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Dra. Mónica Fernández CancioDra. Laura Audí Parera
Unidad Investigación Endocrinología y Nutrición PediátricasHospital Vall d’Hebron - Barcelona
VI ENCUENTRO DE AFECTADOS POR SIA7,8 OCTUBRE DE 2006
SEXO GENÉTICO
SEXO GONADAL
SEXO GENITAL
INTERNO
EXTERNO
OVARIOS TESTÍCULOS
XYXX
hCG/LHFSH
Célula de Leydig Célula de Sertoli
T MIF
Conductos de Wolff+
Receptor andrógenos
Conductos de Müller+
Receptor MIF
EpidídimoDeferenteVesículas seminales
+ 5α-reductasa
+ Receptor andrógenos
PróstataBolsas escrotalesPene
Conductos de Wolff
Conductos de Müller
TrompasUtero2/3 vagina
Seno urogenital y genitales externosSeno urogenital y genitales externos
1/3 vaginaLabios mayores y menoresClítoris
T
DHT
SF-1 / WT-1 ??
1 locus Xp21(DAX-1 ??)
Wnt-4
DMRT1 / DMRT2SF-1 / WT-1
SRY
2 locus Xp21 (DAX-1)
SOX-9, ....
Wnt-4
DMRT1 / DMRT2
HOXA13
Cromosoma 11 (WT-1)Cromosoma 9 (SF-1)Cromosma 17 (SOX-9)Cromosoma Y (SRY)Cromosoma X (DAX-1) Cromosoma 1 (Wnt-4)TESTICULO
Células de Sertoli Células de LeydigColesterol
PregnenolonaProgesterona
17OH-Progesterona
AndrostendionaTestosteronaT
DHT
ReceptorNúcleomRNA
Célula diana
Factor inhibidorconductos MüllerReceptor
Cromosoma 19 (MIF) Cromosoma 15 (CYP11A)Cromosoma 1 (3BHSDII)Cromosoma 10 (CYP17)
Cromosoma 9 (17BHSDIII)
Cromosoma X (AR)
Cromosoma 2 (Rc LH)
Cromosoma 12 (Rc MIF)
Cromosoma 8 (StAR)
Cromosoma 2 (SRD5A2)
Cromosoma 1 (3BHSDII)
Gónadas palpables Gónadas no palpables
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:Infancia y pubertad:Gonadotropinas LH y FSHTest hCG: Testosterona total (T)
Androstendiona (cociente T / androstendiona)Dihidrotestosterona (DHT) (cociente T / DHT) Otros precursores si se sospecha un déficit enzimático previo a la 17-ceto-reductasa
(17OHP, DHEA, 17OHPreg)Estudio de función suprarrenal si existe un déficit enzimático que afecte la suprarrenalAdulto:Determinaciones basales de esteroides y gonadotropinas
ECOGRAFÍA
LAPAROSCOPIA
ANATOMÍA PATOLÓGICA (gónadas / conductos genitales)
DIAGNÓSTICO MOLECULAR (búsqueda de mutaciones en gen/genes candidato/s)
Cariotipo 46 XY
• Ovotesticular DSD• Hermafroditismo verdadero• 46,XY DSD• Pseudohermafroditismo masculino• 46,XX DSD • Pseudohermafroditismo femeninoDisorders of Sex Development (DSD)Estados intersexuales
(anomalías de la diferenciación sexual)
NOMENCLATURA PROPUESTANOMENCLATURA PREVIA O ACTUAL
Consensus statement on management of intersex.1. IA Hughes, C Houk, SF Ahmed, PA Lee. Arch Dis Childh
2006, doi:10.1136/adc.2006.098319.2. PA Lee, CP Houk, SF Ahmed, IA Hughes. Pediatrics 2006;
118: 488-500.
CÉLULA
NúcleoCromosoma
DNA
46 Cromosomas:• 44 autosomas• 2 cromosomas sexuales
ACTG
CÉLULA
NÚCLEO
CITOPLASMA
DNA
Transcripción
ProcesamientomRNA
premRNA
Traducción Proteína
aminoácidosproteína
2ªLETRA1ª LETRA
3ª LETRA
aminoácidosproteína
SUERO PARA ESTUDIO HORMONAL
CULTIVO DE FIBROBLASTOS A PARTIR DE BIOPSIA DE PIEL GENITAL• Actividad 5α−reductasa• Estudio del receptor de andrógenos
CARIOTIPO 46, XY – GONADAS = TestesPSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO (46,XY DSD)
Déficit 17β−HSD3 • Receptor de andrógenos• Déficit de 5α−reductasa
GEN HSD17B3
GEN AR
GEN SRD5A2
40 Genitales femeninos
En 34 casos (85%) se han detectado
mutaciones en el gen AR
97Nº pacientes índice con cariotipo 46,XY ( PSHM) =
57 Genitales ambiguos
En 9 pacientes (16%) se detectó
mutación en el gen AR
En 8 pacientes (14%) se detectaron
mutaciones en el gen SRD5A2
32 (58%) ??
En 4 pacientes (7%) se detectaron mutaciones en el gen HSD17B3
3 DT (6%)- del 9 (p23-pter) (DMRT1)- del parcial 18p- S. Denys-Drash (WT1)
Gen AR = 45 %Gen SRD5A2 = 9 %Gen HSD17B3 = 4 %Disgenesias testiculares = 3 %Etiología desconocida = 39 %
Laboratorio de la Unidad de Investigación Endocrinología y Nutrición PediátricasLaura AudíMónica Fernández-CancioCristina EstebanAnnalisa Pérez ArroyoPilar AndaluzRosa ArjonaServicio de PediatríaAntonio CarrascosaMarian AlbisuMaría ClementeMiquel GussinyéÀngels UliedEnric Vicens-CalvetDiego Yeste
Hospital Vall d’Hebron - BarcelonaServicio de Ginecología y ObstetriciaIsi Hernández de la Calle
Servicio de Bioquímica ClínicaNeus PotauServicio de Genética ClínicaEnric SarretServicio de Cirugía PediátricaCarmen PiróServicio de Anatomía PatológicaNuria ToránServicio de Radiología PediátricaCelestino Aso
Servicio de PsiquiatríaXavier Gastaminza
Hospital Infantil La Paz- MadridHospital Germans Trias i Pujol- BadalonaHospital Virgen del Rocío- SevillaHospital Militar Gómez Ulla- MadridHospital Santa Creu i Sant Pau- BarcelonaHospital Sant Joan de Deu- BarcelonaHospital Gregorio Marañón- MadridHospital Son Dureta- Palma MallorcaHospital Carlos Haya- MálagaHospital Clínico- ValladolidHospital Clínico de CáceresHospital Virgen de la Macarena- SevillaHospital Txagorritxu- VitoriaHospital San Millán-San Pedro- LogroñoHospital Virgen de las Nieves- GranadaHospital Virgen de la Arrixaca- MurciaHospital Universitario- AlbaceteHospital Xeral-CIES- VigoHospital 12 Octubre- MadridHospital Infantil La Fé- ValenciaHospital General - CastellónHospital Virgen del Camino- PamplonaAsociación GRAPSIA
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