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Clasificación de los tumores del SNC, patrones genéticos y moleculares.
José Ramón Ramírez García
Anatomía Patológica
Hospital Universitario La Zarzuela
OMS Grado IV: Tumores de rápido crecimiento con alta tasa mitótica, pudiendo presentar vasos de neoformación y áreas de necrosis.
1979 CELULA DE ORIGENAstrocitoOligodendrocitoMeningeetc
ESTRATIFICACION
Tumores circunscritos, de lento crecimiento y bajo potencial de conversión a un tumor de mayor malignidad.
Tumores de borde difuso, lento crecimiento y, algunos, con tendencia a progresar a tumores de mayor malignidad.
OMS Grado III: Tumores infiltrantes con células atípicas o anaplásicas y mayor número de mitosis.
GRADO I
GRADO II
GRADO III
GRADO IV
GRADO III y IV tratamiento de carácteroncológico como radioterapia y quimioterapia.
19792007
CELULA DE ORIGEN
ESTRATIFICACION
IMPLICACION TERAPEUTICAGRADO I: circunscritas o de borde neto
GRADO II, III y IV: borde difuso. Exéresis suele ser incompleta. Seguimiento Radiológico
Exéresis en su totalidad a través de la neurocirugía;
Genotipificación a gran escala de los gliomas difusos (grados II, III y IV)
2015Demostraron que los gliomas difusos del adulto GRADO II y III pueden dividirse en subgrupos moleculares
mutación de IDH codeleción1p/19q
N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2499-508. Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors.
Mutación de IDH, Codeleción 1p/19q Mutación del promotor de TERT.
5 subgrupos moleculares
La clasificación molecular de los gliomas difusos del adulto muestra un mayor valor pronóstico sobre la SUPERVIVENCIA GLOBAL que la clasificación y la gradación histológicas
Gliomas de bajo grado sin mutación de IDH: Moleculares y Clínicas similar a los Glioblastomas
NUEVA CLASIFICACION DE TUMORES PRIMARIOS DEL SNCOMS 2016
Introduce por primera vez la necesidad de contar con la realización de estudios de biología molecular
IDH 1
IDH 2
1p19q WNT
SHHp53
Afecta principalmente a:TUMORES GLIALES DEL ADULTOTUMORES EMBRIONARIOS
(Meduloblastoma)
FIRMAS MOLECULARESGlioma difuso: Mutación de IDH1Oligodendroglioma: Codeleción 1p/19qAstrocitoma pilocítico: KIAA 1549-BRAFAT/RT: INI1 Mut/DelTGNFR de 4toV: Mutación PIK3CA
GLIOMAS
2007
2016
2007 2016
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS CIRCUNSCRITOS
BAJO GRADO
ASTROCITOMAS PILOCITICOSXANTOASTROCITOMA PLEOMORFICOASTROCITOMA SUBEPENDIMARIO DE CELULAS GIGANTESXANTOASTROCITOMA PLEOMORFICO ANAPLASICO
MUTACIONES BRAF-1IDH-NATIVO
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
ENTIDADES CLARAMENTE DEFINIDAS TRAS AÑADIR 2 MARCADORES MUTACIONALES
IDH 1IDH 2
1p19q
MENOS IMPORTANTE
ATRX p53
ATRX
IDH1/IDH2
Deleccion 1p19q
ATRX
ATRX
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
Así, la nueva clasificación de la OMS recoge estos tipos con diagnóstico integrado:
GLIOMAS DIFUSOS
En los casos en que los datos moleculares no estén disponibles, o sean discordantes, se utiliza la expresión NOS.
DIAGNOSTICO INTEGRADO: TIPO TUMORAL BIEN DEFINIDO
DIAGNOSTICO NOS: CASO DUDOSO (No se ha podido hacer estudio molecular, o datos no cuadran)
GLIOMAS DIFUSOS
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
DIAGNOSTICO INTEGRADO
GENERAN GRUPOS PRONOSTICOS MAS PRECISOS
-Astrocitomas con mutación de IDH1/2, el pronóstico es similar, ya sea el diagnóstico histopatológico Grado II o III.
-La presencia de mutación de IDH1/2 indica un glioma de bajo grado, con un comportamiento más benigno frente al no mutado.
ATRX
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
IDH 1IDH 2
GLIOMAS DIFUSOS
ATRX
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
DIAGNOSTICO INTEGRADOIDH 1IDH 2
1p19q+
OLIGODENDROGLIOMA
ATRX
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
DIAGNOSTICO INTEGRADOIDH 1IDH 2
ATRXp53
+
ASTROCITOMA
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
DIAGNOSTICO INTEGRADOIDH 1IDH 2
20% DE LOS TUMORESMUTACIONES
PTEN, EGFR, NF1, TP53 y PIK3CA. Ganancias cromosoma 7, deleciones cromosomas 10. Amplificaciones en EGFR, MDM4 y CDK4.
Comportamiento clínico muy agresivo, similar al del GBM, pese a tener un aspecto morfológico más benigno.
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
MUTACION IDH1/IDH2
10%
PRONOSTICO MEJOR
GLIOBLASTOMA MULTIFORMESECUNDARIO
IDH1/IDH2NATIVO
PRONOSTICO PEOR
GLIOBLASTOMA MULTIFORMEPRIMARIO
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
GLIOMA DIFUSO DE LINEA MEDIA H3-K27 MUTADO
ENTIDAD NUEVA
K27 es una anomalía en la histona H3Importante papel en un grupo de tumores pediátricos.
-Tumores difusos de protuberancia de los niños.-Algún caso de tumores que comparten la aparición en la línea media en niños. -Mal pronóstico.
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS
GLIOMATOSIS CEREBRI
ELIMINACION
-Patrón estructural de los gliomas difusos cuando afectan tres o más lóbulos cerebrales -Frecuentemente bilateral-Con crecimiento y regular extensión a núcleos basales y estructuras infratentoriales
ASTROCITOMA PROTOPLASMATICOASTROCITOMA FIBRILAR
RESUMEN
Los tumores definidos de forma menos precisase comportan como «cajón de sastre», la investigación debe centrarse en identificar con mayor precisión las entidades que los componen.
VENTAJAS Y RETOS
DIAGNOSTICO COMPLEJO
MAS PRECISION ELIMINACION AMBIGÜEDADES:-TUMOROGENESIS-ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS-ENSAYOS CLINICOS-TERAPIA
LIMITACIONES-La mutación R132H de IDH1 90% de los casos -5% presenta otra mutación de IDH1, -5% mutaciones en IDH2.
R132H puede detectarse por inmunohistoquímica
PROBLEMA NEGATIVO
INCERTIDUMBRE Gliomas difusos de GII,G III
SECUENCIACION
LIMITACIONES
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
SE ACEPTA DIAGNOSTICAR GBM con IDH nativo -MAYORES 55 AÑOS-IDH R132H NEGATIVO
-La rareza de los casos mutados -La extrema rareza de otras mutaciones.
-La codeleccion 1p / 19q se correlaciona con la morfología de oligodendroglioma clásico (85%) y constituye la “definición molecular” de oligodendroglioma -Se correlaciona con mutaciones en IDH, pTERT y suelen tener mutaciones en CIC y FUBP1 -Son los tumores de mejor pronóstico
-Los gliomas difusos de bajo grado con componente astrocitario tienen alteraciones en IDH, ATRX y en TP53 -Pronóstico intermedio
-Los gliomas difusos IDHwt (sin la codel 1p/19q ó alteraciones en ATRX) y sin mutaciones en el promotor de TERT tienen un pronóstico más desfavorable
Los gliomas difusos IDHwt con mutaciones en el promotor de TERT tienen el pronóstico más desfavorable y suelen tener amplificación del gen EGFR (incluyendo casos de bajo grado)
CONCLUSIONES
RESUMEN
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
GLIOMAS DIFUSOS
GLIOMA DIFUSO DE LINEA MEDIA H3-K27 MUTADO
ENTIDAD NUEVA
K27 es una anomalía en la histona H3Importante papel en un grupo de tumores pediátricos.
-Tumores difusos de protuberancia de los niños.-Algún caso de tumores que comparten la aparición en la línea media en niños. -Mal pronóstico.
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
MENINGIOMA
Tumores de las células meningoteliales de la capa aracnoidal que agrupan aproximadamente un tercio de los tumores primarios del SNC
2016Incorporación de la presencia de invasión cerebral comocriterio mayor para el diagnóstico de meningioma atípico
MENINGIOMA ATIPICO
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
EPENDIMOMA
Los ependimomas son tumores originados a partir del epitelio ependimario.
Incorporado un subtipo:
Lento crecimiento
Infratentorial en relación al 4º ventrículo (niños)
Canal ependimario de la médula espinal (adultos jóvenes)
2016
ependimoma, RELA fusión-positivo,supone la mayoría de los casos supratentoriales en niños.
Se detecta mediante IHQ la expresión de L1CAM
Es el tumor embrionario del SNC maligno más frecuente delencéfalo pediátrico.
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
MEDULOBLASTOMAHISTOLOGICAMENTE DEFINIDOS
CLASICODESMOPLASICO/NODULARNODULARIDAD EXTENSACELULAS GRANDES/ANAPLASICOMEDULOBLASTOMA (NOS)
4 SUBGRUPOS GENETICOS
CON ACTIVACION WNTCON ACTIVACION SHH+MUTACION Tp53CON ACTIVACION SHH+Tp53 nativoSIN ACTIVACION SHH ni WNT:
GRUPO3GRUPO4
PEOR PRONOSTICO
-Grupo molecular 3 -Grupo SHH-activado
con patrón de células grandes/anaplásico.
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
MEDULOBLASTOMA
MEDULOBLASTOMA CON EXTENSA NODULARIDAD, SHH.Grado IV de la OMSMYC amp
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
Tumores embrionarios distintosdel meduloblastoma
TUMOR NEUROECTODERMICO PRIMITIVO
ELIMINACION DEL TERMINO
SE DEFINE ENTIDADES NUEVAS
TUMOR EMBRIONARIO FORMADOR DE ROSETAS CON ALTERACION C19MC
Menores de 3 añosIntracraneal, supratentorialDiseminación leptomeningeaMal pronóstico y agresivo.
SINAPTOFISINA ++++AMPLIFICACION 19q13.42LIN28A (+)
Amplificación de una región del cromosoma 19 (19q13.42)TUMORES EMBRIONARIOS FORMADORES DE ROSETAS DE MULTIPLES CAPASMEDULOEPITELIOMAEPENDIMOBLASTOMA
TUMOR EMBRIONARIO FORMADOR DE ROSETAS (NOS)
MEDULOEPITELIOMA
Sin Amplificación del cromosoma 19
Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales
Tumores embrionarios distintosdel meduloblastoma TUMOR TERATOIDE/RABDOIDE ATIPICO
Neoplasia del SNC altamente malignaOcurre en lactantes y niños pequeños
Raros: 1-2% de los tumores primarios pediátricos del SNCIntracranealesPronóstico malo
Mutación o pérdida del locus del SMARCB1(22q11.2)
Alteraciones de INI1HSNF5SMARCB1BAF47
INI1
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