi – Tachykardi (87/min), tachypnø (28/min),

lav PaO2 (5.8 kPa) og SaO2 82% – CT thorax: bilaterale sentrale lungeembolier

• Behandling?

Kasus • 26 år gammel kvinne

– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Ukomplisert forløsning 16 dager tilbake • Gradvis hevelse av venstre ben siste 2 døgn –

nå monstrøs hevelse • Ultralyd og CT bekken

– Massiv trombose opp i vena cava

• Behandling?

Systemisk trombolytisk behandling for dyp venetrombose (DVT)

• Introdusert på 1970-tallet • Indikasjon

– Proksimal – iliofemoral DVT – Symptomvarighet <1-(3) weks

• Trombolyse – Streptokinase – bolus + infusjon i 1-3(5) dager

• Resultater – Uforutsigbar klinisk respons – Reduserte risiko for posttrombotisk syndrom – Uakseptabel risiko for alvorlig blødnign

• Brukes ikke lenger til behandling av DVT

Lokal, kateterdirigert trombolyse ved dyp venetrombose (DVT)

• Introdusert på 1990-tallet • Bruk av katetere muliggjør applikasjon av

trombolytisk agens inn i trombe og bruk av lavere dose

• En rekke kasusrapporter og registerdata type på at behandlingen er effektiv og sikker

• Behandling tatt i bruk ved mange sentre selv om det ikke har foreligget randomisert kliniske studier

The CaVenT study group

• South Eastern Norway

– Population 2.6 million

– 20 hospitals

• 209 patients with a first-

time acute iliofemoral DVT

• Recruited 2006-2009

Design Enden et al Am Heart J 2007; JTH 2009; Lancet 2012

Catheter-directed

thrombolysis (CDT)

With alteplase

Study treatment

Anticoagulation

Compression stockings

Anticoagulation

Compression stockings

Iliofemoral DVT

Design

Additional CDT

(n=90)

Standard

(n=99)

p-

value*

n % (95% CI) n % (95% CI)

24 m

onth

s

Post-thrombotic

syndrome 37 41.1 (31.5-51.4) 55 55.6 (45.7-65.0) 0.047

Absolute Risk Reduction = 14.5% Number Needed to Treat = 7

6 m

onth

s

Iliofemoral

patency 58 65.9 (55.5-75.0) 45 47.4 (37.6-57.3) 0.012

Primary outcomes

*Unadjusted Chi-square test Results

Enden T et al: Lancet 2012

Konklusjon DVT

• Kateterdirigert trombolyse må vurderes i forhold til nasjonale og internasjonale retningslinjer

• Vår oppfatning er at alle pasienter med høy proksimal DVT (=øvre halvdel av v. femoralis og/eller iliac/cava) bør vurderes med tanke på slik behandling

Trombolytisk behandling ved LE

Risk stratification – according to early mortality

aIn the presense of shock or hypotension: not necessary to confirm RV dysfunction/ myocardial injury to classify as high-risk of PE-related early mortality PE – pulmonary embolism; RV – right ventricle ESC Task Force: Eur Heart J 2008

Risk stratification – potential markers

Marker Type

Clinical markers • Hypotension* • Shock

Markers for RV dysfunction • RV dilatation/hypokinesis or pressure overload on echocardiography • RV dilatation on spiral CT • BNP or NT-proBNP elevation • Elevated right heart pressure on right heart catheterization

Markers for myocardial injury • Cardiac troponin (T/I) positive

*<90 mmHg or pressure drop >40 mmHg for >15 min (not caused by arrythmia, hypovolemia, sepsis) RV – right ventricle; BNP – brain natriuretic peptide; NT-proBNP – N-terminal proBNP

ESC Task Force: Eur Heart J 2008

Meyer G et al. N Engl J Med 2014;370:1402-1411

Resultater fra studie på RCT (PEITHO) på effekt av trombolyse ved LE med intermediær risiko

Konklusjon – lungeembolisme

• Trombolytisk behandling indisert ved massiv lungeembolisme (sjokk/hypotensjon)

• Indikasjon hos pasienter med intermediær risiko må vurderes individuelt

• Ikke indiksjon for trombolytisk behandling hos pasienter med lav risiko (de fleste)

Kasus • 42 år gammel mann

– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Innlagt til terapeutisk artroskopi

– Ruptur av menisk og ligamenter – Ingen tromboseprofylakse – «Hovent» ben etter atroskopi

• 14 dager postoperativt – 3 x synkope under fysioterapi – Tachykardi (87/min), tachypnø (28/min),

lav PaO2 (5.8 kPa) og SaO2 82% – CT thorax: bilaterale sentrale lungeembolier

• Fikk 100 mg alteplase iv – 10% boluse • Utviklet intrakraniell blødning

Kasus • 26 år gammel kvinne

– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Ukomplisert forløsning 16 dager tilbake • Gradvis hevelse av venstre ben siste 2 døgn –

nå monstrøs hevelse • Ultralyd og CT bekken

– Massiv trombose opp i vena cava

• Vellykket behandlet med kateterbasert trombolyse