BILURRUBINAS

Producto terminal de la degradación del grupo hem (ferroprotoporfirina IX).

250 a 300 mg de bilirrubina al dia. Bazo e higado Enzima Hemooxigenasa = biliverdina Citosol reductasa de biliverdina =

bilirrubina Unión a la albumina

Proteína citosólica ligandina Transferasa B de Glutatión S Acido glucorónico Monoglucorónido y diglucorónido Glucoronilnosiltransferasa de

urinidintransferasa

La bilirrubina conjugada que se excreta en la bilis duodeno y a la parte proximal del intestino delgado íleon distal y al colon bilirrubina no conjugada por acción de las betaglucuronidasas bacterianas.

Hidrolisis

Las bacterias normales del intestino reducen la bilirrubina no conjugada y forman urobilinógenos.

Entre 80 y 90% se eliminan con las heces, sin transformar o convertidos en urobilinas.

Del 10 a 20% de los urobilinógenos, pasa a la vena porta y vuelve a eliminarse por el hígado.

Sólo una pequeña parte eluden la captación hepática, se filtran en el glomérulo renal y se eliminan por la orina.

Método de van den Bergh. La bilirrubina se pone en contacto con

el ácido diazosulfanílico, y se separa en dos azopigmentos de dipirrilmeteno , y se analiza por fotometría.

La fracción directa es la que reacciona con el ácido diazosulfanílico sin necesidad de ninguna sustancia.

La bilirrubina sérica total es la cantidad de este pigmento que reacciona después de añadir alcohol. La fracción indirecta es la diferencia entre la bilirrubina total y la fracción directa.

La concentración normal de bilirrubina sérica es de <1 mg/100 ml. Hasta 0.3mg/100 ml pueden ser bilirrubina de reacción directa (conjugada).

Medición de la bilirrubina en orina La bilirrubina no conjugada del suero

no aparece en la orina. La bilirrubina conjugada se filtra en el glomérulo y la mayor parte de ella se resorbe en el túbulo proximal; una pequeña parte se elimina por la orina. Toda la bilirrubina que se detecta en la orina es conjugada.

La presencia de bilirrubinuria indica que existe una hepatopatía. La prueba de la tira reactiva (Ictotest) es una prueba muy exacta.

En los sujetos con colestasis prolongada, la prueba puede ser falsamente negativa debido al predominio de la bilirrubina conjugada unida de manera covalente a la albúmina.

La hiperbilirrubinemia puede deberse a: 1) formación excesiva de bilirrubina; 2) disminución de la captación,

conjugación o eliminación de la bilirrubina, o

3)regurgitación de la bilirrubina conjugada o no conjugada, por los hepatocitos o por los conductos biliares lesionados.

El aumento de la bilirrubina no conjugada en el suero se puede deber a producción excesiva, a un déficit de la captación, o a la falta de conjugación de la bilirrubina. La bilirrubina conjugada se eleva cuando disminuye su eliminación a los conductillos biliares o si hay fugas retrógradas del pigmento.

Los primeros pasos del estudio de un paciente con ictericia intentarán averiguar:

1) Si predomina la hiperbilirrubinemia conjugada o no conjugada,

2) Si hay otras pruebas bioquímicas hepáticas anormales.

Causas de hiperbilirrubinemia aislada Hiperbilirrubinemia indirecta

A. Trastornos hemolíticos 1. Hereditarios

a. Esferocitosis, eliptocitosis Deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato y cinasa de piruvato

b. Anemia drepanocítica 2. Adquiridos

a. Anemias hemolíticas microangiopáticas b. Hemoglobinuria nocturna paroxística

c. Hemólisis de origen inmunitario B. Eritropoyesis ineficaz

1. Deficiencias de cobalamina, ácido fólico y ferropénica grave y talasemia C. Fármacos

1. Rifampicina, probenecid, ribavirina D. Cuadros hereditarios

1. Síndromes de Crigler-Najjar, tipos I y II 2. Síndrome de Gilbert

II. Hiperbilirrubinemia directa A. Cuadros hereditarios

1. Síndrome de Dubin-Johnson 2. Síndrome de Rotor

Los trastornos hemolíticos pueden ser hereditarios o adquiridos. Los hereditarios son la esferocitosis, la anemia de células falciformes y las deficiencias de enzimas eritrocitarias, como la de cinasa de piruvato y la de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato. En estos trastornos, la bilirrubina sérica rara vez se eleva por encima 5 mg/100 ml.

Cuando se estudia la ictericia de los pacientes con hemólisis crónica es importante recordar que ellos tienen una alta incidencia de litiasis biliar por cálculos pigmentarios, lo cual aumenta la probabilidad de una coledocolitiasis como explicación alternativa de la hiperbilirrubinemia.

Los cuadros hemolíticos adquiridos son: la anemia hemolítica microangiopática, la hemoglobinuria paroxística nocturna y las hemólisis de mecanismo inmunitario.

La eritropoyesis ineficaz se observa en las deficiencias de cobalamina, folato y hierro.

Si no hay hemólisis, el médico debe pensar en un problema relacionado con la captación o conjugación de la bilirrubina en el hígado.

La rifampicina y el probenecid, pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada al disminuir la captación hepática de bilirrubina.

Menor conjugación de la bilirrubina en: los tipos I y II del síndrome de Crigler-Najjar, y en el síndrome de Gilbert.

El síndrome de Crigler-Najjar de tipo I, propio de recién nacidos, y se caracteriza por ictericia intensa (bilirrubina >20 mg/100 ml) que produce lesiones neurológicas originadas por la ictericia nuclear (encefalopatía bilirrubínica), y que con frecuencia ocasiona la muerte en la lactancia o la infancia.

Carece por completo de la actividad de la enzima glucuronosiltransferasa de UDP.

El único tratamiento eficaz es el trasplante ortotópico de hígado.

El empleo del tratamiento génico y la administración en goteo de hepatocitos alogénicos son métodos experimentales.

El síndrome de Crigler-Najjar de tipo II . Los pacientes llegan a la edad adulta con cifras de bilirrubina que oscilan entre 6 y 25 mg/100 ml. Las mutaciones del gen de la glucuronosiltransferasa de UDP disminuyen, pero no anulan del todo la actividad de la enzima. La actividad de esta enzima puede potenciarse administrando fenobarbital.

El síndrome de Gilbert se caracteriza también por disminución en la conjugación de bilirrubina, causada por la menor actividad de glucuronosiltransferasa de UDP de bilirrubina. Las personas con síndrome de Gilbert muestran hiperbilirrubinemia leve de la forma no conjugada, con concentración sérica casi siempre menor de 6 mg/100 ml.

Este defecto no basta para producir el síndrome clínico de Gilbert porque incluso pacientes homocigotos respecto a ese defecto no tienen las cifras de hiperbilirrubinemia que caracterizan al síndrome.

La incidencia varía entre 3 y 7% de la población y predomina en varones.

Hiperbilirrubinemia conjugada.

La hiperbilirrubinemia conjugada se encuentra en dos trastornos hereditarios poco frecuentes: el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor.

El defecto del síndrome de Dubin-Johnson consiste en mutaciones del gen que codifica la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos. Estos pacientes tienen una excreción defectuosa de la bilirrubina a los conductos biliares

En el síndrome de Rotor parece existir un problema de depósito de la bilirrubina en el hígado.

Pueden dividirse en Los afectados por un proceso

hepatocelular primario. Los que presentan colestasis

intrahepática o extrahepática.

Son aspectos importantes de la misma: La exposición anterior a cualquier

agente químico o medicamento. Averiguar si el paciente ha recibido

productos por vía parenteral, transfusión, tatuajes, fármacos por vía intranasal o intravenosa y prácticas sexuales.

La historia de los viajes recientes, el contacto con otras personas con ictericia, el consumo de alcohol o de alimentos posiblemente contaminados.

La exposición laboral a hepatotoxinas, la duración de la ictericia y la existencia de otros sintomas artralgias, mialgias, exantemas, anorexia, pérdida de peso, dolores abdominales, fiebre, prurito y alteraciones de la orina y las heces.

El antecedente de mialgias y artralgias antes de la ictericia sugiere hepatitis, vírica o relacionada con algún fármaco, y la ictericia acompañada de dolor intenso y de comienzo súbito en el hipocondrio derecho junto con escalofríos indica coledocolitiasis y colangitis ascendente.

La atrofia de los músculos temporales y de la musculatura proximal es un signo de enfermedades como cáncer de páncreas o las cirrosis. Se observan arañas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, circulación venosa abdominal en cabeza de medusa, contracturas de Dupuytren, hipertrofia parotídea y atrofia testicular en la cirrosis alcohólica avanzada (deLaennec) y, a veces, en otras clases de cirrosis.

La tumefacción del ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio de Virchow) o la aparición de un nódulo periumbilical (nódulo de la hermana María José) indican una neoplasia abdominal cancerosa. La distensión venosa yugular, sugiere la existencia de congestión hepática. En las cirrosis avanzadas puede observarse derrame pleural derecho sin ascitis clínicamente evidente.

En el abdomen, la exploración debe comprobar el tamaño y la consistencia del hígado, la existencia de bazo palpable, por lo cual está agrandado, y buscar una posible ascitis. En los pacientes de cirrosis a veces se encuentra agrandado el lóbulo hepático izquierdo, que se palpa por debajo del apéndice xifoides, y esplenomegalia.

El hígado agrandado y nodular al tacto o una tumefacción abdominal notable sugieren una neoplasia maligna del abdomen. El hígado doloroso y agrandado puede corresponder a hepatitis viral o alcohólica o, con menos frecuencia, a congestión hepática aguda secundaria a insuficiencia cardíaca derecha.

El dolor intenso a la palpación y la interrupción de la inspiración ante la presión digital en el hipocondrio derecho (signo de Murphy) sugieren colecistitis o, en ocasiones, colangitis ascendente. Cuando la ictericia concurre con ascitis se debe sospechar cirrosis o una neoplasia maligna con diseminación peritoneal

La medición de la bilirrubina y sus fracciones, en el suero.

Las aminotransferasa. La fosfatasa alcalina. La albúmina. El tiempo de protrombina.

La cuantificación de enzimas [aminotransferasa de alanina ,(ALT), aminotransferasa de aspartato (AST) y fosfatasa alcalina] sirven para distinguir las lesiones hepatocelulares, de los cuadros colestáticos, un paso esencial para seleccionar las siguientes pruebas por solicitar.

Los pacientes afectados por un trastorno hepatocelular tienen una elevación desproporcionada del nivel de aminotransferasas con respecto a la fosfatasa alcalina.

Los pacientes con un cuadro colestático tienen una elevación desproporcionada del nivel de la fosfatasa alcalina en relación con el de las aminotransferasas.

Además de los análisis de enzimas, en todos los pacientes con ictericia deben realizarse otras pruebassanguíneas para evaluar la función hepática, como la cifra de albúmina y el tiempo de protrombina.

Un nivel de albúmina bajo es propio de un problema crónico, como la cirrosis o el cáncer, mientras que el nivel normal debe hacer pensar en un cuadro más agudo, como hepatitis viral o coledocolitiasis. El tiempo de protrombina prolongado indica deficiencia de vitamina K, debida a ictericia prolongada o a malabsorción de la vitamina K, o un deterioro importante de la función hepática.

Si el tiempo de protrombina alterado no se corrige con la administración parenteral de vitamina K se debe sospechar la presencia de lesión hepatocelular intensa. Los valores de la bilirrubina, las enzimas, la albúmina y el tiempo de protrombina permiten dilucidar si un paciente ictérico tiene lesión hepatocelular o colestasis.

Trastornos hepatocelulares que pueden originar ictericia Hepatitis vírica

Hepatitis A, B, C, D y E Infección por virus de Epstein-Barr

Infección por citomegalovirus Herpes simple Alcoholismo

Toxicidad por fármacos y drogas Predecible, que depende de dosis, como la causada por acetaminofén

No predecible, idiosincrásica, como la causada por isoniazida Toxinas del ambiente

Cloruro de vinilo Té de jamaica: alcaloides de pirrolizidina

Kava Kava Setas silvestres: Amanita phalloides o A. verna

Enfermedad de Wilson Hepatitis autoinmunitaria

La hepatitis alcohólica se puede distinguir de la hepatitis por virus y agentes tóxicos por el tipo de alteración que experimentan las aminotransferasas. Los pacientes de hepatitis

alcohólica por lo común tienen un cociente AST:ALT de 2:1 como mínimo. La AST rara vez supera las 300 U/L.

En hepatitis vírica aguda o con lesiones causadas por tóxicos lo bastante graves como para producir ictericia suelen tener valores de aminotransferasas superiores a 500U/L, y cifras de ALT mayores o iguales que las de AST.

El grado de elevación de las aminotransferasas permite diferenciar los cuadros hepatocelulares agudos, de los originados por colestasis. Aunque en ambos casos pueden detectarse aumentos de ALT y AST menores de ocho veces por encima de lo normal, los valores superiores a 25 o más se observan principalmente en las enfermedades hepatocelulares agudas.

Una vez que el médico confirma que el paciente padece un trastorno hepatocelular, las pruebas que debe solicitar en busca de hepatitis vírica son: anticuerpos IgM de la hepatitis A, el antígeno de superficie y el anticuerpo IgM del núcleo del virus de la hepatitis B y una prueba del RNA del virus de la hepatitis C.

Pueden transcurrir muchas semanas antes de que el anticuerpo del virus C pueda detectarse y, por tanto, si se sospecha hepatitis aguda, esta prueba es poco fidedigna.

En algunos casos pueden estar indicados estudios en busca de los virus de la hepatitis D y E, del virus de Epstein-Barr (EpsteinBarr virus, EBV) y del citomegalovirus (CMV).

La cuantificación de la ceruloplasmina es el primer dato del cribado que hay que practicar si se sospecha enfermedad de Wilson. La existencia de hepatitis autoinmunitaria se conoce por medio de medición de anticuerpos antinucleares y de inmunoglobulinas específicas.

Las lesiones hepatocelulares por fármacos se pueden dividir en previsibles y no previsibles.

Las previsibles dependen de la dosis y afectan a todos los pacientes que ingieren una dosis tóxica del fármaco en cuestión.

Las reacciones medicamentosas no previsibles, también llamadas idiosincrásicas, no dependen de la dosis y se observan en una minoría de pacientes.

Las toxinas ambientales también son una causa importante de lesión hepatocelular. Entre ellas hay productos químicos industriales, como el cloruro de vinilo, los preparados herbarios que contienen alcaloides de la pirrolidina (té de Jamaica), Kava Kava y setas como Amanita phalloides o A. verna, que contienen amatoxinas muy lesivas para el hígado.

Trastornos colestáticos que pueden originar ictericia I. Intrahepáticos

A. Hepatitis vírica 1. Hepatitis colestática fibrótica: hepatitis B y C

2. Hepatitis A, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus B. Hepatitis por alcohol

C. Toxicidad por fármacos 1. Colestasis pura: esteroides anabólicos y anticonceptivos

2. Hepatitis colestática: clorpromazina o estolato de eritromicina 3. Colestasis crónica: clorpromazina y proclorperazina

D. Cirrosis biliar primaria E. Colangitis esclerosante primaria

F. Síndrome de conducto biliar "evanescente" 1. Rechazo de hígado en trasplante (a largo plazo)

2. Sarcoidosis 3. Fármacos

G. Cuadros hereditarios 1. Colestasis recurrente benigna

H. Colestasis del embarazo I. Nutrición parenteral total

J. Sepsis no hepatobiliar K. Colestasis benigna del posoperatorio

L. Síndrome paraneoplásico M. Enfermedad venooclusiva

Cuando el tipo de alteración de las pruebas hepáticas sugiere un problema colestático, el siguiente paso que se plantea es averiguar si la colestasis es intra o extrahepática.

La exploración que está indicada a continuación es una ecografía; puede descubrir la dilatación de los conductos biliares intra y extrahepáticos con mucha sensibilidad y especificidad.

La ausencia de dilatación del árbol biliar sugiere colestasis intrahepática, mientras que la dilatación biliar indica colestasis extrahepática.

Hay resultados negativos falsos en los pacientes con obstrucción parcial del colédoco o en los casos de cirrosis o de colangitis esclerosante primaria (PSC), en los que las cicatrices impiden que se dilaten los conductos intrahepáticos.

La ecografía puede detectar la colestasis extrahepática, pero rara vez descubre el lugar o la causa de la obstrucción.

Las siguientes pruebas que están indicadas son la tomografía computadorizada ( CT) y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP).

La CT es mejor que la ecografía para explorar la cabeza del páncreas y para diagnosticar coledocolitiasis de la porción distal del colédoco, en particular cuando los conductos biliares no están dilatados. La ERCP es la técnica más indicada para diagnosticar la coledocolitiasis; se efectúa introduciendo por la boca un endoscopio de visión lateral hasta el duodeno.

Luego se inyecta un medio de contraste que permite observar el colédoco y el conducto pancreático. Además de sus posibilidades diagnósticas, la ERCP permite realizar varias intervenciones terapéuticas, como la extracción de los cálculos del colédoco y la colocación de endoprótesis.

Las hepatitis B y C pueden causar inflamación colestática (hepatitis colestática fibrosante) cuyos signos histológicos remedan los de una obstrucción de los grandes conductos biliares. Esta variedad ha sido descrita en los pacientes sometidos a trasplantes de órganos sólidos. La hepatitis A, la hepatitis alcohólica, las infecciones por el EBV y el CMV también pueden manifestarse en la forma de hepatopatía colestática.

Pueden producir colestasis intrahepática: esteroides anabolizantes y los anticonceptivos, pero también se han descrito

hepatitis colestáticas con clorpromazina, imipramina, tolbutamida, sulindac, cimetidina y el estolato de eritromicina.

También aparece en los pacientes que ingieren trimetoprim-sulfametoxazol y antibióticos a base de penicilina como la ampicilina, la dicloxacilina y el ácido clavulánico. En ciertos casos la colestasis se vuelve crónica y se acompaña de fibrosis progresiva a pesar de interrumpir oportunamente la administración del fármaco lesivo.

Se ha observado colestasis crónica con la clorpromazina y la proclorperazina.

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad que predomina en las mujeres de mediana edad y que origina destrucción progresiva de los conductos biliares interlobulillares. Se diagnostica por la presencia de anticuerpos antimitocondriales.

La colangitis esclerosante primaria (PSC) se caracteriza por destrucción y fibrosis de los grandes conductos biliares, pero puede afectar únicamente a los conductos biliares intrahepáticos y manifestarse por colestasis intrahepática. Sin embargo, en 95% de los pacientes de PSC, están afectados los conductos biliares intra y extrahepáticos. Este cuadro se diagnostica mediante la ERCP.

Cerca de 75% de los pacientes con PSC padecen una enfermedad inflamatoria intestinal.

El síndrome del conducto biliar evanescente y la ductopenia del adulto son trastornos raros en los que la biopsia hepática muestra un escaso número de conductos biliares.

El cuadro histológico es similar al de la cirrosis biliar primaria, y se observa en los pacientes con rechazo crónico después de someterse a un trasplante hepático, y también en los que sufren enfermedad del injerto contra el hospedador (rechazo inverso) tras un trasplante de médula ósea. El síndrome del conducto biliar evanescente también aparece en casos raros de sarcoidosis, en los pacientes que ingieren ciertos fármacos, como la clorpromazina, y de forma idiopática.

También existen formas familiares de colestasis intrahepática, como los síndromes de la colestasis intrahepática familiar, I a III. La colestasis recidivante benigna es un trastorno autosómico recesivo que parece deberse a mutaciones en una trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de tipo P, y que probablemente actúa como transportador de los ácidos biliares.

Caracterizada por episodios repetidos de ictericia y prurito que desaparecen espontáneamente pero que pueden debilitar al paciente. La colestasis del embarazo aparece en el segundo y tercer trimestres de la gestación y desaparece después del parto. Se desconoce su causa, pero probablemente sea hereditaria, y la colestasis puede inducirse con la administración de estrógenos.

Otras causas de colestasis intrahepática son las formas secundarias a la nutrición parenteral total (TPN), las sepsis no hepatobiliares, la colestasis posoperatoria benigna y un síndrome paraneoplásico observable en algunos cánceres, como la enfermedad de Hodgkin, el cáncer

medular del tiroides, el hipernefroma, el sarcoma renal, los linfomas de células T, el cáncer de próstata y diversas neoplasias gastrointestinales.

En los pacientes que presentan colestasis en las unidades de cuidados intensivos debe sospecharse ante todo una ictericia producida por sepsis, "hígado de choque" y TPN. Cuando aparece ictericia después de un trasplante hepático, lo más probable es que se deba a la enfermedad venooclusiva o al rechazo inverso.

Las neoplasias malignas del páncreas, de la vesícula biliar, la ampolla de Vater y el colangiocarcinoma. Este último casi siempre conlleva PSC y es enormemente difícil de diagnosticar porque su aspecto suele ser idéntico al de la PSC. Los tumores pancreáticos y de la vesícula, igual que el

colangiocarcinoma, son tumores casi siempre inextirpables y de mal pronóstico.

De todos los tumores que se manifiestan por una ictericia indolora, el carcinoma de la ampolla es el que con mayor frecuencia se cura con cirugía. Las adenopatías del hilio hepático originadas por metástasis de otros cánceres pueden causar obstrucción del árbol biliar extrahepático. La coledocolitiasis es la causa más frecuente de colestasis extrahepática.

El cuadro clínico puede variar desde una ligera molestia en el hipocondrio derecho aunada a incremento mínimo de las enzimas hepáticas, hasta las de colangitis ascendente con ictericia, sepsis y colapso circulatorio. La PSC puede aparecer cuando hay estenosis de alcance clínico circunscritas al árbol biliar extrahepático. Cuando existe una estenosis dominante, las dilataciones repetidas por vía endoscópica constituyen un tratamiento eficaz.

La pancreatitis crónica rara vez produce estenosis del colédoco distal a su paso por la cabeza del páncreas. La colangiopatía del SIDA es un trastorno causado por lo común por la infección del epitelio de los conductos biliares por el CMV o por criptosporidios, y la colangiografía genera imágenes similares a las de la PSC. El cuadro inicial incluye cifras muy altas de fosfatasa alcalina en suero, de 800 UI/L por término medio, pero la bilirrubina suele ser casi normal, y en general son pacientes que no tienen ictericia.