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Hypertonie 2007Bochum

24. November 2007

Diagnostik des Phäochromozytoms

Matthias SchottKlinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie

Universitätsklinikum Düsseldorf

PhäochromozytomTumore chromaffiner Zellendes sympathischen Nervengewebes

– Nebennierenmark(85-90%; ~10% bilateral)

– Extraadrenal(9-23%) Paraganglien, Glomus caroticum

Bethesda, ML, USA20.-23. Oktober 2005

Themen– Genetik– Biochemische Diagnostik– Lokalisation– Management– Malignent Phäochromozytom– Pathologie

Symptome bei Phäochromozytom

• Hypertonie 90 %• Kopfschmerzen 70 – 90 %• Schwitzen 60 – 70 %• Tachykardien 50 – 70 %• Fieber 60 – 70 %• Tremor 40 – 50 %• Gewichtsverlust 30 – 60 %• Blässe 30 – 60 %• Diabetogene Stoffwechsellage ~30%

Tyrosin

Vanillin-mandelsäure

Vanillin-mandelsäure

3-Methoxy-4-Hydroxy-

Phenylglycol

Dihydroxy-Phenylalanin(DOPA)

DopaminDOPACHomovanillin-säure

3-Methoxy-4-Hydroxy-

Phenylethylamin

Tyrosin-hydroxylase

L-aromatische-Aminosäuren-Decarboxylase

Homovanillin-säure

MAOCOMT MAOCOMT

Norepinephrin

Epinephrin

Dihydroxy-Mandelsäure

Normethanephrin

DihydroxyDihydroxy--PhenylglycolPhenylglycol Metanephrin

Dopamin-β-Hydroxylase

3-Methoxy-4-Hydroxy-

Phenylglycol

MAOCOMT

COMT

MAO

MAO

MAO

COMT

COMT

Phenylethanol-Amin-N-Methyl-Transferase

Katecholamin-Synthese- und Abbauweg

MessmethodenHPLC (Flüssigkeits-Chromatographie)

Retention times:5.11 min: normetanephrine, 6.20 min: metanephrine, 9.49 min: internal standard, 15.81 min: 3-methoxytyramine

ELISA / RIA für Plasma / Urin-(Nor)Metanephrine- Sensitivität und Spezifität geringer

Bestimmung fraktioniertePlasma-Metanephrine (1)

vs.Kombination (2)

Urin-Metanephrinenund -Katecholaminen

Sens.(%) Spez.(%)

(1) 97% 85%(2)* 90% 98%* ein Test positiv

Sawka, A. M. et al.J Clin Endocrinol Metab 2003

Plasma (1)

Urin (2)AdrenalePhäochromozytome

extraadrenalePhäochromozytome

Metanephrine Normetanephrine

kompl. Metanephrine Noradrenalin

Adrenalin Dopamin

Vergleich verschiedener biochemischer Messmethoden

Sens.(%) falsch (-) Spez.(%) falsch (+)PlasmaAdrenalin 40 12 89 7Noradrenalin 60 8 73 17Adr. + NA 70 6 69 19MN 71 7 79 14NMN 92 2 96 3MN + NMN 96 1 79 14

UrinAdrenalin 73 4 64 19Noradrenalin 73 4 85 8Adr. + NA 93 1 59 22MN 80 3 83 9NMN 93 1 86 7MN + NMN 93 1 75 13

Methoden: Vergleich HPLC (Adr. / NA)Mit RIA (MN / NMN)

Patienten / Probanden (n = 150), davonn = 24 Phäochromozytome n = 17 Aldosteron-prod. Adenomen = 21 Cortisol-prod. Adenome n = 30 Hormon-inaktive Adenomen = 16 essentielle Hypertonie n = 42 Kontrollen (normotensiv)Unger N et al., Eur J Endocrinol 2006

Plasma- vs. Urin-Metanephrin-Bestimmung

Plasma Urin

Pacak K et al., Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2006

Falsch positive Ergebnisse einerNor-/ Metanephrin-Bestimmung

• trizyklische Antidepressiva• Theophyllin• Phenoxybenzamin• L-Dopa• Diuretika in hohen Dosen• Niereninsuffizienz ...

n = 208 Phäochromozytomen = 648 Kontrollen (Phäo-Ausschluss)

Eisenhofer, G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003

Ausschluss von falsch positiven Ergebnissen

PlasmaNormetanephrine /

Noradrenalin

PlasmaMetanephrine /

Adrenalin

Verhältnis MedikamenteNoradrenalin Normetanephr.

Ausschluss von falsch positiven Ergebnissen

n = 208 Phäochromozytomen = 648 Kontrollen (Phäo-Ausschluss)

Eisenhofer, G. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003

Clonidin-Hemmtest

BestätigungPhäochr.

AusschlussPhäochr.

Pl.-N

orm

etan

ephr

ine

Pl.-

Nor

adre

nalin

Plasma-Noradrenalin

Plasma-Normetanephrine

Phäochr. beiAbfall < -40%

Phäochr. beiAbfall < -50%

Nor- / Metanephrine und Niereninsuffizienz

Eisenhofer, G. et al. Clin Chem 2001;47:988-989

Nor-/ Metanephrin-Bestimmung

bei Niereninsuffizienz

Eisenhofer, G. et al. Clin Chem 2001;47:988-989

Nor-/ Metanephrin-Bestimmung

bei Niereninsuffizienz

Eisenhofer, G. et al. Clin Chem 2001;47:988-989

Bildgebung beim PhäochromozytomCT und MRT weitgehend gleichwertig

CT: - häufig ähnliche Intensität wie Leber- häufig zystische Komponenten aufgrund zentraler Nekrosen- starkes Enhancement aufgrund der Hypervaskularisation

T2-Wichtung T1; opposed phase T1; in-phase

MRT: - häufig niedriges T1-Signal und leuchtendes T2-Signal- häufig kaum Signaländerungen von out-of-phase zu in-phase

Zwei Patientenfälle • dialyseplichtige NI• Hypertonus (6-fach-Komb.)• MN 148 ng/ml (<90)• NMN 454 (< 200)• Clonidin-HT: NMN-Abfall 32%

• dialyseplichtige NI• Hypertonus (5-fach-Komb.)• MN 134 ng/ml (<90)• NMN 587 (< 200)• Clonidin-HT: NMN-Abfall 28%

Histologie:KeinPhäochromo-zytom CgA(-)

Histologie:NachweisPhäochromo-zytom CgA(+)

MIBG-Szintigraphie

• MIBG = Meta-Iodobenzylguanidine• Noradrenalin-Analogon• 131J-MIBG

Sensitivität: 77 – 90%Spezifität: 95 – 100%

• 123J-MIBGSensitivität: 83 – 100%Spezifität: 95 – 100%

• HWZ: 123J-MIBG < 131J-MIBG

6-[18F]-Fluorodopamine-PET

• höhere Sensitivität als 131J-MIBG und 123J-MIBG-Szintigraphie• nur in speziellen Zentren

123J-MIBGnegativ

[18F]-Fluoro-dopamin pos.

123J-MIBGpositiv

[18F]-Fluoro-dopamin pos.

Ilias I et al. Endocr Rel Canc 2007

Phäochromozytom und Genetik

~20% - 30% aller Phäochromozytome mit hereditärer Genese

Pacak K et al., Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2006

Bausch B et al. N Engl J Med 2006;354:2729-2731

Phäochromozytom und Genetik

Genetische Untersuchung !

123J-MIBG-Szintigraphie

R V L L D R

Frühaufnahme

R V L L D R

4h p.i.

• Messung der fraktionierten Nor- und Metanephrinen istsensitiver gegenüber einer Katecholaminbestimmung

• kein Konsens zu Bevorzugung der Plasma- oder Urin-Nor-/Metanephrin-Bestimmung

Plasma-Bestimmung ggf. etwas sensitiverLenders JW et al. JAMA 2002; Unger N et al. Eur J Endocrinol 2006

• 4-fache Erhöhung der Nor-/Metanephrine Sensitivität / Spezifität fast 100%

• kein Konsens zu Bevorzugung von CT oder MRT (zuerst Abdomen, später Becken)

• 123J-MIBG-Szintigraphie hoch spezifisch (aber keine generelle Empfehlung)(eigener Kommentar: bei Niereninsuffizienz in jedem Fall !)

• 6-[18F]-Fluorodopamine-PET etc. insbesondere sensitiv bei Metastasierung

• genetische Untersuchung empfohlen, keine Altersgrenzebei Normetanephrin-Erhöhung keine MEN2-Diagnostik, da Adrenalin-prod.

www.endocrine-cancer-center.netPacak K et al., Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2006

1886 Erstbeschreibung einer18-jährigen Frau mit einemPhäochromozytom durchFelix Fränkel

Neumann H et al. N Engl J Med 2007;357:1311-1315