Embed Size (px)
Citation preview
Tapson VF: N Engl J Med 2008
Komplikasjoner til venøs trombose
• Posttrombotisk syndrom – 30-70% av alle pasienter uten tiltak – Halvering av risiko ved bruk av klasse II
kompresjonstrømper
• Tromboembolisk pulmonal hypertensjon – 2-4% etter 2 år
• Fatal lungeembolisme – 1-2% av alle venøse tromboser?
Endepunkter i randomiserte kliniske studier • Symptomatisk residiv – «objektiv» verifisering
– Brukes av EMA og FDA – Korttids oppfølging – 3-6-(12) måneder
• Muliggjør gjennomføring av store RCT
• Funksjonelle endepunkt – Posttrombotisk syndrom (PTS) etter DVT og
tromboembolisk pulmonal hypertensjon etter LE – Langtidsoppfølging nødvendig – >2 år
• Begrenset kunnskap om langtidsendepunkter • Begrenser gjennomføring av RCT
Kahn SR Blood 2009; 114: 4624-4631
Postthrombotic syndrome - PTS
Patophysiology of PTS
Kahn SR Blood 2009; 114: 4624-4631
Increased levels of inflammatory markers
Increased levels of D-dimer
Chronic hypercoagulability and inflammation
The clinical burden of PTS
Reduced quality of life Major costs for the society
20-40% any grade of PTS – 5-10% severe PTS?
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension – an unrecognized problem?
Risk factors Earlier pulmonary embolism (OR 19)
Idiopathic thrombosis (OR 5.7)
Age (OR increase 1.8 per 10 years)
Large perfusion defect (OR increase 2.2
per decile reduction in perfusion)
Pengo et al: N Engl J Med 2004
1.0% (95% CI 0-2.4) after 6 m 3.1% (95% CI 0.7-5.5) after 1 y 3.8% (95% CI 1.1-6.5) after 2 yrs
Pulmonal trombendarektomi ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon
Dartevelle et al: Eur Respir J 2004
«Standardbehandling» - DVT or PE
• Sk lavmolekylært heparin eller fondaparinux i minst 5 dager
• Peroral vitamin K antagonist (=warfarin) bør starte samtidig - INR-mål 2.5 (område 2.0-3.0)
Halveringstid - koagulasjonsfaktorer
Kombinert heparin/warfarin
• Heparin nødvendig for umiddelbar antikoagulasjonseffekt
• Warfarin effektivt etter tidligst (4-)5 dager (helst 7 dager ved protein C mangel og ved heparin indusert trombocytopeni)
• INR bør være i terapeutisk område i minst ett døgn (24 timer) før seponering av heparin
Gjeldende retningslinjer • American College of Chest Physicians’ (ACCP)
guidelines – 9th edition – Evidensbasert – GRADE-metodologi (inkluderer vekting av evidens
og bruk av preferanser) – Publisert i Chest, februar 2012
• Norsk selskap for trombose og hemostase – Samarbeid med ACCP om norske retningslinjer – Publiseringsformat for nettbrett/smarttelefoner – www.nsth.no
Nasjonale retningslinjer 2013 - 1
• Anbefaler sk LMV heparin i minst 5 dager til INR>2.0 i minst 24 t til pasienter som starter warfarin (sterk)
• Foreslår LMV heparin dosering x 1 (svak) • Foreslår å starte warfarin fra dag 1 (svak) • Anbefaler INR mål 2.5 (range 2.0-3.0) (sterk) • Foreslår warfarin eller rivaroksaban til lang-
tidsprofylakse hos pasienter uten kreft (svak)
Nasjonale retningslinjer 2013 - 2
• Anbefaler bruk av kompresjonsstrømper klasse II over 2 år etter akutt DVT (sterk)
• Foreslår at pasienter med høy risiko for akutt VT bør starte med LMV heparin eller rivaroksaban før objektiv diagnostikk (svak)
• Foreslår at pasienter med moderat risiko for akutt VT bør starte dersom det er >4 timer til slik diagnostikk (svak)
Nasjonale retningslinjer 2013 - 3
• Anbefaler 3 måneders behandling ved isolert, symptomatisk leggvenetrombose (sterk)
• Anbefaler 3 måneders behandling etter post-operativ proksimal DVT/LE (sterk)
• Anbefaler 3 måneders behandling etter proksimal DVT/LE utløst av forbigående ikke-kirurgisk risikofaktor
Nasjonale retningslinjer 2013 – 4 - VT uten utløsende faktorer
• Foreslår å vurdere langtidsbehandling hos pasienter med liten/mod blødn.risiko (svak)
• Anbefaler 3 måneders behandling ved høy blødningsrisiko (sterk)
• Ved residiv og lav blødningsrisiko anbefales langtidsbehandling (sterk)
• Ved residiv og høy blødningsrisiko anbefales 3 m behandling (svak)
Varighet av behandlingen • Første proksimale DVT (poplitea el proksimalt)
eller LE trigget av kirurgi eller annen forbigående risikofaktor – Behandling i totalt 3 måneder
• Første proksimale DVT eller LE uten en forbigående risikofaktoer (idopatisk DVT/LE – Behandling i minst 3 måneder
• Fortsett ved lav/moderalt risiko for blødning • Seponer ved høy risiko for blødning
Langvarig AK-behandling
Residiv Blødning
5-20/100 per år
• 1/100 fatale? 0.5-2/1000/år
• Risiko for PTS
0.5/100/år fatale?
2-3/100/år alvorlige?
Nasjonale retningslinjer 2013 – 5
• Anbefaler samme antikoagulasjonsbeh. ved asymptomatisk som symptomatisk VT (svak)
• Anbefaler LMV heparin hos pasienter med kreft, og warfarin fremfor rivaroksaban (svak)
Behandling av akutt venøs trombose hos pasienter med kreft – *CLOT-studien
• Pasienter med kreft og proksimal dyp venetrombose
• Randomisert til – dalteparin 200 U/kg i 1 m,
deretter 150 U/kg – dalteparin 200 U/kg i 5-7 d,
deretter anti-vitamin K – Totalt 6 m behandling
*Randomised Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer Patients with Venous Thromboembolism
VTE 53/336
VTE 27/336
Lee et al; N Engl J Med 2003, 349, 146
Kan vi selektere pasienter med høy risiko for residiv av venøs trombose? • Type venøs trombose
– Dyp venetrombose versus lungeembolisme – Distal (=legg) versus proksimal trombose
• Restforandringer ved avsluttet behandling – Ultralyd/CT/MR?
• Biokjemiske markører? – D-dimer – Andre
Cumulative Incidence of and Hazard Ratios (HRs) for Main Outcomes.
Palareti G et al. N Engl J Med 2006;355:1780-1789
Forhøyet D-dimer én måned etter seponering av AVK medfører økt risiko for residiv
PROLONG-studien
Risikofaktorer for residiv ved normal D-dimer etter 3 m
Økt risiko >65 år Menn > kvinner (<65 år)
Cosmi B et al: J Thromb Haemost 2010; 8: 1933-42
Resttrombose ikke av betydning for residiv etter VT
Cosmi B et al: Eur J Endovasc Surg 2010; 39: 356-65
”Vienna prediction model” Eichinger et al: Circulation 2010; 121: 1630-36
Konklusjon - risikostratifisering
• Bør vurdere risikostratifisering i forbindelse med seponering av warfarin – Vurdere risiko for residiv
• Type trombose – D-dimer
– Vurdere risiko for blødning • INR i målområdet eller svingende INR?
Antikoagulasjon ved trombofili?
• Type trombose (idiopatisk versus trombose med kjent utløsende risikofaktor) er generelt mer prediktivt enn trombofili
• Langvarig antikoagulasjonsbehandling bare indisert ved gjennomgått trombose
• Vurdér profylakse ved risikosituasjoner – spesielt kirurgi, svangerskap, sengeleie
Antikoagulasjon ved trombofili? • Alvorlig trombofili – langvarig antikoagulasjon
– Antitrombindefekt – homozygot faktor V Leiden – homozygot protrombin gen mutasjon – kombinerte enkeltgenmutasjoner
• Moderat trombofili – vurdér risiko for residiv mot risiko for blødning – Protein C og S defekter
• Mild trombofili – liten risiko for residiv – Heterozygot faktor V Leiden / protrombinmutasjon
Hva er Direkte virkende perOrale AntiKoagulantia (DOAK)?
• Små molekyler konstruert for å hemme aktivt sete av målenzym (enten koagulasjonsfaktor Xa eller IIa=trombin)
• Hemmer målenzym enten det er «fritt» eller bundet til fibrin (i motsetning til heparin der størrelsen hindrer hemming av målenzym bundet til fibrin)
• Det fleste absorberes per os og gir forutsigbart dose-respons forhold
Krystallstruktur – trombin og Xa
NH2
NH
O
N
CH3
HN
O
O
P1-group
S1-pocket
salt-bridges S4-pocket
P4-group aryl binding
S3-pocket S2-pocket
Asp189
Gly219
Trp215
Asn97
Faktor Xa hemmere
(specificity)
Apiksaban
(Eliquis)
Rivaroksaban
(Xarelto)
Dabigatran etexilate
(Pradaxa)
Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin
Molekylvekt 460 436 628
“Prodrug” Nei Nei Ja
Biotilgjengelighet (%) ~50 ~80 6-7
Tid til “peak” (timer) 3-4 2-4 0.5-2
Metabolisme (%) 25 60-70 10
Renal eliminasjon (%) ~25 66* >80
Direkte virkende perOrale AntiKoagulantia (DOAK) – virkning – absorpsjon – eliminasjon
*50% er metabolisert i lever
Apiksaban
(Eliquis)
Rivaroksaban
(Xarelto)
Dabigatran etexilate
(Pradaxa)
Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin
T1/2 (timer) – GFR>80 ml/min 15 8 14
T1/2 (timer) – GFR 50-79 15 9 17
T1/2 (timer) – GFR 30-49 17 9 19
T1/2 (timer) – GFR<30 ml/min 17 10 28
Beregnet varighet av anti-koagulasjonseffekt (døgn) 1-2 1-2 1-3
(GRF-avhengig)
Rebound ved seponering Nei Nei Nei
DOAK – halveringstid – «rebound» effekt
Intrakraniell blødning – resultater fra studier ved akutt venøs trombose
Medikament DOAK n/N (%)
VKA n/N (%)
Dabigatran - warfarin
2/2553 (0.1)
5/2554 (0.2)
Rivaroksaban - VKA
5/4130 (0.1)
14/4116 (0.3)
Apiksaban - warfarin
3/2676 (0.1)
6/2689 (0.2)
Edoksaban – warfarin
5/4118 (0.1)
18/4122 (0.4)
RR 0.37 (0.21;0.68)
Hjerneblødning på antikoagulantia
F XI → F XIa
F IX → F IXa
F VIII-VWF → F VIIIc
VWF F X → F Xa
F II → F IIa
Fibrinogen→ Fibrin
F V → F Va
F VII → F VIIa
TF
F VII → F VIIa F IX → F IXa
F X → F Xa
F II → F IIa
Fibrinogen→ Fibrin
warfarin
DOAK i Norge – godkjente indikasjoner Q3-2014
Eliquis Xarelto Pradaxa
Virkningsmekanisme Faktor Xa Faktor Xa Trombin
Atrieflimmer Ja Ja Ja Postoperativ tromboseprofylakse ved kne- og hoftekirurgi Ja Ja Ja
Dyp venetrombose - akutt Ja Ja Ja Lungeembolisme - akutt Ja Ja Ja Venøs trombose - sekundærprofylakse Ja Ja Ja Mekanisk hjerteventil Nei Nei Nei Tromboseprofylakse - indremed. pas. Nei Nei Nei
Tromboseprofylakse hos kreftpasienter Nei Nei Nei
Trombolytisk behandling
Kasus • 42 år gammel mann
– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Innlagt til terapeutisk artroskopi
– Ruptur av menisk og ligamenter – Ingen tromboseprofylakse – «Hovent» ben etter atroskopi
• 14 dager postoperativt – 3 x synkope under fysioterapi – Tachykardi (87/min), tachypnø (28/min),
lav PaO2 (5.8 kPa) og SaO2 82% – CT thorax: bilaterale sentrale lungeembolier
• Behandling?
Kasus • 26 år gammel kvinne
– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Ukomplisert forløsning 16 dager tilbake • Gradvis hevelse av venstre ben siste 2 døgn –
nå monstrøs hevelse • Ultralyd og CT bekken
– Massiv trombose opp i vena cava
• Behandling?
Systemisk trombolytisk behandling for dyp venetrombose (DVT)
• Introdusert på 1970-tallet • Indikasjon
– Proksimal – iliofemoral DVT – Symptomvarighet <1-(3) weks
• Trombolyse – Streptokinase – bolus + infusjon i 1-3(5) dager
• Resultater – Uforutsigbar klinisk respons – Reduserte risiko for posttrombotisk syndrom – Uakseptabel risiko for alvorlig blødnign
• Brukes ikke lenger til behandling av DVT
Lokal, kateterdirigert trombolyse ved dyp venetrombose (DVT)
• Introdusert på 1990-tallet • Bruk av katetere muliggjør applikasjon av
trombolytisk agens inn i trombe og bruk av lavere dose
• En rekke kasusrapporter og registerdata type på at behandlingen er effektiv og sikker
• Behandling tatt i bruk ved mange sentre selv om det ikke har foreligget randomisert kliniske studier
The CaVenT study group
• South Eastern Norway
– Population 2.6 million
– 20 hospitals
• 209 patients with a first-
time acute iliofemoral DVT
• Recruited 2006-2009
Design Enden et al Am Heart J 2007; JTH 2009; Lancet 2012
Catheter-directed
thrombolysis (CDT)
With alteplase
Study treatment
Anticoagulation
Compression stockings
Anticoagulation
Compression stockings
Iliofemoral DVT
Design
Additional CDT
(n=90)
Standard
(n=99)
p-
value*
n % (95% CI) n % (95% CI)
24 m
onth
s
Post-thrombotic
syndrome 37 41.1 (31.5-51.4) 55 55.6 (45.7-65.0) 0.047
Absolute Risk Reduction = 14.5% Number Needed to Treat = 7
6 m
onth
s
Iliofemoral
patency 58 65.9 (55.5-75.0) 45 47.4 (37.6-57.3) 0.012
Primary outcomes
*Unadjusted Chi-square test Results
Enden T et al: Lancet 2012
Konklusjon DVT
• Kateterdirigert trombolyse må vurderes i forhold til nasjonale og internasjonale retningslinjer
• Vår oppfatning er at alle pasienter med høy proksimal DVT (=øvre halvdel av v. femoralis og/eller iliac/cava) bør vurderes med tanke på slik behandling
Trombolytisk behandling ved LE
Risk stratification – according to early mortality
aIn the presense of shock or hypotension: not necessary to confirm RV dysfunction/ myocardial injury to classify as high-risk of PE-related early mortality PE – pulmonary embolism; RV – right ventricle ESC Task Force: Eur Heart J 2008
Risk stratification – potential markers
Marker Type
Clinical markers • Hypotension* • Shock
Markers for RV dysfunction • RV dilatation/hypokinesis or pressure overload on echocardiography • RV dilatation on spiral CT • BNP or NT-proBNP elevation • Elevated right heart pressure on right heart catheterization
Markers for myocardial injury • Cardiac troponin (T/I) positive
*<90 mmHg or pressure drop >40 mmHg for >15 min (not caused by arrythmia, hypovolemia, sepsis) RV – right ventricle; BNP – brain natriuretic peptide; NT-proBNP – N-terminal proBNP
ESC Task Force: Eur Heart J 2008
Meyer G et al. N Engl J Med 2014;370:1402-1411
Resultater fra studie på RCT (PEITHO) på effekt av trombolyse ved LE med intermediær risiko
Konklusjon – lungeembolisme
• Trombolytisk behandling indisert ved massiv lungeembolisme (sjokk/hypotensjon)
• Indikasjon hos pasienter med intermediær risiko må vurderes individuelt
• Ikke indiksjon for trombolytisk behandling hos pasienter med lav risiko (de fleste)
Kasus • 42 år gammel mann
– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Innlagt til terapeutisk artroskopi
– Ruptur av menisk og ligamenter – Ingen tromboseprofylakse – «Hovent» ben etter atroskopi
• 14 dager postoperativt – 3 x synkope under fysioterapi – Tachykardi (87/min), tachypnø (28/min),
lav PaO2 (5.8 kPa) og SaO2 82% – CT thorax: bilaterale sentrale lungeembolier
• Fikk 100 mg alteplase iv – 10% boluse • Utviklet intrakraniell blødning
Kasus • 26 år gammel kvinne
– Tidligere frisk – ingen familiehistorie på TE sykdom • Ukomplisert forløsning 16 dager tilbake • Gradvis hevelse av venstre ben siste 2 døgn –
nå monstrøs hevelse • Ultralyd og CT bekken
– Massiv trombose opp i vena cava
• Vellykket behandlet med kateterbasert trombolyse
