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Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ?
Pr P. Gourdy
Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et Nutrition
CHU Rangueil - Toulouse
Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ?
Quel objectif glycémique pour la prévention des complications cardio-vasculaires ?
Diagnostic
Diabète de type 2 : prise en charge précoce de l’hyperglycémie
années
Intervenir dès la mise en évidence de l’hyperglycémie
UKPDS
10 ans
Dashed lines indicate patients followed for 10 yearsSolid lines indicate all patients assigned to regimen
UKPDS 33Diabète de diagnostic
récent
Adapted from: Lancet 1998;352:837–53
Années après randomisation
Med
ian
HbA
1c
(%)
Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0%Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9%
01512963
6
9
0
8
7
Chaque réductionde 1% de l’HBA1C
Réductiondu risque*
1%
* p < 0,0001
Complications microvasculaires - 37%
Artériopathie des memb. inf. - 43%
Infarctus du myocarde - 14%
Mortalité liée au diabète - 21%
Impact du contrôle du diabète surles complications : diabète de diagnostic récent
Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412
UKPDS, 1998
UKPDS : il faut du temps pour observer les bénéfice du contrôle
glycémique
1.03
0.83
0.83
0.79
0.78
0.017
0.012
0.015
0 - 3 years
0 - 6 years
0 - 9 years
0 - 12 years
RR p 0.5 1 2
Relative Risk& 99% CI
Favoursconventional
Favoursintensive
rétinopathie
0.89
0.83
0.88
0.76
0.67
0.70
0.24
0.043
0.13
0.00062
0.000054
0.033
Baseline
Three years
Six years
Nine years
Twelve years
Fifteen years
RR p 0.5 1 2
Relative Risk& 99% CI
Favoursconventional
Favoursintensive
<
néphropathie
Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel
R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
Moyenne(95%CI)
Hém
ogl
obin
e g
lyqu
ée %
Hém
ogl
obin
e g
lyqu
ée %
Présentationdes résultatsd’UKPDS
UKPDS : évolution de l’HbA1c au cours de la phase de suivi
R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
Complications micro-vasculaires(Photocoagulation, hémorragie de la vitrée,
insuffisance rénale)
Infarctus du Myocarde fatal + non fatal Mortalité toutes causes
UKPDS : évolution des complications durant la
phase de suivi
- 15% - 13%
- 24%
Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2
Il faut être exigeant d’emblée !
Objectif d’HbA1c < 6,5%
Notion de mémoire glycémique
80
70
60
50
40
30
20
10
05 6 7 8 9 10 110
E/1000PA
Infarctus du Myocarde
Complicationsmicrovasculaires
HbA1c
Etude UKPDS
Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2
Diagnostic
Les grandes études d’intervention 2008
années
Il ne s’agit plus de prise en charge précoce
UKPDS 10 ans
ACCORD, VADT, ADVANCE
15 ans
20 ans
PopulationADVANCE
(n = 11 140)
ACCORD
(n = 10 251)
VADT
(n = 1791)
Sexe (% hommes) 58% 62% 97%
Age moyen (années) 66 62 60
Durée d’évolution moyennedu DT2 en années depuisle diagnostic
8 10 11
IMC (Kg/m²) 28 32.2 31.2
HbA1c (%) initiale 7,5 8,3 9,4PAS/PAD (mmHg) 145 / 81 136 / 75 132 / 76
Antécédents de maladie CV(% de patients) 32% 35% 40%
Grandes études 2008 : faut-il strictement normaliser la glycémie des diabétiques de type 2 « plus anciens » ?
Stratégie de prise en charge des patients diabétiques de type 2 à haut risque CV
PEC intensifiée PEC standard
Glycémie
PAS
Lipides
HbA1c < 6%(GAJ < 0,9 g/l, GPP < 1,4 g/l)
< 120 mmHg
Statine + Fibrate
HbA1c : 7 à 7,9%
< 140 mmHg
Statine
ACCORD study group Am J Cardiol 2007
ACCORD : évolution de l’équilibre glycémique
ACCORD Study Group NEJM 2008
Naifs Met SU RSG
Step 1 Bithérapie
Met +SU SU + Met RSG + SU
Step 2 Titration max des trts
Step 3 Trithérapie: Met +SU + RSG
ou insulinothérapie
Bras Intensif
Objectif <6%
Bras Standard
Objectif 7% à 7,9%
En fonction de l’HbA1c pour être dans l’objectif
Si HbA1c >8%: Titration Max de la monothérapie ou rajouter un ADO
Si HbA1c dans l’objectif : continuer le trt
Si HbA1c < 7% : revenir à l’état antérieur
Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes : The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* NEJM june 12, 2008 vol. 358 no. 24
ACCORD : algorithme traitement ACCORD : algorithme traitement
Bras Intensif Bras Standard
Metformine 94,7% 86,9%
Insulinosecréteurs 86,6% 73,8%
Glitazones
Rosiglitazone
91,7%
91,2%
58,3%
57,5%
Acarbose 23,2% 5,1%
Incretines
Exenatide
17,8%
12,1%
4,9%
4,0%
Insuline
Bolus insulin
77,3%
55, 3%
55,4%
35%
Plus de 60% des patients ont au moins 3 médicaments ± insuline
ACCORD : traitements durant l’étude ACCORD : traitements durant l’étude
ACCORD Study Group NEJM 2008
Critère primaire Mortalité totale
IDM et AVC non fatals, mortalité CV
HR = 0,90 (ns)
HR = 1,22 (p=0,04)
Non expliqué par hypos / rosiGTZ
ACCORD glycémie : résultats
ACCORD : analyse en sous-groupe
ACCORD Study Group NEJM 2008
Relation entre l’ancienneté du diabète et l’incidenced’événements cardiovasculaires
Relation entre l’ancienneté du diabète et l’incidenced’événements cardiovasculaires
VADT N Engl J Med 2009; 360: 129-39
Bénéfice du traitement intensif supérieurchez les patients ayant un DT2 peu évolué
1,41,4
1,21,2
0,40,4
1,01,0
0,80,8
0,60,6
Durée du diabète (années)Durée du diabète (années)
p = 0,0001p = 0,0001
00 6 6 9933 21211818 24241212 1515
Rap
po
rt d
e ri
squ
e d
’év
éne
men
tsR
app
ort
de
risq
ue
d’é
vén
em
ents
card
iova
scu
lair
es
card
iova
scu
lair
es
VADT : score de calcifications coronariennes et évènements cardiovasculaires
1,0
5
0 Calcifications score
< 100
Calcifications score
> 100
Inci
den
ce o
f C
VD
eve
nts
(%
)
10
15
20
25
30
35
40
45 Standard
Intensive
17,7
1,9
ADA 2008 - VADT
P4/Rosenstock/D5
Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2
Il faut être prudent chez les sujets plus fragiles (complications multiples, coronaropathie, sujets âgés)
Objectif d’HbA1c < 7%
(voire 7 à 8% en fonction du contexte)
Limiter le risque d’hypoglycémie
Contrôle glycémique
standard Objectif HbA1c
selon reco. locales
• tous ADO (sauf gliclazide)• insuline• prise en charge standard
2 groupes de traitements
Contrôle glycémique
intensifObjectif HbA1c
6.5%
• Débuter par gliclazide 30 mg
jusqu’à 4 cp/jour• tous autre ADO (sauf autre SU)• Insuline• auto contrôle de la glycémie, suivi
hygiénodiététique plus fréquent
ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72
Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie
Δ 0.67% (95% IC 0.64 - 0.70); p<0.0001
standard
intensif (gliclazide 30 mg)
Hb
A1c
(%
)
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
Suivi (mois)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
7.3 %
HbA1c moyenne à la visite finale
6.5 %
ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72
Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie
Critère primaire macro et microvasculaire
- 10 %
ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72
Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie
*p = 0.013
**p = 0.014
Macrovasculaire 557 (10.0%) 590 (10.6%) 6% (-6 à 16)
Microvasculaire 526 (9.4%) 605 (10.9%) 14% (3 à 23)
Combiné macro+micro 1009 (18.1%) 1116 (20.0%) 10% (2 à 18)
Nombre de patients avec un évènement
Intensif Standard(n=5571) (n=5569)
Réduction du risque relatif (IC 95 %)
Faveurgliclazide 30
FaveurStandard
Hazard ratio
0.5 1.0 2.0
*
**
ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72
Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie
Complications Microvasculaires 526 (9.4%) 605 (10.9%) 14% (3 à 23)
Apparition ou aggravation d’une rétinopathie
332 (6.0%) 349 (6.3%) 5% (-10 à 18)
Intensif Standard(n=5571) (n=5569)
Hazard ratio0.5 1.0 2.0
Réduction du risque relatif
( IC 95 %)
FaveurStandard
Nombre de patients avec un évènement
Microalbuminurie 1318 (23.7%) 1434 (25.7%) 9% (2 à 15)
Macroalbuminurie 162 (2.9%) 231 (4.1%) 30% (15 à 43)
p=0.018
p<0.001
p=0.014
230 (4.1%) 292 (5.2%)Apparition ou aggravation
d’une néphropathie 21% (7 à 34) p=0.006
Insuffisance rénale terminale 22 (0.4%) 33 (0.6%) 36% (-8 à 38)
Faveurgliclazide 30
ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72
Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie
Evènements cardio-vasculaires majeurs
- 6 %
Réduction de la mortalité cardiovasculaire : –12% p=0.12
ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72
Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie
Années0 3 6 9 12 15
9
8
7
6
0
Hb
A1c
(%)
18 21
Diabète de type 2 : le concept de mémoire métabolique impose une prise en charge précoce et optimale de l’hyperglycémie
Diabète de type 2 : mortalité totale/ an/ 100 patients dans les grands essais
UKPDS 33 Conventionnel
UKPDS 33 Intensif
ADVANCE Glycémie standard
1.621.74
1.87
1.79
ADVANCE Glycémie Intensif
1.14 1.43
ACCORD Glycémie standard
ACCORD Glycémie Intensif
Prescription de statines (% des sujets)
≈ 0 46 47 88 88≈ 0
Recommandations HAS novembre 2006 :Prise en charge précoce et stricte de
l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète
• Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids
• Recherche de la normalisation glycémique
• Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg
• Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant
• Arrêt du tabac
La prévention et le traitement de la micro-angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques
reposent sur :
Recommandations HAS 2006 :des objectifs d’HbA1c évolutifs
Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ?
Tolérance cardio-vasculaire des glitazones ?
Rosiglitazone et risque coronarien : une polémique née en 2007
Méta-analyse 42 études
RR Infarctus du myocarde = 1,43 (1,03-1,98)
RR Décès cardio-vasculaires = 1,64 (0,98-2,74)
MAIS : Biais méthodologiques
Pas de risque accru dans les études DREAM et ADOPT
ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)
Rosiglitazone et risque cardiovasculaire : résultats de l’étude
RECORDSchéma de l’étude RECORDSchéma de l’étude RECORD
Inclusion
DT2
40-75 ans
IMC > 25 kg/m2
HbA1c 7,1-9,0 %
monothérapie
Metformine
Sulfamides
+ rosiglitazone
+ sulfamides
+ metformine
+ rosiglitazone
Étuderandomisée
ouverte
si HbA1c ≥ 8,5 %
trithérapiearrêt TZD*insuline
trithérapiearrêt TZD*insuline
insuline
insuline
Non-inclusion
ATCD CV < 3 mois
Insuffisance cardiaque
n = 1 117
n = 1 105
n = 1 103
n = 1 122
si HbA1c ≥ 8,5 %
*TZD : thiazolidinedione
Morbidité et mortalité cardiovasculaires identiquesMorbidité et mortalité cardiovasculaires identiquesCritère de non-infériorité atteintCritère de non-infériorité atteint
*HR = hazard ratio (intervalle de confiance à 95 %)
Critère principal
0,5 0,75 1,0 1,2 1,5 2,0
En faveur de rosiglitazone En faveur du contrôle
Marge de non-infériorité : 1,20
Critères secondaires
Décès ou hospitalisation CV HR* : 0,99 (0,85-1,16), p = 0,93
HR* : 1,14 (0,80-1,63), p = 0,47
Décès CV, IDM, AVC
Mortalité toute cause
IDM
HR* : 0,93 (0,74-1,15), p = 0,50
Prévention secondaireInteraction p = 0,055Prévention primaire
HR* : 0,86 (0,68-1,08), p = 0,19
ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)
Résultats de l’étude RECORD
Résultats de l’étude RECORDToléranceTolérance
HR 1,57 (IC95 : 1,26-1,97) p < 0,0001
Insuffisance cardiaque Fractures
HR : 2,10 (IC95 : 1,35-3,27) p = 0,001
10
Temps (ans)
Inci
den
ce c
um
ula
tive
(%
, éca
rt-t
ype)
0 1 2 3 4 5 6
0
2
4
6
8Rosiglitazone + ADO
(185 fractures)
Metformine + sulfamides (118 fractures)
0 1 2 3 4 5 6Temps (ans)
0
2
4
6
8
10
Inci
den
ce c
um
ula
tive
(%
, éca
rt-t
ype)
Rosiglitazone + ADO (61 insuffisances cardiaques)
Metformine + sulfamides (29 insuffisances cardiaques)
ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)
Glitazones : que penser de la balance Glitazones : que penser de la balance bénéfices / risques en 2009bénéfices / risques en 2009
Bénéfice métaboliqueBénéfice métaboliqueHbA1cHbA1c
Profil lipidique +/-Profil lipidique +/-Stéatose hépatiqueStéatose hépatique
Prise de poidsPrise de poidsRétention hydrosodéeRétention hydrosodée
Oedèmes (Macula)Oedèmes (Macula)Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque
Fractures, anémieFractures, anémie
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