View
78
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 1/14
~nstantin Banl~
se mai ales dl'~
coaguJante alcf
xpresiei facto-
area proprieta-
ale de trombo-
tueaza tendin-
are ~i a starii
e a numerosi
uie la Jimit~-
avorizeaza InonaJe impor-
'jial
af
lion ~
atic
acrofage-
anumite
rculosis
rae pre-
zomale,
ar putea
re lac a
e1e care
i" I I I I .I I I i Ii
sunt deja In contact in caprul cooperarii celulare. Suprastimulate, macrofagele
sc transforma In _celule ~q:ite1io.L4fJ-care sunt celuJe plate cu RER prezent, putini
lizozomi ~i numeroase bacterii prezente in citoplasrna. Prin continuareasupra-
stimularii, aceste celule se transforma In celule multinucleate care sunt celule
rotunde de dimensiuni maTi, cu numero~i nuclei dispu~ila periferia citoplas-
mei care ocupa 0 pozitie centrala, leziuni distrofice grave ale reticulului endo-
plasmic ~i mitocondriilor, ceea ce face ca aceste celule sa fie incapabile sa
dezvolte un metabolism energetic ~i sinteze proteiee adeevate. Aceste celule,
avand 0 durata de viata foarte scurta, mar foarte rapid, ~i 0 data cu ele, ~i
continutul lor (bacteriile colonizatoare). Pe locul lor se instaleaza 0 zona denecroza care este inconjurata de straturi de celule epitelioide, maerofage ~i
limfocite: Intregul focar sufera un intens proces de fibrozare, ceea ce permite
localizarea procesului ~i impiedicarea diseminarii bacteriene.
Bolile autoimune (BAI) sunt sindroame clinico - biologice determinate de
ruperea tolerantei fata de Ag - ele self ~i sunt caraeterizate prin dlspunsuri
imune umorale sau celulare autareactive, adica Indreptate fa~a de propriile
strueturi antigenice.Definitia subliniaza c3. la baza dec1an~arii unui proces autoimun stau doua
elemente: existenta unor RIU/RIC autoreaetive ~i eliberarea unor autoantige-
ne. Aceste elemente, de~i sunt caraeteristice proeeselor autoimune, nu sunt
Insa ~i definitorii, intrucat astfel de raspunsuri ~i antigene pot fi Intalnite nu
numai In conditii patologice, ci ~i In c'Jnditii de normalitate.
La normal, eliberarea In mediile liehidiene a diverse eategorii de autoanti-
gene este un proces care are loc in mod continuu ~i cu 0 intensitate redusa.
Fata de aces tea pot fi declan~ate RID autoreactive care din punct de vedere
funqional sunt esentiale pentru ca ele realizeaza clearance-ul Ag-elor elibera-
te mai ales cu ocazia mor~ii naturale a celulelor. Acest clearance este a funqie
Indeplinita mai ales de catre limfocitele B-CD5 + care elaboreaza Ac polireac-
tivi caracterizati mai ales prin situsuri combinative pentru Ag largi, ale carorVH/VL contin CDR - uri formate dintr-un numar mai mare de aminoacizi
decat obi~nuit, capabHe sa recunoasca mai muIte antigene ~i nu doar unul
singur. Aceste raspunsuri imune autoreaetive au deci I)n efect pozitiv ~i, In
plus, sunt de intensitate redusa pentru ea desfa~urandu-se continuu, ele Impie-
die a cre~terea eoncentratiei de auto - Ag, iar pe de alta parte stimularea Ag -
ica la randul ei este redusa, aceste antigene fiind fie sechestrate (eontaete rare),
fie tolerate (inhibi~ia raspunsurilor fata de acestea).
In eonditii de patologie, raspunsurile imune autoreactive prezinta In schimb
alte caracteristici: ele au efeete negative prin generarea unor leziuni tisulare se-
ver~ (reaqii de tip II, III, IV) ~i au intensitate erescuta. Aceasta se explica prin
faptul ca in muIte cazuri raspunsurile imune sunt combinate (umorale ~i celulare),
I I I: : 1 . l i 1 1 i ;il
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 2/14
iar stimularea antigenidl la randul ei este intensa, ea fiind realizata fie prill
desechestrarea autoantigenelor ca urmare a unor alterari morfologice profunde
celulare sau tisulare sau ruperii tolerantei periferice, adica cea a limfocitelor T ~i/
sau B prezente in circulatie ~i nedeletate In timus sau In maduva hematogena.
Clasificarea BAJ
In funqie de originea procesului autoimun, BAI pot fi lmpartite In douacategorii: BAI primitive (primare sau idiopatice), a dlror origine precisa nu
este cunoscuta, ~i BAI secundare, care sunt declan~ate secundar desechestrariidiverselor autoantigene prin procese severe de tip inflamatie supraacuta, ne-
croza, citoliza. In funqie de originea autoantigenelor, pot fi distinse: BAI or-
ganospecifice ce sunt declan~ate de catre antigene cu specificitate de organ
(tiroidita Hashimoto, boala Basedow, diabetu] insulino-dependent, pemfigus
etc.) ~i BAl difuze, ce sunt caracterizate prin aparitia unor RID autoreactivelndreptate fata de Ag comune mai muItor tesuturi.
Daca prima clasificare are mai mult un caracter teoretic, cea de a doua este
oricum preferabiIa intrucat ea se Inscrie mai mult In spiritul clinicii. Aceasta
clasificare, lnsa, are dezavantajul de a fi destul de relativa, in sensu] di separa-
rea stricta a BAI In organospecifice ~i difuze nu poate fi facuta in toate cazuri-
Ie. Astfel, in evolutia multor BAl difuze pot fi decelati auto - Ac cu specifici-
tate fata de autoantigene specifice (auto - Ac antieritrocitari, antitrombocitari
In LES), tot a~a cum In evolutia unor BAl organospecifice pot fi evidentiati
auto - Ac fata de autoantigene fara specificitate de organ (auto - Ac antimito-
condriali in ciroza biliara primitiva) sau, In fine, ]a acela~i bolnav pot fi asocia-te doua BAl, ca de exempIu una difuza cu una organospecifidi.
BAlorganospecifice
Tiroidita autoimuna Hashimoto este 0 boa]a care apare mai frecvent ]a
femei in vartsa, in mod particular la persoanele pe ale caror membrane APC
sunt exprimate molecule MHC de tip HLA - DR3 ~i se caracterizeaza printr-oatrofie progresiva a glandei tiroide. La baza procesului sta un raspuns imun
autoreactiv combinat (umora] ~i celular) cu specificitate fata de anumite auto-antigene tiroidiene. RID autoreactiv se traduce prin aparitia auto - Ac antimi-
crozomali (antiperoxidaza tiroidiana), auto - Ac antiroglobulina ~i auto - Ac
blocanti antireceptor pentru TSH ce sunt responsabili de hipofunqia tiroidia-
na; ace~ti auto - Ac indue leziuni locale prin mecanism de tip II (reaqie citoto-
xidi). RlC autoreactiv se traduce printr-un infiltrat cu mononucleare bogat inmonocite ~i mai ales limfocite T citotoxice CD8 - < - •
Boala Basedow are in general 0 incidenta mai mare la femeie decat labarb at ~i se caracterizeaza printr-unRlU autoreactiv tradus prin trei categorii
de auto - Ac: antireceptor TSH care sunt Ac de tip IgG ell efect stimulant
(hipertiroidia), antitiroglobulina ~i antimu~chi orbitari (implicati in generarea
exoftalmiei); ace~ti Ac indue aparitia unor leziuni locale prin mecanism de tip
II (reaqie
crede c a u
holnavi, e:
Ilele celule
antigene 1 1
Diabt
ilaplotipUJ
combinat.
pancreatic
canism d(
cxistenta
citotoxice
Card
baza exis1
antigene :
tococici }
Ag miocc
ce, local,
pkmentu
se soldea
parte, see
meaza ca
~i la nivecrescuta,
nele celua CIe. A
ces infla
ziunile n
rea unor
Intretine
propriu.
Anel
fia muce
nuarea a
Lup
evoluea:
ciala, Ie
sau glo]
Bm
aceastamica in
renta tiJ
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 3/14
lizata fie pogice proful1(
focitelor Ts,ahematogen;1.
r~ite in dOll;'
e precisa I1Il
esechestrari!raaeuUi, ne.
se: BAIor.
e de organ, pemfigus
utoreactivc
a doua estei. Aceastil
ci'i separa-
ate cazuri-
specifici-
mbocitari
vicientiati
antim'ito'-
fi asocia-
cvent la
ne APC
printr-o
s imun
e auto-
antimi-
o - Ac
roidia-citoto-
ogat In
dit la
egorii
ulant
rarea
e tip
I I I I I
III
I
J (rcac~ie eitotoxica): Cauza propriu - zisa a bolii nu este cunoscuta, dar seInk di un anumit rol II poate avea 0 anumita particularitate observata la unii
'bnlilavi, ea constfmd intr-o expresie crescuta de molecule MHCII pe membra-
Jlde celulelor tiroidiene, ceea ce ar cre~te mult ~ansele exteriorizarii unor auto-
11111igene locale care altfe! ar fi 'dimas sechestrate. Diabetul zaharat insulinodependent su'rvine cel mai frecvent la copii cu
Iinplotipuri HLA - DR3 ~i HLA - DR4 ~i se datoreaza unui raspuns imun
l'dillbinat. RIU autoreactiv se traduce prin prezen~a anticorpilor anticelula ~
p:1I1creaticace pot fi blocanti sau citotoxici, ei generand local leziuni prin me-
L'anism de tip reaqie de tip II (citotoxica). RIC autoreaetiv se traduce prin
rxjsten~a unui bogat infiltrat pancreatic cu monocite, macrofage, limfocite T
l,itotoxice CDS - < - ~i celule K sau killer.Cardita reumatismalCi este un exemplu de BAI secundara, ea avand la
haza existen~a unui mimetism molecular sau similitudini structurale intre unele
:llltigene streptococice ~i anti gene miocardice, in aceste condi~ii Ac antistrep-
lococici produ~i interaqionand 'nu numai cu Ag specifice (streptococice), ei ~i
i\g miocardice. Ca urmare a reaqiei Ac antistreptococici cu Ag-ele miocardi-
ce, local este declan~ata 0 reaqie de tip II care prin declan~area cascadei com-
pl~mentului pe calea clasica, generarea unui procesinflamator acut ~i ADCC,
se soldeaza cu apari~ia unor leziuni miocardice in general severe. Pe de alta
parte, secundar reaqiei dintre Ac antistreptococici ~i Ag streptococice se for-
meaza cantita~i mari de CIC care se pot depozita multiplu (renal, cutanat), dar
~i la nivel miocardic intrucat local exista anumi~i factori - presiune hidrostatica
crescuta, regim 'circulator turbulent ~i, uneori, 0 expresiecrescuta pe membra-
nele celulelor endoteliale locale de FcyR - care pot favoriza depozitarea locala
a Cle. Astfel, la locul depozitarii sunt ini~iate leziuni miocardice printr-un pro-ces inflamator intens gene rat de declan~area unei reaqii de tip III. Aceste le-
ziunile miocardice, daca sunt suficient de severe, pot contribui la desechestra-
rea unor autoantigene miocardice care, la randul lor, pot declan~a ~i mai ales
intretine un proces autoimun secundar autentic ~i care sa evolueze pe cont
propnu. Anemia Biermer se caracterizeaza prin Ac anticelula parietaIa gastrica (atro-
fia mucoasei ~i aclorhidria) ~i Ac antifactor intrisec ce sunt implicati In dimi-
nuarea absorbtiei vitaminei B 12.
Lupusul eritematos sistemic (LES) este 0 maladie inflamatorie cronica ce
evolueaza in pusee caracterizate prin febra, eruptie cutanatapredominant fa~
ciala, leziuni sinoviale, leziuni renale de glomerulonefrita extramembranoasa
sau glomerulonefrita membranoproliferativa.Boala se IntaInqte cu 0 frecventa mult mai mare la femeie decat la barbat,
aeeasta diferenta fiind maxima in intervalul de varsta 20 - 50 ani (811) ~i maimica in perioada de menopauza, respectiv de andropauza (211). Aceasta dife-
rentatine probabil de faptul di androgenii ar avea un rol protector, pe dnd
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 4/14
estrogenii un rol agravant. Boala are 0 incidenta mai mare la persoanele ale
caror APC exprima pe membranele lor anumite haplotipuri de molecule MH< 'I(HLA-B8) sau MHCU
(HLA-DR2, HLA-DR3) care pot crea un dezechilibru funqional intre Jil11
focitele T supresoare ce pot fi suqstimulate ~i limfocitele T helper care pot Ii
suprastimulate de catre acestea.
L:l baza LES sta un RIU autoreactiv care se traduce prin existenta AI 'antinucleari ~i Ac antifosfol ipide/antiglicoproteine plasmatice.
Ac antinucleari sunt reprezentati de catre Ac anti-ADN nativ sau dublu ca
tenar care sunt decelati ex~rem de frecvent la bolnavii cu LES, Ac antinucleopro
teine ~i Ac antinucleolari care, in general, sunt putin caracteristici pentru LES, ei
fiind piezenti ~i in serul bolnavilor cu aIte BAI (mai ales la cei cu sclerodem1ie).
In cea de a doua categorie intra mai ales Ac antifactori ai coagularii dintre care
cei mai importanti sunt cei anti-FYIII ~i Ac antiglicoproteine trombocitare GPll
GPUb--- GPIlla. Efectele acestor Ac sunt diferite in funqie de. qensitatea complexe-
lor imune astfel formate pe suprafata trombocitara: daca d~nsitatea acestora este
redusa, rezuWi un efect stimulativ tradus prin activarea~i modificarea conforma-
tiei plachetelOr, acestea emitfmd numeroase prelungiri sau pseudopode prin care
pot agregaiintre de eu constituirea unor microtrombi; daca, in schimb, densitatea
acestora pe membranele celulare este at at de mare incat aceasta permite activarea
cascadei complementului pe suprafata lor, trombocitele sunt distruse intracircula-
tor printr-un mecanism de hipersensibiJit3te de tip II (reaqie citotoxidi). Din punct
de vedere fiziopatologic, rezultatul acestor mecanisme II reprezinta trombocitope-
nia, ea fiind deterrninata atat de consumul exagerat al plachetelor (microtrombi),dar ~i de distrugerea acestora in periferie (HSIl). 0 alta categorie de Ac 0 reprezin-
ta autoanticorpii antieritrocitari care sunt responsabili de distruqia prin mecanism
citotoxic a eritrocitelor circulante ~i aparitia anemiei.
Ac antilimfocitari sunt - in ordineadescrescatoare a frecventei lor - anti-
corpi anti-CD8, anti-CD25 ~i anti-CD4. Aparitia acestor Ac se soldeaza in pri-
mul rand cu generarea unor tulburari de imunoreglare intrucat unele din Jimfoci-
te pot deveni hipofunqionale fiind incapabile sa mai reaIizeze recunoa~terea
antigenica asociativa interreceptoriala sau sa se activeze complet (LTC, LTS), pe
cand aIte limfocite sunt distruse prin mecanism citotoxic (celulele lupice).
Generarea acestor Ac este responsabila de aparitia unor leziuni tisulare
care in mod particular au un caracter difuz. De~i nu exista 0 explicatie comple-
ta, caracterul difuz al leziunilor se pune in Jegatura pe de 0 parte cu faptul ca
Ac formati au un contact cu antigene tisulare cu foarte larga raspandire in
organism ~i deci pot genera local raspunsuri de tipHSII, cat ~i cu constituirea
unui exces de CIC care, depozitandu-se muItiplu in functie de anumite conditii
locale hemodinamice favorizante, pot conduce la initierea unor leziuni locale
de tip inflamator acut rezultate printr-o reaqie de tip III. In timp, se presupune
ca are loc urmatoarea succesiune de evemmente: procesul este declan~at ca
urmare a eliberarii de cauza necunoscuta a unor antigene tisulare cu larga
raspandire care activeaza un RIO autoreactiv tradus prin produqie de auto-Ac
specifici care local, prin reaqie de tip HSII (decj;ln~area cascadei complemen-
tului, reaqie inflamatorie acuta, ADCC) initiaza aparitia un or leziuni tisulare
care.
in CI
corp
\cSUI
/ . J . II
huie
rarii
<lqii
(T -
deci
aSlg
ce reste
extl
pen
Fas
trudou
reZl
vafi
acti
tei
do
stir
sur
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 5/14
onstantin B :ll'ft
a persoanele , t ic
molecule MHC'I
ional i'ntre lim,
elper care pot Il
n existenta' At '
v sau dublu ca..
antinucleopro.Ipentru LES ci
u sc1erodermie).ularii dintre care
mbocitare GP11
atea complexe-
ea acestora este
area conform a-
pode prin care
mb, densitatea
mite activarea
e intracircula-
di). Din punct
trombocitope_
microtrombi),Ac 0reprezin-rin mecanism
ei lor - anti-
deaza i'n pri-
din limfoci-
cunoasterea
TC, LTS), peupice).
uni tisulare
atie comple-
cu faptui ca
spandire i'n
constituirea
mite conditiiziuni locale
presupuneeclan~at ca
e cu Iarga
de auto-Ac
ompiemen-
ni tisulare
I I ~ l i L L l l U l l 1 l l L L L U O l U l l l l l U l L L L L L L U . J l 1
care, la randul lor, agraveaza procesul prin desechestrarea unor cantitati din ce
In ce mai mari de autoantigene. Acestea, la randul lor, in contact cu autoanti-
corpii aflati deja in titruri mari, formeaza crc care se depun la nivel renal, in
(csutul cutanat;;i in sinovialele articulare unde, prin mecanism de HSIIr, initia-
I.a leziuni specifice. La aparitia leziu'nilor induse de formarea crc mai contri-
huie ;;i incapacitatea epurarii acestora de catre macrofage secundar suprasatu-
rarii FerR, hipocomplementemiei determinata de consumui exagerat prin re-
aC\iile de HS de tip II ;;i III sau de deficitul innascut de sinteza.
La baza generarii BAr sta ruperea to1erantei imunologice fata de Ag-ele self
(1' - dependente) ca urmare a activarii limfocitelor T ;;i/sau B aflate in periferie,
deci nedeletate intratimic (seleqia pozitiva ;;i seleqia negativa) sau intramedular.
La normal, mentinerea tolerantei LT periferice fata de Ag-e1e self este
asigurata prin interventia a doua mecanisme: toleranta innascuta a LT periferi-
ce prin apoptoza Fas - mediata ;;i prin supresie sau toleranta de zona joasa care
este rezultatul activarii LTS ca urmare a eliberarii continue, dar in cantitati
extrem de mici, a diverselor autoantigene tisulare.
In conditii patologice, LT din nonreactive pot deveni autoreactive prin tU-
perea tolerantei lor innascute periferice ca urmare a unor mutatii a moleculelor
Fas sau expresiei anumitor haplotipuri de molecule MHCI slab activatoare pen-
ttU LTS respectiv, a unor hapiotipuri MHCII intens activatoare pentru LTH. Adoua posibilitate 0 reprezinta ruperea tolerantei de zona joasa a LT care este
rezultatul desechestrarii autoantigenelor care eliberate in catitati mari, prin acti-
yare LTCS inhiba In schimb LTS Ag - specifice. Al treilea mecanism implicat in
activarea LT fata de Ag-ele self 11reprezinta by-passul (scurtcircuitarea) toleran-
tei LT periferice ca urmare a activarii policlonale a acestora prin superantigene.
Toleranta LB fata de autoantigene este mentinuta mai ales prin deletia
clonelor de L1'H Ag - specifice. Aceasta toleranta poate fi alterata fie prin
stimulare policlonala a LB de catre diverse categorii de virusuri (parvoviru-
suri, EEY etc.), fie ca urmare a mimetismului molecular (fig. 90.).
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 6/14
I I I I
DEFICITELE IMUNOLOGICE
Definitie si cIasificare, ,
Deficitele imunologice (DI) reprezinta un grup de sindroame determinak de incapacitatea de raspuns imun umoral sau celular, care se manifesta clinic
prin apari~ia unor complica~ii infeqioase, in principal bacteriene ~i virale, e<:au 0 evolu~ie severa, cronica ~i 0 pronun~ata tendinta la recidivare.
In funqie de originea lor, aceste sindroame pot fi impar~ite in ereditare ~i
dobandite, iar dupa natura deficitului imunologic implicat in geneza eel or de
origine primara, acestea pot fi impar~ite in DI predominant umorale, DI pre-
dominant celulare, DI combinate sau mixte ~i DI prin anomalii ale fagocitozei.
Deficitele imunologice primare .predominant umorale
DI predominant umorale sunt un grup de boli determinate de alterarea
matura{iei limfocitelor B in care pot fi incluse ca principale entitatiagammaglobulinemia, hipogammaglobulinemia comuna selectiva $ihipogammaglobulinemia selectiva.
Maturarea limfocitelor Beste un proces extrem de complex, ce implica
parcurgerea a doua etape importante: etapa Ag - independenta, ce are loc
intramedular, ~i etapa Ag - dependenta, ce se desfa~oara extramedular.
Limfocitele care au parcurs integral acest proces sunt LB maturate functional,ele fiind capabile sa indeplineasca in condi~ii optime doua funqii majore decare Adepinde eficienta oricarui RID (fig. 91).
In primul rand, LB ca populatie ceIulara extrem de diversificata clonotipic,sunt considerate ca fiind maturate functional dad sunt capabile sa recunoasca 0
mare varietate de structuri antigenice. Recunoa~terea unei diversitati de ordinulmilioanelor/miliardelor de tipuri distincte de Ag solubile de catre LB este posibil
de realizat datorita faptului ca ele dispun de un vast repertoriu BCR, care la
randul sau, se caracterizeaza printr-un grad de diversificare de acela~i ordin de
marime ca cel aI structurilor antigenice elicitante sau declan$atoare. Sinteza BCR
- care eel mai frecvent este 0 IgM forma monomera - are loc in etape succesive
pe masura ce precursorii intramedulari ai LB evolueaza din celule primitive in
celule mature; dintre componentele sale primele elaborate, sunt 1anturile H ~inum~i dupa ce sinteza acestora s-a incheiat sunt sintetizate ~i lanturile L.
In al doilea rand, LB pot fi considerate maturate funqional dad sunt capabilesa se activeze in urma contactului Ag-ic declan$ator $i sa se transforme in plasmocite
$i, dad produqia de imunoglobuline rezultata este adecvata atilt cantitativ cat ~icalitativ (izotipul Ig) in raport de cantitatea ~i natura Ag-ului elicitant.
1 1 1 1 1 1
I I I I 1 1
Fig. '
indCJ
reali
reali
de I I
dif<
ace
Jim
dOl
det
gel
rec
lim
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 7/14
eterminate
esUi clinicvirale, ce
editare ~i
celor dee, DI pre-
ocitozei.
ite rarea
entiUlti
iva ii
implica
are locedular.
qional,
jore de
notipic,
oasca 0
ordinul
posibilcare la
rdin dea BCR ccesive
tive in
le H si'
pabile
mocitecat ~i
•t·"·.~'·····.··, .{
h
"'j
Fig. 91. Prezentare schematidi a celor doua etape ale maturarii funqionale a limfocitelor B: etapa Ag-
independenta'care are loc intramedular (stanga) este importanta printre altele ~i pentru di j'ncursul ei se
realizeaza sinteza unui vast repertoriu BCR, etapa Ag - dependenta (dreapta) fiind cea j'ncursul direia se
realizeaza 0produc\ie deAc adecvata atatcantitativ, cat ~icalitativ (izotipul de Ig este dependent de tipul
de IL elaborate In cursul cooperarilor celulare).
Etapa Ag - independenta a maturatiei LB are loc intramedular ~i consta in
diferentierea CSP in CSU ~i in celule B progenitorii sau proprelimfocite B,
acestea la randul lor devenind prelimfocite B, limfocite B imature ~i, in final,
limfocite B mature care secundar lansarii lor in circulatie sHnt distribuite pre-
dominant in ariile bursodependente ale organelor limf?ig~","SiJ;l.teza BCR
debuteaza chiar din stadiul de proprelimfocit}?,dind a f e " loc recombinarea
genelor DH ~i JH, ea continua in stadiul de prelimfocit B ~i consta in
recombinarea segmentelorJ)H/1H ell gene VH, respectiv CH, in stadiul de
limfocit B imatUl;:..definitivandu-se sinteza lanturilor L a BCR prin recombinarea
genelor Vk;"!C" ~i CL ~i, in fine, in acest stadiu moleculeie de BCR complel
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 8/14
elaborate fiind expuse pe membranele celulare sub forma de IgM $i/sau 11'1),
Rolul etapei Ag - independente este acela de a asigura un vast repertoriu t1 1 '
clone de limfocite B, capabil sa recunoasca milioane/miliarde de specificiLi(i
antigenice diferite (este de 'inteles ca numaru1 de celule per elona este redus),
Etapa Ag - dependenta a maturatiei funqionale a limfocitelor Bare loc ill
organele limfoide secundare, respectiv 'in ariile bursodependente ale ganglioni 1 ( 1 1
limfatici (corticala ganglionara) $i ale splinei (PALS extern), adica chiar 'in zonde
'in care poate avea loc recunoa$terea Ag-elor solubile de catre aceste celule. illurma recunoa$terii antigenice, limfocitele B clonotipic specifice sunt activate meta
bolie, proces 'in urma caruia 0parte din ele devin celule cu memorie, dar cea nui
mare parte a lor se transforma 'in limfobla$ti $i, respectiv, 'in plasmocite care produl'numai anumite izotipuri de Ig sau Ac 'in functie de tipul de IL produse de calle
LTH (p, 2) participante 'in cadrul cooperarii celulare care sta la baza generarii RltJ:
daca in cadrul raspunsului imun participa LTHp (RID prim are) care sunt celuk
producatoare de IL2, este favorizata produqia Ac de tip IgM $i, 'in schimb, 'in cazul
'in care cooperarea celulara implica prezenta LTH2 care sunt celule producatoarc
de IL4, IL5 $i altele, atunci este favorizata produqia Ac de tip IgG sau IgA.
Comutarea izotipica a Ac Ag - specifici crqte eficit::nta raspunsului imun elicitat,
permitand aglutinarea $i distrugerea rapida a Ag-ului prin activarea complementului
dad Ac sunt de tip IgM, distrugerea Ag-ului prin declan$area cascadei
complementului sau 'indepartarea complexelor imune ce contin Ag-ul declan$ator
daca Ac sunt de tip IgG sau, 'in fine, 0 aparare umorala la nivelul mucoaselor
(bron$ica, digestiva, urogenitala) extrem de eficienta daca Ac sunt de tip IgA.Adaptarea cantitativa $i calitativa a LB maturate funqional la natura $i cantitatea
Ag-ului elicitant depinde in ultima instanta de echilibrul functional dintre LTH $i
LTS participante 'in cadrul cooperarii celulare ce sta la baza RID.
Agammaglobulinemia X -linkata (boala Bruton)
Agammaglobulinemia este 0 boala transmisa prin femei ce intereseaza
numai descendentii masculini ai acestora $i se caracterizeaza prin incapacitatea
absoluta de sinteza a imunoglobulinelor sau anticorpilor $i absenta limfocitelorB din sangele periferic.
Cauza generala a bolii consta in tulburarea maturatiei precursorilor
intramedulari ai limfocitelor B, cea mai afectata etapa fiind aceea de conversie
a prelimfocitelor B 'in limfocite B imature. Blocarea maturatiei limfocitare in
aceste stadii precoce a limfopoiezei se explica fie prin incapacitatea sintezei
laturilor L secundar lipsei recombinarii genelor VL $i JL, fie tulburarii sintezei
buclelor V a lanturilor H ce poate aparea secundar incapacitatii recombinarii
genelor VH, DH $i JH. In consecinta, proprelimfocitele B $i prelimfocitele B
con~in in citoplasma lan~uri HI-'mai scurte decat obi$nuit (lipse$te bucla variabila)sau nu con tin lanturi L K J'A .
Blocarea maturatiei precursorilor intramedulari ai limfocitelor in stadiile
precoce are 0 serie de consecinte ce intereseaza at[lt compartimentul central
iji
I I Iii!"II "
III,I,
Ii;
I i I Ii l l! il;,1;
i ! j III"'I
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 9/14
gM ~ilsal/ lat reperl oil ii'
de spccilil,1t
na este redll
or B are I,ll'
le ganoliollilb
chiar 1n /{1111'
este cell/Ie,
activate 11wI
e, dar CC<I III'
te care j1mdl
d Use de (':III
generarij I~I
re sunt cellll
himb 111c'I"I'j' , ( I,
producalo;II'(1
gG sau Ig/\,
imun elicilal,
mplementuilli
ea cascadci
l decIansatoj'
mucoa~eJ()f
de tip IgA
~i cantitatea
ntre LTH ~j
ntereseaza
apacitatea
mfocitelor
ursorilorconversie
ocitare 1n
a sintezei
ii sjntezei
mbinarii
ociteIe B
variabila)
stadiile
l central
I I I I I
J I I J J
\ i 11lcdular, cat ~i compartimentul periferic al ~esutului limfoid: prelimfocitul
i'l'prczint:i precursorul intramedular dominant in rap0l1 de celelalte etape, iar
inloritele B lipsesc atM din sangele periferic, cat ~i de la nivelul organelor
tl1loidc secundare ca PALS externa a splinei 0i corticala gllnglionara 0i unde
IlwijJot fi eviden~iati foliculii limfoizi primar'i, respectiv secundari (hipoplazici
1 I ciliar aplazici),Manifestarile clinice tipice de boala debuteaza foarte de timpuriu, chiar de
,II ,\ - 4 'luni, cand incepe sa scada titrul anticorpilor de tip IgG transferati
llllilsplacentar. eel mai frecvent, bolnavii prezinta complicatii infeqioase
'lilrtcriene cu pneumococi, streptococi, stafilococi ~i Hemofilus influenzae.
n:ste manifestari se datoreaza in primul rand absen~ei praetic absolute aJ1I1ticorpilor (IgM, IgG ~i altii) din sangele periferic 0i lichidele intersti~iale,
.ie'ceLl ce se soldeaza eu incapacitatea distrugerii acestor microorganisme prin
th:livarea complementului sau indepartarea lor prin fagocitoza, Speranta de
vl:qa a acestor bolnavi este In general redusa, decesul'sl!rvcnind de eele mai
1I111lteori in jurul varstei de I S - 20 ani prin aparitia insuficientei
eardiorespiratorii determinata de evolutia de lunga durata a unor infeqii
pllimonare cronice ~i repetate ce pot fi intretinute ~i de bro~iectaziile care survin
sccundar.
HipogammagZobuZinemia com una variabila
Acest tip de imunodeficienta este 0 boaHi care, spre deosebire de
precedenta, are 0 expresie foarte variabila in sensul ca poate interesa ambele
sexe ~i nu exista nici ABC pozitive ~i nici vreo dovada in favoarea unei ereditati
X - linkate.Debutul clinic poate fi fie precoce dad hipogammaglobulinemia este
severa, fie tardiv (IS - 35 ani) dad hipogammaglobulinemia nu este grava,
Manifestarile clinice constau in infeqii bzcteriene foarte similare celor
caracteristice bolii Bruton la care insa pot sa se mai adauge ~i complicatii virale,
parazitare, micotice etc.Diagnosticul bolii se bazeaza pe
evidentierea hipogammaglobulinemiei
care poate fi mai mult sau mai pu~inaccentuata ~i pe existenta unui numar
normal de limfocite B i n sangele
periferic ~i a unui aspect normal al
zoneior B - dependente din ganglioni
~i respectiv din splina.Boala este determinata de existenta
unui defect complex de maturatie a
Iimfocitelor B ce poate interesa atat etapa
Ag - independenta sau intramedulara,cat ~i etapa Ag - dependenta sau extramedulara (fig. 92.),
Fig.92, Cele trei segmente aleBCR ~igenele
implicate in sinteza lor.
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 10/14
I I I I I II I
I I I I III ,
I
t I ,I
J J fj I , I L l
I III I
TuJburararea maturatiei inJrameduJare se traduce prin scaderea prod III'
de Jimfocite B mature ca urmare a incapacitatii expresiei BCR pe supr:i1
acestora. Acest receptor este constituit din trei componente: un segcllIC)
extraceJular care este hidrofiJ $i este constituit din asociel-ea cyJor doua pC/cd
de ]anturi H $i L, un segment trans-membranar care este hidrofob $i, In fillc. II
segment intracitopJasmatic care este hidrofiJ. Sinteza :segmentului extracellil
hidro-fil este dependenta de recombinarea g~ne]or VH; DH, JH $i CH ]XIIII
lanturile grele $i geneJor VL, JL $i CL pentru ]anturiJe U$oare K sau A . In'<;('r(l
BCR astfel elaborat depinde lnsa, }n mod critic, de sinteza segmentcll1
transmembranar $i intracitoplasmatiC;l. ce este controJata de catre doi exoni silll:l!l
catre capatul 3' al ADN-uJui: exonul M 1 care codifica pentru segmellilif transmembranar (hidrofob) a] BCR $i exonuJ M2 care controleaza Sinll'/~
segmentului ihtracitoplasmaiic (hidrofiI) aI receptorului_ La boJnavii CII
hipogammaglobuJinemie s-a dovedit ca incapacitatea de expresie a BCR IH )
membranele limfocitelor B mature se datoreaza absentei sau hipofunqi(,jexonilor M 1 $i M2.
Tulburarea etapei Ag - dependente (extramedulara) consta fie In inca.
pacitatea activarii noncognitive a limfociteJor B mature, acestea nemai-
puUindu-se transforma In plasmocite, fie In incapacitatea plasmocitelor de ;1
exocita anticorpii specifici nou elaborati. Aceste defecte sunt explicabile prill
existenta unei imbaJante funqiona1e lntre Jimfocitele TH $i TS (predominantc)
sau lipsei IL - R de pe membraneJe IimfociteJor B mature, sau, respectiv, t':1
urmare a reducerii capaciUltii de gIicozilare a Ianturilor H a BCR sau secundarincapacitatii exciziei din transcriptuI primar al ARN-ului a secven{elor cOdificall'de genele M 1 $i M2.
Hipogammaglobulinemiile selective sau disociate
HipogammaglobulinemiiIe selective se caracterizeaza prin scaderea sintezei
fie a unei singure cJase sau izotip de Ig sau, mai rar, a unei singure subcJase
sau sUbizotip de anticorpi sau imunoglobuline. CeI mai frecvent deficit desinteza IntaInit este deficitul izolat de IgA.
In cazurile In care deficituI de sinteza a IgA este doar modest sau moderat,
manifestarile cIinice pot fi absente mai ales ca urmare a efectului protector aIanticorpilor de tip IgM $i IgG, titrul acestara fiind In aceste cazUli normal. Dadi
deficitul de sinteza algA este Insa mai pronunpt, atunci pot aparea manifestari
clinice determinate de infeqii respiratorii cronice, recidivante sau infeqii diges-
tive Insotite sau nu de sindroame de malabsorb{ie mai mult sau mai putin
compIexe. Ambele tipuri de manifestari clinice sunt explicabile prin lipsa efectelor
locale protectoare ale IgA exercitate Ja normal la nivelul mucoaselor respiratorie
$i digestiva. In unele cazuri, deficitul de sinteza a IgA faborizeaza $i apari{ia
unor manifestari de tip alergic, ca urmare a faptului ca Iipsa acestor anticorpi Ia
nivelul diverselor mucoase cre$te penetrabilitatea lor de catre a]ergene, ceea cese poate solda cu stimularea excesiva a produqici de IgE.
I i i r1 1 1 I I
I
III I
I I Ii l l l
iiI'
IiiIii: 1 :
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 11/14
ea prodll!tl
pe Sll/llil{'
Un segc /II
douti f l C l t t
~i,T n IiIll'.
extr<lcclil
~i CH jW1l1
u . I e _ l nser t
egmClll<'/;
exoni sirllfl
segmcillaza sink
olnavii
a BC1~ I
pofunclic
e in inClI'
a nem:d,
elor de it
bi1e prill
minanlc)
ectiv, l'il
secundaI'odificalc
Sintezei
ubc1ase
icit de
Oderat,
ctor 0.1
Daca
estari
diges-
putin
cte10r
o.torie
aritia
pi la
a ce
I I I I 1, I I I
n I I I I I I j ' ~ ' ~ . l i J . i l . L L . L l ~ 4 J '
La baza deficitului izolat de sinteza a IgA sUi tulburarea etapei Ag -
pClldcnte sau extramedulare a maturatiei limfocitelor B producatoare de IgA,
'fHsla putand avea una din cele trei cauze: existenta unui deficit numeric de
'l'J12, incapacitatea acestora de a elabora interleukine activatoare' a
llH'I':I11ismului de comutare izotipiea CD modificarea sintezei Ig de pe linia IgM
lk Illlia IgA, sau existenta unui exces numeric ~i funqional de LTS capabile sa
jill1iteze activarea hmbocitelor B ~i deci sa diminue produqia de IgA. '.
Sindromul di George, numit :;;i aplazia sau hipoplazia timica, este
l'aracterizat prin absenta congenitaHi a timusului :;;iparatiroidelor, malformatii
('ardiace grave ~i deficit imunologic sever. Sindromul di George este 0
cmbriopatie determinata de tulburarea dezvoltarii arcurilor branhiale III :;;i IV.
Aplazia timusului se manifesta prin aparitia unei limfopenii severe
(500 - 1 000 elemente /mm3), absenta limfocitelor T atat din- sangele periferic,
cat ~i din ariile timodependente ale organelor limfoide secundare (paracorticala
ganglionilor, PALS interna a splinei); in schimb, limfocitele B sunt normale
numeric atat in sangele periferic, cat ~i in ariile bursodependente ale organelor
limfoide. In schimb, maturatia limfocitelor B in plasmocite produeatoare de
IgM ~i mai ales IgG ~i IgA este deficitara ca urmare a seaderii pronuntate anumarului de LTH in periferie. Concentratia plasmatidi a imunoglobulinelor
este moderat scazuta datorita deficitului numeric de LTH ~i afectarii mai putin
pronuntate a LTS, ceea ce creeaza astfel 0 imbalanta funetionala LTHILTS.
Hipoplazia timusului se manifesta prin limfopenie moderata, reducerea
numarului de limfocite T , limfocitele B ~i titrurile de Ig fiind In schimb normale.
Deficitele imunologice caracteristice aplaziei sau hipoplaziei timice se
traduc prin aparitia a diverse manifestari clinice determinate de aparitia unor
complicatii infeqioase bacteriene, virale ~i fungice.
Tulburarea embriogenezei arcurilor branhiale III ~i IV se soldeaza nu numai
cu afectarea morfogenezei timusului, ei ~i ell aplazia paratiroidelor ee este
tradusa prin aparitia un or crize convulsivante hipocalcemice extrem de grave,
aparute chiar din perioada neonatala, cat ~i prin aparitia unor malformatiicongenitale eardiaee de tipul defectului septal atrial, tetralogiei Fallot, stenozei
arterei pulmonare, transpozitia vaselor mari etc.
Deficitul de purinnucleozid fosforilaza este 0 boala transmisa autosomal
recesiv :;;icare se datoreaza unei anomalii a cromozomului autosomal 14. Din
punct de vedere imunologic, boala se caracterizeaza prin reducerea marcata a
numarului de limfocite T In sangele periferic, ele reprezentand numai 10 - 20%
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 12/14
din totalul Iimfocitelor ~i fiind 1n plus hiposau chiar areactive la stimuEirill'
antigen ice sau prin substante mitogene (PHA, IL2), ariile timodependente ':II<'
organelor limfoide (paracorticala ganglionilor ~i PALS interna a splinei) fiint!
hipoplazice; spre deosebire de limfocitele T, limfocitele B sunt normale al;11
numeric, cat ~i funqional, iar concentratia plasmatica a imunoglobulineJor eslceste adecvata.
La originea boJji sta un deficit de inozin fosforiJaza care afectea/.il
catabolismuJ normal al inozinei (fig. 93.) soldat printre altele cu inhibi(i;1
ribonucleotid reductazei, reducerea sintezei de ADN ~i reducerea ratei diviziunilol
celulare care, de~i ar trebui sa afecteze toate Iiniile celulare intramedulare, dill
motive incompJet precizate intereseaza 1n special linia precursorilor eritroblastici
(anemie), iar din cea Iimfoida mai ales Enia T ~i nu cea a Jimfocitelor B. Din(rcIimfocitele T, ceJe mai afectate de acest defect sunt LTC ~i LTS ~i muJt mai pu\ill
LTH, ceea ce favorizeaza aparitia unor complicatii infeqioase bacteriene ~i viral<'~i 0 3numita predispozitie Ja declan~area unor boli autoimune.
I . ~ipoxantina ]. . . . i- ..
i Xantin ~xidazii
")i
~}
/xantinaI Acid uric
Limfocite . I~ < ; x r
LTC, LTS. UH, L B ]' : :;o ~ ,~ ;i 3 : ' # , t i i \ * + , , , ' : ' - i f 2 ±!~ i ~ : ~ ~ ~ ' * 7 ;~ ' :- ' ; ' ? ' } " :h " . " J , , ' :" :" :? : ' :' , , " ' < ; ! :
Deficitele imunologice prin13re mixte san combinate
Disgenezia reticulara este 0 boala congenitala rara cu 0 evolutie extrem
de severa ~i sfar~it fatal, determinata de afectarea de cauze necunoscute a
diferentierii CSU ale liniilor mieloide ~i limfoide, consecin(a previzibila
I 1 1 I 1 I 1 1 1 1 1
I 1 I I 1 1 1 I I II I : '! i' :ij:
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 13/14
liind diminuarea severa a stocului de celule progenitor mieloide ~i limfoide
de la nivelul maduvei hematogene. Afectarea celulelor progenitor mieloide
sc soldeaza cu aparita unei neutropenii ~i monocitopenii severe, absenta
celulelor fagocitare ~i a celule10r prezentatoare de antigen, iar afectarea
celulelor progenitor limfoide are drept urmare absenta guasitotala a
limfocitelor T ~i B atat din sangele periferic cat ~i de la nivelul organelor
limfoide secundare. Tulburarea severa a diferentierii celulelor apaninand
liniilor mieloida ~i limfoida conduce la afectarea grava a capacitatii de
apararea locala specifica (imuna) ~i nespecifica (inflamatorie) cu aparitiaunor complicatii infeqioase extrem de grave chiar din primele zile dupa
na~tere ~i exitus.
la stimuUhilc
ependente ale
splinei) fiind
normale atfil
bulinelor este
are afecteaza
cu inhibiti<l
ei diviziunilor
medulare, din
or eritroblastici
elor B. Dintrc
mult mai putinriene ~i virale
Sindromullimfocitelor nude (Bare -lymphocyte syndrom)
Sindromullimfocitelor nude este un tip particular de deficit imunologic combinat
determinat de incapacitatea de sinteza ~i expresie pe membranele celulare a
moleculelor MHC. In functie de tipul de molecule MHC a caror sinteza este afectata,
se disting trei categorii de sindroame:tipul I se caracterizeaza prin incapacitate a elaborarji moleculelor MHCI;
tipul II este _determinat de alterarea sintezei moleculelor MHCII;
tipul III este datorat imposibilitatii sintezei ambelor c~tegorii de molecule
(MHCIIMHCII) :Tipul I se traduce primtr-un deficit imunologic celular intrudit alterarea
sintezei moleculelor MHCI afecteaza mai ales recunoa~terea antigenica realizata
de LTC. Tipurile II ~i III sunt deficite imunologice combinate intrucat
diminuarea sintezei moleculelor MHCII afecteaza sever atat funqia APC, cat
~i cea a LTH participante in ambele raspunsuri(LTHl - implicat in RIC ~i
LTH2 - implicat in RID).Studiile de inginerie genetica au aratat ca strlictura genelor MHC de pe
cromozomul 6 este normala (fig. 94.),
deficitul de expresie datorandu-se unor
modificari structurale survenite la niveIul
zonei promotor situata catre capatul 5'
(amonte) al ADN-ului care devine astfel
nonresponsiva la aqiunea factorilor
nucleari (NF). Ace~tia sunt factori
transcriptionali citoplasmatici care 0 data
activati, pot trece intranuclear activanJ
aicidiverse gene (in cazul de fata genele
MHC). In mod obi~nuit, ei sunt activati
in urma efectului stimulativ exercitat de
IFNy ~i IL4, care sunt principalii inductori
ai sintezei ~i expresiei pe membranele
celulare a moleculelor MHC.
Fig. 94. Mecanismele implicate 'in tulburarea
sintezei molecuJelor MHC in sindromul
Jimfocitelor nude.
utie extrem
unoscute a
previzibiHJ.
7/12/2019 Curs 3 Imunologie
http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 14/14
1 I I 1 I I1 1
1
' 1 I I I I I I I II i i : 'I
II I
II
I L e ll L I I I J i l " l 1I l i J I I II
I I I I j J j, 1
Deficitele imunologice combinate severe sau DICS sunt boli erecJil:ll
transmise autosomal recesiv, ce debuteaza la 3 - 6 luni dupa na~tere, 0 daLi ,'"
diminuarea sau disparitia anticorpilor de tip IgG transferati placentar, ~I :;('
manifesta prin infeqii extrem de grave, inclusiv cu microorganisme care n<ll
mal sunt putin patogene.
Infeqiile digestive ca urmare a exacerbarii florei microbiene intestinak S('
manifest2 prin sindroame diareice acute care au lnsa 0 pronuntata tendin\i1 la
cronicizare, ele fiind lnsotite de deshidratari, malabsorbtie/malnutritie ~i tulbur,llI
de cre~tere. Infeqiile respiratorii ce sunt determinate mai ales de PneumocY.lII.1
carinii' evoJueaza cel mai frecvent ca bronhopneumonii sau pnemonii intersl i
tiale asfixiante. Infeqiile cutanate sunt determinate de Candida ~i de exacerbarC:1fJorei bacteriene saprofite.
Din punct de vedere imunologic, DICS se caracterizeaza prin limfopenir
severa « 500/mm3
), absenta quasitQti;llaa limfocitelor T ~i B din sangele periferic,
aplazia sau hipoplazia organelor limfoide secundare (gangJionii limfatici sunl
nepalpabili In ciuda existentei infeqiei, splina este de volum redus, amigdalelc.
nu sunt vizibile), imunoglobulinele sunt practic absente (fig. 95.).
Cauza DICS 0 reprezinta incapacitatea CSP/CSU de a se diferentia III
proprelimfocite T ~i respeetiv proprelimfocite B (fig. 94) ca urmare a unui
deficit sever de adenozin dezaminaza (ADA), ca re afecteaza gray sinteza
ADN-ului In precursorii primitivi limfoizi (limfopenie) ~i eritrocitari (anemie)
"I Ribonucleotid reductaza , J . .' . > IATP. , .•.•••••••..•••..••..- r . - _ c - -. . . . • • • . . .;c LS - ad.~~ozinmetionina , J . .
i[~~~~-er-e·-a-s-in-t-ez~e·-i-d~e~D~]
~""J'
I Xantina .~
I Acid uric I
.'.24
de I
I
Recommended