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VIH et MycobactVIH et Mycobactéériesries
DIU VIH – mars 2010 - DijonDr S. MAHY
Co-infection VIH-tuberculose
Mycobactéries atypiques au cours du SIDA
Biet 2004
Mycobactéries
TuberculoseTuberculose
Épidémiologie
Rapport OMS 2006
Le poids de la tuberculose (2005)
1,6 MillionsDécès /an
8,8 millionsNouveaux cas /an
14 MillionsSujets malades de TB
~2 MilliardsPopulation infectée par M.t.
6,5 milliardsPopulation mondiale
98% des décès de TB ont lieu dans les PVD
Rapport OMS 2006
Tuberculose : incidence en 2005
1 577 0001 577 0001361368 810 0008 810 000TOTALTOTAL
295 0001101 927 000 (23%)Pacifique ouest
512 0001812 993 000 (34%)Asie du sud-est
66 00050445 000 (5%)Europe
112 000104565 000 (6%)Méditerranée orientale
49 00039352 000 (4%)Amériques
544 0003432 528 000 (28%)Afrique
Décès/100 000Nb de casRégion OMS
2
Onusida
TB (2005)~2 milliards (1/3) infectés8.8 millions nouveaux cas1.6 millions décèsAfrique sub-saharienneAsie du Sud-Est
Epidémiologie mondiale
VIHVIH (2005)40 millions de sujets infectés4.9 millions nouveaux cas3.1 millions décèsAfrique sub-saharienneAsie du Sud-Est
«« Une mortelle synergie Une mortelle synergie »…»…195 000 décès de co-infection VIH-TB
OMS 2006 -
Prévalence de l’infection VIHEstimations 2005
OMS 2006 -
Prévalence de la tuberculoseEstimations 2005
OMS 2006 -
Prévalence de VIH chez les nouveaux cas de TBEstimations 2005
Onusida
Superposition des épidémies (2003)
13 millions co-infectés VIH-TB…dont 70% en Afrique sub-saharienne
8% des nouveaux cas de TB surviennent sur fond d’infection VIH
13% des décès de TB surviennent sur fond d’infection VIH
AttentionInfection TB
≠TB maladie
Preliminary report for the U.S. Office of the Global AIDS Coordinator - February 2004
VIH et TB : épidémiologie mondiale
« La tuberculose n’est pas une maladie opportuniste parmi d’autres. C’est la première cause de mortalité des patients VIH/SIDA,
et la première manifestation pour la majorité des patients SIDA. »
1/3 sujet VIH est infecté par M.t.
1/2 sujet VIH développera une TB maladie dans sa vieRisque de TB multiplié par 800
3
Rapport OMS 2006
Co-infection TB-VIH chez l’adulte (2005)
5%5%314 308314 308TOTALTOTAL
<15 607Pacifique ouest
239 392Asie du sud-est
<16 786Europe
<13 659Méditerranée orientale
<18 408Amériques
34%250 457Afrique
Taux de co-infectionNb de casRégion OMS
Rapport OMS 2006 -
TB : Incidence pour 100 000 habitants de 1990 à 2005World
0
50
100
150
1990 1995 2000 2005
Monde
Africa -countries with low HIV prevalence
0
100
200
300
1990 1995 2000 2005
Pays d’Afrique à faible prévalence VIH
Africa - countries w ith high HIV prevalence
0
100
200
300
400
500
1990 1995 2000 2005
Pays d’Afrique à forte prévalence VIH
TB et VIH : les enjeux
Evénement classant SIDA1987 : formes extra-pulmonaires1994 : formes pulmonaires
Infection opportuniste la plus fréquente dans les PVD25 à 65% des patients VIH ont une TB d’un organe
Santé publiqueSeule IO avec un impact pour la population non-VIHRecrudescence directe et indirecte des cas de TBFormes résistantes
TB et VIH : les enjeux
Physiopathologie : double synergieVIH ⇒ TBTB ⇒ VIH
Complexité thérapeutiqueAccès aux traitements (programmes OMS, DOTS,…)ToxicitéInteractionsSyndrome de restauration immunitaire
The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005
Impact de l’accès aux traitement antirétroviraux
0
2
4
6
8
10
12
14
0-3 mois 4-6 mois 7-12 mois 13-24 mois 25-36 mois
Incidence de la tuberculose (/1000) après instauration de HAARTUSA et Europe
4
The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005
Tuberculose et CD4
0
2
4
6
8
10
12
14
<50 50-199 200-349 350-499 >500
Incidence de la tuberculose sous HAART selon le taux initial de CD4 (/1000)
The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005
Tuberculose et réponse sous HAART
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
<100 101-200 >200
Incidence de la tuberculose après 6 mois de HAART selon la réponse immunologique (augmentation des CD4 à 6 mois)
Augmentation des CD4à 6 mois de HAART
Incidence /1000
The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboartion 2005
Europe et USA : TB dans le temps
0
2
4
6
8
10
12
1997 et - 1998 1999 2000 2001 et +
Incidence de la tuberculose sous HAART (/1000)
TB, VIH : pays « riches » / pays « pauvres »
CID 2007:45; Tuberculosis after initiation of Antiretroviral threapy in low-Income and High-Income Countries
BEH 17-18/2005, OMS 2006
A titre de comparaison : population générale
2005 : 7793 cas de TB (13/100 000), prévalence VIH 11%
BEH 10-11 - mars 2008
Tuberculose en France
BEH 2009
5
BEH 10-11 - mars 2008
Tuberculose et VIH en France Tuberculose et VIH en France
BEH 2009
TuberculoseTuberculose
Histoire naturelle
Histoire naturelle
Contamination par inhalationHabituellement asymptomatiqueBacille circonscrit dans un « granulome »Macrophages activés par Lc T CD4
La lésion primaire guéritInfection asymptomatiqueMais le bacille reste quiescentInfection attestée par l’IDR
Réactivation de cette infection latenteFavorisé par baisse de l’immunité cellulaireApparition de signes de la maladieContagiosité
Primo-infection
Tuberculose latente
Tuberculose maladie
Sharma 2005
En images…Exposition
Réactivation
TB maladie
Réinfection
Sujet VIHHaute fréquence TB
Non-VIHVIH précoce VIH tardif
PIT30%
Non infection70%
TB maladie
10%
TB latente
90%
VIHRisque annuel 8-15%
Risque global 50%
Non-VIHRisque global <10%
Pas degranulomeGranulome
Sharma 2005
Physiopathologie
VIH TB
Réactivation
Risque d’infection
Accélération
Réplication
Diversification
Dissémination
Réservoir
6
Sharma 2005
Réplication
Diversification
Dissémination
Réservoir
Physiopathologie
VIH TB
Réactivation
Risque d’infection
Accélération
Sharma 2005
Physiopathologie : VIH ⇒ TB
Infection VIH = facteur de risque le plus important de TB maladieEndogène : réactivation d’une tuberculose latente ++Exogène : primo-infection, réinfection
Immunité anti-TB : à médiation cellulaire, type Th1Principale affectée par l’infection VIH (diminution IFNγ)⇒ Déséquilibre en faveur de M.t.⇒ Réactivation + dissémination (formes extra-pulmonaires)
Réactivation endogèneRisque annuel : 8-15%Risque « global » : 50%
Réactivation TB
Toossi 2003, Whalen 1995
Physiopathologie : TB ⇒ VIH
Infection chronique Localement : dérégulation des cytokines, chémokines, récepteursSystémique : activation immunitaire
⇒ Impact sur l’activité du VIH ++Au niveau local (site d’infection TB) et systémiqueRéplicationHétérogénéité du VIHDissémination
Augmentation du risque de décès et d’autres IO
D’après Toossi 2003
Mc
MP
M.t.
CD4 latent infecté
CD4
Activation transcriptionnelle
Nouveaux cycles d’infection VIH
CD4
Réactivation
Recrutement de Mc et Lc
Nouveaux réservoirs
Diff
éren
ciat
ion
TuberculoseTuberculose
En pratique
Clinique
Fièvre et amaigrissement sont les pierres angulaires
Tableau très variable selon l’immunodépressionPlutôt « classique » si CD4 > 200
Polymorphe ++ chez l’immunodépriméavec possibilité de formes suraiguës
7
Présentations cliniques de la TBFormes cliniques
Formes ganglionnairesSuperficielles cervicales
Profondes médiastinales ou abdominales, voire abcès foie, rate, …(immunodép. sévère)
Atteintes séreusesPleurésies, péricardites, péritonites
Liquide lymphocytaire
Culture peu rentable ⇒diagnostic sur biopsie ++
Formes méningéesSavoir répéter la PL, car faible sensibilité de la culture et de la PCR
Fièvre prolongée inexpliquée chez VIH
TB = 1ère cause dans les PVD
« Slim disease »Perte de poids sévère
Le diagnostic de la TB chez le patient VIH…
…est difficileNégativité fréquente des crachatsPrésentation clinico-radiologique atypiqueFréquence des localisations extra-pulmonairesFormes pulmonaires : diagnostic différentiel d’autres IOIDR : sensibilité 70% avant immunodépression, 33% au stade SIDA
⇒ Procédures volontiers plus invasivesObjectif : diagnostic bactériologiqueDiagnostic différentiel avec les MAC
Diagnostic bactériologique
Prélèvements multiplesCrachats x 3 jours (positivité ex direct 40-50%)Fibroscopie bronchique (+ crachats post fibro), biopsie ganglionnaire, hémocultures Isolator…Si négatifs : la PBH donne le diagnostic dans 40% des fièvres prolongées inexpliquées
Examen directSensibilité 40-50% (BAAR > 10/mm3)Selon immunodépression
Culture> 3 semainesTechniques dites « rapides » en milieu liquide : 10 jours⇒ Identification et antibiogramme
IDR+ 70% des cas les 2 années précédant SIDA33% lors du stade SIDA
Techniques « récentes »
Diagnostic moléculairePCR spécifique de M. tuberculosis
ED négatif : sensibilité 40-77%, spécificité > 95%En pratique : pour identification d’espèce quand examen direct positif
Recherche de résistance à la rifampicine (rpoB)
Quantiferon-TB Gold, ElispotDiagnostic de tuberculose latenteSécrétion d’IFNγ par les lymphocytes en présence d’antigènes de M.t.
Radiographie thoracique « typique »
8
Rapport Yéni 2006, Girard 2007
Traitement
Primo-infection patente ou tuberculose-maladieTraitement d’attaque : 2 mois
Rifampicine (RMP) : RIFADINE® 10 mg/kg/j
Isoniazide (INH) : RIMIFON® 4 à 5 mg/kg/j
Pyrazinamide (PYR) : PIRILENE® 25 mg/kg/j
+/- Ethambutol (DXM) : DEXAMBUTOL® 15 mg/kg/j
Puis bithérapie d’entretien RMP + INH (antibiogramme)
Durée totale6 mois pour TB pulmonaire ou monoganglionnaire9 mois si TB cavitaire, culture positive à M2, immunodép. Profonde12 mois si TB disséminée, multiganglionnaire, neuroméningée
Corticoïdes ?
Intérêt admis TB neuroméningéePéricarditeAsciteMiliaire hypoxémiante
Précaution : prévention deAnguillulose malignePneumocystoseRéactivation CMV
Risque de Kaposi accru
JID 2004, Elliott
Sharma 2005
Effets secondaires
D’autant plus fréquents que l’immunodépression est avancée
Effets secondaires de la RMP, de l’INHFièvre, intolérance cutanée, intolérance hépatique20 à 40% des patients infectés par le VIHDans les 2 premiers mois de traitement
Fréquence élevée de neuropathies Liées à l’INH⇒ prévention systématique par supplémentation vit. B6
Uvéite si surdosage en rifabutineSurtout si co-prescription d’IP
Sharma 2005
Interactions médicamenteuses
RifampicinePuissant inducteur CYP3A4 ⇒ réduit la biodisponibilité de toutes les IP et des INN
Association avec IP non boostée contre-indiquéeAssociation avec IP boostée
Possible avec SAQ/r. Association avec INN :
Possible avec EFV (augmentation de la posologie à 800 mg/j + contrôle)Déconseillée avec NVP (diminution des taux sériques non compensable par une augmentation de posologie)
Interactions médicamenteuses
Rifampicine / raltegravirDiminution de 60% du Ralté > NON
Rifampicine et maraviroc :En théorie OUIMaraviroc 600 mg X 2
Interactions médicamenteuses
RifabutineEfficacité comparable en multithérapieInducteur moins puissant
⇒ association possible avec certaines IPLes IP augmentent les taux de rifabutine et de son métabolite
⇒ risque E2 : uvéite, arthralgies, leucopénie⇒ réduction rifabutine (max 150 mg/j)
INNAssociation sans adaptation avec EFVEFV diminue Rifabutine
9
http://www.hiv-druginteractions.org
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
AMP ATZ(R150)
IDV LPV/r NFV SAQ TIP DRV
AUC IP
Effet Rifabutine sur IP
?
(1)Rapport Delfraissy 2004, (2)VIH - Girard 2004, (3)http://www.hiv-druginteractions.org, (4)RCP
Rifabutine et IP : adaptation IP (+ dosage)
400/100 mg x 2/jLPV/r 1,3
1000 à 1200 mg x 3/j800 mg x 3/jIDV 3
Contre-indiqué1200 mg x 3/jSAQ 4 *
500/200 mg x 2/jTIP/r 3
Aucune
1250 mg x 2/jNFV 1,2
600/100 mg x 2/jDRV/r 3
300/100 mg x 1/jATZ/r 3
AdaptationPosologie standardIP
600/100 mg x 2/jAMP/r 3
*SAQ/r : non évalué
http://www.hiv-druginteractions.org
Effet IP sur rifabutine
0%
100%
200%
300%
400%
500%
600%
AMP/r ATZ(Rifa150)
IDV LPV/r NFV RIT(Rifa150)
SAQ TIP/r DRV/r
AUC Rifabutine
?
(1)Rapport Delfraissy 2004, (2)VIH - Girard 2004, (3)http://www.hiv-druginteractions.org, (4)RCP
Rifabutine et IP : adaptation rifabutine
ATZ/r 3,4
IDV 3
TIP/r 3,4
150 mg x 3/sem (ou 1 jour sur 2)DRV/r 3
« 150 mg/j voire moins »AMP/r 3,4
150 mg/j ou 300 mg x 2/semNFV 1,3
LPV/r 1
Posologie rifabutineIP
Rifabutine et IP : Synthèse
DRV/r150 mg x 3/sem (ou 1 j/2)
ATZ/r
LPV/r
TIP/r
150 mg/j ou 300 mg x 2/semAdaptée 1000-1200 mg x3/jIDV
Normale
NFV
SAQ
Normale
Poso IP
Association contre-indiquéeRIT (efficace)
« 150 mg/j voire moins »AMP/r
Poso rifabutineIP
Rapport Delfraissy 2004, VIH - Girard 2004, http://www.hiv-druginteractions.org
Rifabutine et INN
300 mg/j 200 mg x 2/j (N)NVP
450 à 600 mg/j 600 mg/j (N)EFV
RifabutineINN
INN : pas d’influence de la rifabutinePharmacocinétique de la rifabutine
Inchangée par l’EFVAugmentation modérée de l’AUC avec NVP, nécessitant adaptation
10
Introduction HAART : Comment ?
Traitement anti-BK classique à base de RMP avecTriple INDouble IN + EFV (800 mg/j)
Remplacement de la RMP par la rifabutine lors de l’introduction du traitement ARV
Permet la prescription d’une IPNécessite le dosage plasmatique de l’IP et de la rifabutine
HAART préalable : mêmes considérations…⇒ Arrêt ou changement des ARV⇒ Traitement anti-BK avec rifabutine
Surveillance des concentrations sériques
TuberculoseTuberculose
IRISImmune Restoration Inflammatory Syndrome
IRIS
« Réaction paradoxale »Dans les semaines [jours-mois] après l’introduction des ARVChez 35% des patients co-infectésConséquence de la restauration immunitaire
Soit « révélation » d’une tuberculoseConstitution de lésions granulomateuses autour de bacilles latents
Soit aggravation d’une tuberculose en cours de traitementAggravation des lésions initialesApparition de nouvelle lésions granulomateuses
Facteurs de risque d’IRIS au cours de la TB
Initiation précoce des ARV : 4-6 sem après début tt IO
TB disséminée ou extra-pulmonaire
CD4 bas (<100), CV élevée à l’initiation du traitement
Remontée importante du taux de CD4
IO disséminée
IRIS
Signes isolés ou associésFièvre > 39°C (quasi constante)Infiltrats pulmonairesAdénopathieHépato-splénomégalieSéritesDégradation respiratoire,…
Diagnostic différentiel…
Régression spontanée en 10 à 40 joursEvolution parfois récurrenteCorticothérapie courte (20 à 60 mg/j) si sévère
IRIS : critères diagnostiques
Manifestations cliniques après introduction tt ARV (baisse de plus d’1 log de la CV) efficaceAugmentation des CD4Manifestations inflammatoires atypiquesManifestations non expliquées par
Une infection nouvellement acquiseUne échec du tt d’une infection nouvellement identifiéeUn effet indésirable d’un ttAutre cause…
11
Sharma 2005
Co-infection : 3 grands principes
Le traitement de la TB est toujours prioritaire sur celui de l’infection par le VIH
Chez les patients déjà sous HAART, celle-ci doit être poursuivie, avec les adaptations appropriées dans les deux traitements (anti-tuberculeux et HAART)
Chez les patients sans HAART, la nécessité et la période d’introduction du traitement ARV doivent être décidées après évaluation du risque de progression de la maladie, et du risque de décès, en fonction du taux de CD4, du type de TB, et de facteurs individuels (a priori ne pas retarder de + 4 sem intro HAART)Pas de prophylaxie secondaire en France
Girard 2007, Sharma 2005
Introduction HAART : Quand ?
Début précoce, « dès que possible »2 à 8 semaines après le début du traitement anti-TBSi immunodépression sévère : CD4<100-200 ou TB extra-pulmonaireInitiation précoce ⇒ Moins de mortalitéRisque plus important de toxicité, IRIS, mauvaise observance…
En fin de phase dEn fin de phase d’’attaque du traitement antiattaque du traitement anti--TBTBAprès 8 semaines, lors du passage à la bithérapie d’entretienCD4 >100-200
Initiation différée à la fin du traitement anti-TBSi immunodépression modérée : CD4>350
Sharma 2005
Introduction HAART : Stratégie OMS
AméliorationPas d’autre IO
VIH-TB
TB pulmonaire TB extra-pulmonaire
CD4 <200
CD4 200-350
CD4 >350
CD4 ???
Débuter traitement anti-TBHAART dès que ttt anti-TB toléré (2-8 sem)
Débuter traitement anti-TBHAART en fin de traitement d’attaque
Débuter traitement anti-TBHAART en fin de traitement, selon suivi CD4
Ttt anti-TB HAART après ttt anti-TB
Ackah 1995
Pronostic
Mortalité de la TB accrue dans l’infection par le VIHType de TB : 60-70% de décès dans les formes méningéesDegré d’immunodépressionAutres IO non diagnostiquéesRéduite par l’introduction systématique de cotrimoxazole
Traitement anti-TBEfficacité similaire aux non-VIH pour les formes pulmonaires…sauf « pays du sud » : 30% de mortalité sous traitement anti-TB, dont la moitié dans les premières semaines
Mais l’accès aux trithérapies a grandement fait reculer la TB…dans les pays où la trithérapie est accessible…
Tuberculose rTuberculose réésistantesistante
Encore une difficulté de plus…
TB résistante
Mono-résistance (RMP, INH)
MDR : Multi-Drug ResistanceRésistance à au moins 2 anti-tuberculeuxDont au moins RMP et INH
XDR : eXtended Drug ResistanceRésistance à tous les anti-tuberculeux connus
INH et RMPToutes FQAu moins 1 anti-TB IV de seconde ligne (AMK, Kanamycine, Capreomycine)
MortalitMortalitéé
8484--98%98%
12
OMS 2004
MDR-TB
OMS - Nov 2007
XDR-TB
Épidémies en Afrique du Sudsujets VIH +++
Friedland G, CROI 2008, Abs. 112
Émergence depuis 2005 de tuberculoses MDR et XDR
District rural de Tugela Ferry dans la province de KwaZulu-Natal (Afrique du Sud)
Population de 200 000 habitantsSéroprévalence VIH = 25 %Incidence de tuberculoses > 1 000/100 000 dont > 90 % VIH+De janvier 2005 à septembre 2007, 471 cas de MDR/XDR TB
MDR TB, n = 205 (43 %), mortalité = 66 %XDR TB, n = 266 (57 %), mortalité = 84 %
1 300 cas de MDR/XDR TB (dont 3 % chez personnel soignant) attendus d’ici 2012 si pas de mesures nouvelles
SwazilandPretoria
Afrique du SudDURBAN
TugelaFerry
NamibieBotswana
Zimbabwe
Mozam
biqu
e
Lesotho
Cape Town
Kwazulu-Natal
196
L’Afrique australe confrontée à la catastrophe des MDR/XDR TBAmpleur du phénomène
Andrews J, CROI 2008, Abs. 143
Réinfection exogène et transmission de souches R
Étude génotypique sur 17 patients avec isolats initialement sensibles puis résistants (MDR ou XDR) :
Tous les génotypes des souches R différent des isolats initiauxLes souches MDR ou XDR sont peu nombreuses
Transmission nosocomiale : tous les patients avaient été hospitalisés entre le 1er diagnostic et l’isolement d’une souche résistante (médiane de séjour : 25,5 j.)
Programmes de contrôle de l’infection pour prévenir la transmissionRéduire les hospitalisationsOptimiser les mesures d’isolement, de ventilation et d’usage de masquesIsolement et identification rapide des cas de MDR/XDR TBDisposer de thérapeutiques efficaces de 2ème ligne
IsolatsInitiaux
Isolatssuivis
0
20
40
60
80
100
%
ST 60ST 1218ST 26ST A4ST A3ST 244ST 172ST 53ST 4ST 1ST A2ST 33
197
L’Afrique australe confrontée à la catastrophe des MDR/XDR TBDe la compréhension épidémiologique aux mesures à prendre
TB résistante et VIH
L’infection VIH n’est pas responsable des TB résistantes…
…mais participe à l’augmentation rapide du nombre de cas :Fréquentation des lieux de soin : acquisition nosocomialeFormes cliniques atypiques : diagnostic difficile, transmission prolongéeDifficulté de traitement (interactions, complexité des traitements, IRIS)Malabsorption des traitements anti-tuberculeux
Girard 2007
TB résistante en France (2002)
23,5%0%RMP
Chez le naïf14%
10,8%3,3%
8%4,4%0,7%
Mono-résistanceINHRMP
15% étaient VIHMDR
Chez les patients déjà traités
3,3%0,7%MDR
VIHNon VIH
13
Facteurs de risque de TB résistante
Europe :
Autres facteurs de risque :Provenance d’Ex-URSSPrisons : jusqu’à 1/3 des nouveaux cas
x 3.5VIH
x 1.4Sexe masculin
x 2.5Moins de 65 ans
x 2.5Origine étrangère
x 10.2Traitement antérieur
Risque TBRisque TB--RRFacteur de risqueFacteur de risque
Faustini 2006
Prévention
Vaccination ?Le BCG est contre-indiqué chez les sujets infectés par le VIH
Risque de bécégite généralisée, même à distance de la vaccination
Prophylaxie primaireSi primo-infection asymptomatique
Virage de l’IDR
Aucun signe de TB maladie
Si immunodéprimé (T4<200) en contact étroit avec sujet bacillifère
Intérêt dans l’hémisphère sud, mais difficultés de mise en œuvre
Indication rare dans les pays industrialisés,car faible incidence et disponibilité des ARV
Prophylaxie primaire : choix
INHINH (5 mg/kg/j) + vit. B6 9 mois9 moisTraitement historiqueDiminue le risque de TB-maladie……mais pas la mortalité ?
INHINH (5 mg/kg/j) + RMPRMP (10 mg/kg/j) 3 mois3 moisInteractions avec IP et INN
PYRPYR (20 mg/kg/j) + RMPRMP (10 mg/kg/j) 2 mois2 moisComparable à INH seul pendant 12 moisMais !
RMP ⇒ Risque de résistanceHépatotoxicité
⇒ Réserver aux résistances à l’INH
Conclusion
La pandémie de TB est déstabilisée par celle du VIH
Polymorphisme de la TB chez le sujet immunodéprimé
L’utilisation appropriée des traitements ARV avec une couverture et une compliance satisfaisantes doit permettre de préserver l’immunité au cours de l’infection VIH et prévenir la TB
Le traitement de la TB chez le sujet VIH est complexe et nécessite une surveillance étroite
Sans oublier l’isolement et les mesures associées
MAC et VIHMAC et VIH
Mycobacterium avium-intracellulare complex
Physiopathologie
Eau Aliments Terre Animaux
Tube digestif Poumon
Sang
Adénopathie M. osseuse Foie
Réservoir
Pénétration
Colonisation
Dissémination
Homme
Pas de transmission interhumaine
14
Epidémiologie
1996 : Trithérapies avec IPchute de 40 à 80% des infections à MAC ⇒ désormais rare
Prévalence A l’entrée en SIDA : 2,1% en France (2001)
…autopsique : 50% !
Tardif dans l’infection VIHCD4<50/mm3
Plusieurs mois/années après les premières IO
Girard 2007, Nightingale 1992
MAC et CD4
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
3 6 9 12 moisRisque de MAC (CD4<10/mm3)
3%>100
5%75-100
10-15%50-75
15-20%25-50
24-40%<25
Incidence MACCD4/mm3
4 études : 2500 patients, 400 MAC
Clinique
Début insidieuxAEG, asthénie, amaigrissement, anorexieFébricule ou fièvre intermittente, sueurs nocturnes⇒ 2 à 3 hémocultures Isolator® si immunodépression profonde !
Le tableau se complèteFièvre oscillante permanente, fièvre prolongée inexpliquéeDiarrhéeAdénopathies, hépato-splénomégalieMyalgies, malaise, diarrhée, adénopathie douloureuse,…Anémie, leucopénie, hypo-albuminémie, phosphatases alcalines
Signes d’atteinte d’organe
Non spécifique… Diagnostics différentiels !
Diagnostic
Hémocultures Isolator®
Délai 2 à 5 semaines
Prélèvements autresRespiratoiresDigestifs (aspect « pseudo-Whipple » en fibroscopie)Biopsie hépatique, médullaire, ganglionnaireÉcoulement cutané, biopsie cutanéeHistologie caractéristique
Inflammation faite d’hystiocytes spumeuxBAAR à la coloration de Ziehl
Traitement d’épreuve…
Évolution
SpontanémentCachexie fébrileSurvie médiane : 4 mois avant HAART, 30 mois depuis
Sous traitement anti-MACRésolution complète des symptômesNégativation des hémocultures : 60-65% à 2 mois en l’absence de HAART avec le traitement de référenceRechutes et résistance possibles
MAC et restauration immunitaire
Révélation ou aggravation de l’infection à MAC dans les premières semaines/mois du traitement ARV
Localisé dans 25% des cas (adénopathie++), de bon pronostic
Régression de la réaction paradoxale à la mise en route du traitement anti-MAC
La restauration immunitaire conditionne la durée de traitement
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Traitement curatif : molécules
ClarithromycineForte dose (>1,5g/j) : surmortalité1,5g/j pendant 2 semaines puis 1g/j (ou d’emblée 1g/j). Résistance 50% si monothérapie
Azithromycine 600 mg/jZTM + EMB : efficacité comparable à Clarithro (1g/j) + EMB, moindre sélection de résistanceNégativation des hémocultures à 6 mois : 60%
RifabutineMaxi 450 mg/j (risque d’uvéite)Adapter si IP associée
FluoroquinolonesEfficacité in vitro ++ (Moxifloxacine 400 mg/j)
Amikacine (15 mg/kg/j)
Rapport Yéni 2006
Traitement curatif de référence
TrithTrithéérapie drapie d’’attaqueattaqueClarithromycine
1 g/j (à 1,5 g/j) en 2 prisesLe plus efficace : à utiliser systématiquement
Ethambutol15 à 20 mg/kg/j en 1 prise
Rifabutine300 à 450 mg/j en 1 prise
3 à 6 mois selon résultats clinique, microbio, et restauration immunitaire
Trithérapiepas plus efficace que bithérapie (clarithro et ethmabutol)mais moins de résistance à la clarithromycine
Traitement curatif : alternatives
En cas d’échecAdjonction d’amikacine (10-15 mg/kg/j IV)Adjonction d’une fluoroquinolone (moxifloxacine 400 mg/j)⇒ Stérilisation plus rapide et plus fréquente…mais pas en 1ère intention dans le traitement de référence
Pas de place pour l’azithromycine en cas d’échec, car résistance croisée avec la clarithromycine
http://www.hiv-druginteractions.org
Clarithromycine : interactions
Clarithro.14-OH-Clar. INNIP
↑ Clarithro.↓ 14-OH-clar.
↓ Clarithro.↑ 14-OH-clar.
Réduction clarithroATZ, LPV, RIT, TIP
(I. rénale ++)
Pas d’adaptation
AMP, SAQ, NFV, IDV
NVPSous surveillance ++
EFV déconseillé
Rapport Yéni 2006
Traitement d’entretien(= prophylaxie secondaire)
Clarithromycine (1g/j) + Ethambutol (15 mg/kg/j)Azithromycine (600 mg/j) + EMB : moins d’interaction avec IP et INN
DuréeAucune stratégie ne permet d’écarter le risque de rechute, même à plus de 200 CD4/mm3
Durée : à vie en l’absence de restauration immunitaireSous HAART :
Durée totale supérieure à 12 mois sous HAART ?…et reprise quand CD4<100/mm3
Arrêt de la prophylaxie secondaire quand CD4>100 mm3 depuis plus de 6 mois sous HAART ?
Prophylaxie primaire
Prévention de l’exposition impossible (eau, terre,…)
Rifabutine 300 mg/j (1993)Réduction de 55% de l’incidence des bactériémies à MAC chez les patients < 200 CD4, augmentation modeste de la survieEchecs : souches de sensibilité normale…Faible sélection de résistanceSi co-infection BK : risque de résistance ⇒ bilan préalableBonne tolérance. Majoration leucopénie. Risque uvéite nul à ces dosesInteractions avec les IP et les INN ⇒ non recommandé
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Prophylaxie primaire
Macrolides : réduction des bactériémies MAC de 70%
Mais… risque d’infection à MAC résistante aux macrolides si échec de la prophylaxie par macrolide
Risque clarithro > azithroRisque plus faible si association azithro-rifabutine (mais E2)Risque plus élevé si prévention instaurée tardivement (CD4<25)
bonnepassableTolérance
Action sur P. jirovecii ?Autres
0-11%29-58%Sélection de résistance
-IP et INNInteractions
1200 mg x 1/sem500 mg x 2/jPosologie
AzithromycineClarithromycine
Prophylaxie primaire : indications
Selon les sources :CD4 < 75/mm3
CD4 < 50/mm3 en l’absence d’IO antérieureEn l’absence de suspicion de tuberculoseÀ moduler selon l’introduction d’un traitement antirétroviral
Schéma usuelAzithromycine hebdomadaire : 2 cp à 600 mg/sem
Arrêt de la prophylaxie primaireAprès restauration immunitaireCD4>100/mm3 depuis plus de 3 mois sous trithérapie efficace…à reprendre si CD4< 50 ou 75/mm3
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