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Research Collection
Doctoral Thesis
Ueber die Identitäts-, Reinheitsprüfung undGehaltsbestimmung einiger oberflächenaktiver, quaternärerAmmoniumverbindungen (Desinfektionsmittel)
Author(s): Külling, Emil
Publication Date: 1961
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000089132
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Prom. Nr. 3050
Über die Identitäts-, Reinheitsprüfiingund Gehaltsbestimmung
einiger oberflächenaktiver,
quaternärer Ammoniumverbindungen(Desinfektionsmittel)
VON DER
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN
HOCHSCHULE IN ZÜRICH
ZUR ERLANGUNG
DER WÜRDE EINES DOKTORS DER
NATURWISSENSCHAFTEN
GENEHMIGTE
PROMOTIONSARBEIT
VORGELEGT VON
Emil Küllingeidg. dipl- Apotheker
von Wildlingen (SH)
Referent : Herr Prof. Dr. J. Büchi
Korreferent : Herr Prof. Dr. H. Flück
Zürich 1961
Offsetdruck: Schmidberger & Müller
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Meiner lieben Frau
Meinem hochverehrten Lehrer,
Herrn Prof. Dr. J. BUchl,
Direktor des Pharmazeutischen Institutes an der Eidgenössischen Technischen
Hochschule in Zurich, möchte ich ftlr das grosse Wohlwollen, das er mir per¬
sönlich entgegenbrachte und für das lebhafte Interesse, mit welchem er den
Verlauf meiner Arbeit leitete, recht herzlich danken.
Mein Dank richtet sich auch an die Direktion der CILAG-CHEMIE Aktienge¬
sellschaft Schaffhausen, vorab an Herrn Dr. K. Habicht von meiner Arbeitge¬
berfirma, die mir die Durchfuhrung der vorliegenden Arbeit ermöglichte.
Auch Herrn R. Schwegler, Verwalter des Pharmazeutischen Institutes an der
Eidgenössischen Technischen Hochschule, gilt mein aufrichtiger Dank für seine
stets freundschaftliche Hilfsbereitschaft.
-I -
Wir danken den nachfolgend aufgeführten Hersteller- und Vertriebs-Firmen
für die Ueberlassung von Substanzmustern für die Untersuchungen:
Astra, Sodertälje, Sweden
Farbenfabriken Bayer A.G., Leverkusen
Bayer-Pharma A.G., Zürich
CIBA, Aktiengesellschaft, Basel
CILAG-CHEMIE, Aktiengesellschaft,Schaffhausen
Eggopharma GmbH., Baden (AG)I.R. Geigy A.G., Basel
Imperial Chemical Ind. Ltd., Manchester (GB)Ketol A.G., Zürich
Wm.S.Merrell Co., Cincinnati, Ohio (USA)Parke, Davis Co., Detroit, USA
Pharmakon A.G., Zürich
Polak und Schwarz A.G., Reinach (AG)Max Ritter, Zürich
Rohm + Haas Co., Philadelphia 5 (USA)Aktiengesellschaft vorm. B.Siegfried, ZofingenSchülke + Mayr GmbH., HamburgDr. A. Wander A.G., Bern
Winthrop Prod. Inc., New York 18
ABKÜRZUNGEN
A.K.L.
B.P.
B.P.C.
D.C.I.
N.N.R.
(Tests and Standards)
Ph.Dan., Add.
U.S.A.
U.S.P.
Apotekens Kontroilaboratoriums Monografisamling
British Pharmacopoeia
British Pharmaceutical Codex
Nations Unies, Organisation Mondiale de la Santé:Dénominations Communes Internationales Recommandées
New and Nonofûcial Remedies containing Tests and Standards
for Nonofficial Drugs and Dosage Forms which stand acceptedby the Council on Pharmacy and Chemistry of the American
Medical Association (A.M.A.), Issued by the Chemical Labora¬
tory A.M.A. Chicago 1953/1955.
Pharmacopoea Damca, Addendum
United States of America
Pharmacopoeia of the United States of America
In den Tabellen sowie im Text der Prufungsbestimmung bedeutet:
potentiom. = potentiometnschverd. = verdünnt
konz. = konzentriert- bedeutet : negativer Ausfall der Reaktion
+ bedeutet : positiver Ausfall der Reaktion
proz. = Prozent
Std. = Stunden
Tr. = TropfenTitr. = Titration
II
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
A. Einleitung 1
B.Allgemeiner Teil 2
I. Kurze Uebersicht über das Vorkommen und die Verwendungquatemärer Ammoniumverbindungen 2
II. Definition 3
III. Chemie der oberflächenaktiven quatemären Ammoniumver¬
bindungen (Quatemäre Ammoniumsalze oder Ouats) 5
IV. Konstitution und Wirkung 7
V. Wirkungsmechanismus, Nebenwirkungen, Toxizität und
Inaktivlerung 13
VI. Bakteriologische Wertbestimmung 17
VII. Bedeutung der oberflächenaktiven, quatemären Ammonium¬
salze (Quats) als Desinficientia, Antiseptica und Conservantia 19
VIII. Oberflächenaktive, quatemäre Ammoniumverbindungen als
Desinfektionsmittel des Handels 20
C. Spezieller Teil 26
I. Problemstellung und Arbeitsplan 26
a) Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen 26
b) Leitende Gesichtspunkte ftir die Bearbeitung und Auswahl
von Reaktionen und Methoden 27
II. Theoretisches 27
A) Zu den Darstellungsmethoden 27
B) Identitätsreaktionen 28
1. Gruppenreaktionen 29
a) Fällungsreagenzien 29
b) Reagenzien zur Bildung von Farbstoff-Komplexen(Chemische Methoden zur Bestimmung des Ionencharakters) 31
c) Physikalische Methoden zur Bestimmung des Ionen¬
charakters und der Identität 32
d) Ueberführung der Salze in die freien Hydroxyde (Basen) 33
2. Einzelreaktionen 33
3. Spaltungen der Moleküle 34
- m -
Seite
C) Physikalische Eigenschaften 34
1. Oberflächenaktivität 34
2. Assoziation, Diffusion, Adsorbierbarkeit und Hautaffinität 36
3. Schaumbildung und Netzvermögen 37
4. Waschaktivität und Reinigungsvermögen 38
5. Stabilität und Haltbarkeit 38
D) Allgemeine Reinheitskriterien 39
E) Gehaltsbestimmungsmethoden 40
1. Gravimetrische Methoden (Fällungsmethoden) 40
2. Tltrimetrische Methoden unter Anwendung von "Kalignost" 42
3. Argentometrische Methoden 43
4. Jodometrische Methoden 44
5. Kolorimetrische bzw. photometrische Methoden 46
6. Methoden der Titration von Alkylkation mit Alkylanion in
Gegenwart eines Farbstoffindikators 50
7. Andere Methoden 52
8. Gehaltsbestimmung durch Ionenaustausch 54
9. Titration der Basen mit Perchlorsäure in Eisessig 54
III. Experimentelle Untersuchungen 55
A) Die Handelsprodukte als Prtifmaterial 56
B) Zu den Stammlösungen 56
C) Zu den IdenötätsprUfungen 56
a) Nachweis der Kationkapillaraktivität 57
1. Die Fällungsreaktionen mit anionkapillaraktivenVerbindungen 58
o) Komplexbildung mit anionaktiven Farbstoffen vom
Typus der Sulfonphthaleine 60
0) Komplexbildung mit anderen anionaktiven Farbstoffen 62
t) Fällungen mit Methylorange 62
2. Die Fällungen mit nicht anionkapillaraktiven Verbindun¬
gen, Jodprobe und Jodkomplexverbindungen 64
b) Chemische Reaktionen zum Nachweis kationkapillaraktiverVerbindungen mit der charakteristischen quatemären
Ammoniumgruppe 67
-IV-
Seite
1. Die Permanganatprobe 67
2. Diejodprobe 68
c) Identifizierung und Differenzierung / Fällungsreaktionen /
Bildung von kristallisierenden Reaktionsprodukten und
Bestimmung der Schmelzpunkte 69
1. Fällung mit "Kalignost" (Boronate) 69
2. Fällung mit Reineckesalz (Reineckate) 72
3. Fällung mit Pikrinsäure und Pikrolonsäure
(Pikrate bzw. Pikrolonate) 73
4. Platin- und Goldkomplexverbindungen 75
5. Verschiedene weitere Fällungsreagenzien 75
6. Zusammenfassung 78
d) Physikalische Methoden zum Nachweis der Oberflächen¬
aktivität 79
1. Schaumprobe 79
2. Messung der Oberflächenspannung 79
D) Zu den ReinheitsprUfungen 86
1. Schmelzpunkte 86
2. Löslichkeit, Prüfung auf unlösliche und färbende
Verunreinigungen 86
3. Bestimmung und Begrenzung des pH 86
4. Chemische ReinheitsprUfungen 87
a) Prüfung auf konz. Schwefelsäure färbende
Verunreinigungen 87
b) Prüfung auf Abwesenheit nicht quaternärer Stickstoff¬
verbindungen 87
a) Wasserdampfdestillation 87
ß) Ausäthern 88
t) Prüfung auf Abwesenheit von fluchtigen Ammonium-
verbindungen und flüchtigen, niederen Alkylaminen 89
E) Zu den quantitativen Bestimmungen 89
1. Bestimmung des Feuchtigkelts- bzw. Wassergehaltes und
des VerbrennungsrUckstandes 89
2. Gehaltsbestimmungen 92
F) Inkompatibilitäten 99
G) Zur Haltbarkeit und Aufbewahrung 102
- V-
Seite
H) Anordnung des Textes der Einzelartileel 102
I ) Prüfung der Handelsmuster 103
K) Verwendete Reagenzien 104
IV. Einzelartileel 107
Cetrimoniumbromid (DCI) 107
Benzalkoniumchlorid (DCI) 114
Dichlorbenzalkoniumchlorid * (-Lösung) 125
Tolytrimoniummethosulfat * (-Lösung) 127
Benzethoniumchlorid (DCI) 134
Laurophenoniumchlorid *142
Phenododeciniumbromid (DCI) 148
Dodecarboniumchlorid *154
Phenamyliniumchloiid *163
Cetylpyiidiniumchlorid (DCI) 169
* Eigene Kurzbezeichnungen
D. Zusammenfassung 176
E. Literaturzusammenstellung 177
1
A. EINLEITUNG
Aus der grossen Bedeutung, welche die oberflächenaktiven, quaternären Ammo¬
niumverbindungen in den letzten Jahrzehnten erlangt haben und aus der Tatsache, das s
darüber nur vereinzelte offizineile Monographien bestehen, erwächst das Bedürfnis der
Aufnahme einiger Vertreter dieser Stoffklasse in die Pharmacopoea Helvetica.
Auf Vorschlag von Herrn Prof. Dr. J. BUchi unternahm ich es, die Identitäts-
Reinheits- und Gehaltsprtifungen einer Anzahl von Vertretern dieser Wirkstoffklasse zu
untersuchen, um fur Pharmakopöe-Zwecke die erforderlichen Grundlagen und für einige
besonders interessierende Substanzen Artikelvorschläge auszuarbeiten.
Die vorliegende Arbeit gliedert sich in zwei Teile. Ein Allgemeiner Teil um-
fasst eine kurze Uebersicht über das Vorkommen von quaternären Ammoniumverbin¬
dungen, ihre Definition, den Chemismus, die Konstitution und Wirkung, den Wirkungs¬
mechanismus, die bakteriologische Wertbestimmung und die Bedeutung der oberflä¬
chenaktiven Vertreter. Der zweite Teil widmet sich in einem theoretischen Abschnitt
der Analytik von kation-kapillaraktiven quaternären Ammoniumsalzen (Quats) in bisher
publizierten Arbeiten und anschliessend, im experimentellen Abschnitt, unseren eigenen
Untersuchungen.
- 2 -
B. ALLGEMEINER TEIL
I. KURZE ÜBERSICHT ÜBER DAS VORKOMMEN UND DIE VERWENDUNG QUATER-
NÄRER AMMONIUMVERBINDUNGEN
Nachdem Stoffe vom quaternären Ammoniumtypus aufgefunden worden waren,
deren Wirkungen in engem Zusammenhang mit den Funktionen des Acetylcholins stehen,
setzte eine intensive Erforschung des komplexen Geschehens der Reizübertragung bzw.
Unterbrechung von Nerven auf die Muskeln und Organe des menschlichen Körpers ein.
Durch systematische Abwandlung des Acetylcholin-Moleküls ist es gelungen, Überaus
zahlreiche quaternäre Ammoniumsalze zu synthetisieren, die in verschiedener Weise
auf Nerven und willkürliche Muskeln zu reagieren vermögen. Man unterscheidet Stoffe,
die den Parasympathikus erregen (parasympathomimetische oder cholinergische Stoffe)
und solche, die als ihre Antagonisten die willkürlichen Muskeln lähmen, die Reizüber¬
tragung unterbrechen (Muskelrelaxantien, Gangllenblocker, Parasympatholytica, anü-
cholinergische oder curarimimetische Stoffe). Als wesentliche Strukturerfordernis hat
sich für die meisten dieser Stoffe die quaternäre Stickstoffgruppe ergeben.
Zahlreiche neuere Patentschriften weisen auch auf die Verwendbarkeit von
Quats als Lokalanaesthetica, Spasmolyüca, Anthelmlntlca und als Schädlingsbekäm¬
pfungsmittel hin.
Eine durch ihre Oberflächenaktivität charakterisierte Untergruppe hat
eine bedeutende Stellung unter den Desinfektionsmitteln erobert. Seit JAKOBS
und HEIDELBERGER (1) bereits im Jahre 1916 die antibakteriellen Eigenschaften einer
grossen Zahl von quaternären Ammoniumsalzen des Hexamethylentetramins entdeckt,
und später durch weitere Arbeiten von HARTMANN und KAEGI (2), von DOMAGK (3) so¬
wie von HORNUNG (4) die Eignung ähnlicher oberflächenaktiver quaternärer Verbindun¬
gen als Desinfektionsmittel erkannt worden ist, haben zahlreiche Vertreter dieser Stoff¬
klasse unter den verschiedensten Markenbezeichnungen Eingang in Medizin, Wirtschaft
und Technik gefunden. Diese, als kationkapillaraküv bezeichneten quaternären Ammo¬
niumverbindungen, neutrale Salze von Basen mit hohem Molekulargewicht, zeichnen sich
durch starke Wirkung gegenüber pathogenen Mikroorganismen (Bakterien, Sporen, Pilze),
durch hohen Benetzungsgrad ("wetting agents"), Reinigungsvermögen und Beständigkeit
aus und sind sowohl als Desinfizientien wie auch als Antisepüca zu gebrauchen.
-3-
In der Textilindustrie finden sie ausgedehnte Anwendung als Weichmacher oder
Lösungsvermittler. Zufolge ihres hohen Dis soziationsgrades und ihrer Affinität zu Fa¬
serstoffen besitzen sie auch eine bessere Waschaktivität als die anionischen Seifen (5).
Von universaler Bedeutung sind die oberflächenaktiven Quats in der Getränkeindustrie
und Hauswirtschaft in den U.S.A. Auch die kosmetische Industrie macht von diesen
Antisepticis Gebrauch.
II. DEFINITION
Quaternäre (quartäre) Ammoniumverbindungen oder Tetraalkylammonium-
salze sind als vollkommen alkylierte Ammoniumsalze aufzufassen. Dabei können die
Alkylreste alle gleichartig oder verschiedenartig sein. Allgemein lassen sich diese
Verbindungen wie folgt formulieren:
-N—
I
R, bis R. = Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest
X = OH = Hydrat oder Base
X = Säurerest: Cl", Br", j", HCOO", CHgOSOg", S04", P04""", u.a.
Dabei stehen sowohl die Alkylreste R. bis R., als auch das Anion mit dem
Stickstoffatom in direkter ionogener Bindung. Die Alkyle befinden sich in der "inneren
Sphäre", das Anion ausserhalb des Komplexes.
Die Fähigkeit des Stickstoffatoms, eine Komplex- oder Koordinativ-kovalente
Bindung einzugehen, beruht auf der Anwesenheit eines einsamen Elektronenpaares des
tertiären Aminstickstoffes:
R2?
"•3
• x
N@x»
Elektronenformulierung
4
Solche Verbindungen, die ein einsames Elektronenpaar besitzen, sind befähigt, Verbin¬
dungen höherer Ordnung, Koordinationsverbindungen, zu bilden. Man bezeichnet diese
allgemein als " Onium" -Verbindungen wie Ammonium, Oxonlum, Phosphonium
und Sulfo ni um-Verbindungen, je nach dem Atom, das als Elektronendonator funktioniert
und von dem die positive Ladung aufgenommen und getragen werden kann.
Bei der Darstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, wie sie schon
HOFFMANN (6) vor mehr als hundert Jahren durch Einwirkung von Alkylhalogeniden auf
Ammoniak erhalten hat, löst bei der Ouaternisierung des tertiären Alkylamins der posi¬
tive Alkylrest des Halogenalkyls seine Bindung mit dem Halogenion und lagert sich an
das einsame Elektronenpaar des Stickstoffs vom tertiären Alkylamin an. Dadurch wird
das neu entstandene komplexe Ammonium-Ion el ektropositiv einwertig. Aus
der elektronenchemischen Formulierung:
<*/ (?§])" « R2?N:~R4|
R,
©'
geht hervor, dass der Stickstoff der Elektronendonator ist und seine beiden Elektronen
an das AlJcylkaÜon abgibt und dafür ein Proton aufnimmt. Der in den Komplex eingetre¬
tene Alkylrest R^ ist der Elektronenakzeptor.
Das Atom, welches die positive Ladung trägt und um welches sich die Alkyl-
reste gruppieren, wird von WURZSCHMITT (7) auch als Zentralatom (Z) aller
Onium-Verbindungen bezeichnet. Bei den quaternären Ammoniumverbindungen ist dem¬
nach der Stickstoff das Zentralatom des ganzen Komplexes.
In wässeriger Lösung zerfallen die Tetraalkylammoniumsalze in die substitu¬
ierten Ammonium-Ionen und in die Säure-Ionen. Die elektropositiv geladenen Tetraalkyl-
ammonium-Ionen zeigen als grosse Kationen Kationenaktivität und sind lipophil.
5
in. CHEMIE DER OBERFLÄCHENAKTIVEN QUATERNÄREN AMMONIUMVERBIN¬
DUNGEN (-SALZE ODER QUATS)
Sämtliche als Desinfektionsmittel anwendbaren quaternären Ammoniumverbin¬
dungen stellen Salze dar, die teilweise als kristalline oder amorphe farb-
und geruchlose Chloride und Bromide, einzelne als Sulfate, Methosulfate oder Pentachlor-
phenate, mehrheitlich aber nur in Form ihrer wässerigen, oft aromatisierten Lösung im
Handel angetroffen werden.
Damit diese Alkylammoniumsalze aber als Desinfektionsmittel und Antiseptica
zu wirken vermögen, müssen sie, wie dies schon DOMAGK (3) forderte, mindestens
ein Radikal am zentralen Stickstoffatom enthalten, das ein lang-
kettiges, aromatisches, einfaches oder substituiertes Alkyl oder Alkylgemisch
von C8Hj7 bis CjgHß^ ist. Die übrigen drei Radikale können niedere Alkyl-, Aryl- oder
Aralkylreste sein. Es kann aber das zentrale Stickstoffatom auch in ringförmiger Bin¬
dung auftreten, wie z.B. bei den Alkylpyridiniumsalzen. Als chemische Grundstrukturen
der Quats mit bakterizider Wirkung können somit angesehen werden:
•Î2langer Alkylrest XT RC0H17"*
kis CiqH"8n17 18n37I
lipophile (hydrophobe) Gruppe hydrophile Gruppe
Rl- R2' R3 kurze Alkylreste
= saure Gruppe (Cl ,Br
, usw.)
+R2
langer Alkylrest+
.
J~\C8H17- bis C18H37 |
2 \_/
Alkyl - aralkyl - Verbindung
langer Alkylrest ,r\C8H17" bis C18H37
Alkyl - pyridyl - Verbindung
-6-
Durch diese Gruppierung des Komplexes um das zentrale Stickstoffatom ent¬
steht eine Polantat zwischen den beiden entgegengesetzt elektrisch geladenen Teilen
des Moleküls Alle Quats bilden demnach Dipole mit erhöhter Wasserlöslichkeit.
Durch den einen eingeführten langkettigen Alkylrest erhalten die Quats auch erhöhte,
wertvollste oberflachen- oder kapillaraktive Eigenschaften, wie sie die ge¬
wöhnlichen Tetraalkylammoniumverbindungen mit nur kurzen Alkylresten nicht aufwei¬
sen. Damit klassieren sich die als Desinfizientia wirksamen Quats in die Reihe der
kationkapillaraktiven Verbindungen.
Diese langen aliphatischen Alkylreste bedingen auch die Tendenz zur Asso¬
ziation der einzelnen Moleküle in der wässerigen Lösung (vgl. S.36).
Obschon diese kanon-kapillaraktiven Quats in ihrem molekularen Bau den
fettsauren Salzen (Seifen)
.langer Alkylrest - COO" Na
grosses oberflächenaktives Anion
oder Fettalkoholsulfonaten
langer Alkylrest O - SO3" • Na
grosses oberflächenaktives Anion
gleichen, unterscheiden sie sich von diesen dadurch, dass ihr grosses Alkyl-Radikal
positiv
langer Alkylrest - N = R1 R2 R3• Cl"
grosses oberflächenaktives Kation
aufgeladen ist und somit als Kation wirkt. Die Quats bilden also "umgekehrte" Seifen
oder "Invertseifen". Sie haben auch ähnliche Eigenschaften wie die echten Seifen:
in Wasser ergeben sie stark schäumende Lösungen und zeigen infolge ihrer Oberflächen-
akùvitat auch hohes Benetzungs-, Reimgungs- und Durchdnngungsvermogen. Dagegen
fällen sich die echten Seifen und die Invertseifen gegenseitig aus, was zur Inakavierung
der Quats fuhrt.
In Wasser ionisieren die Invertseifen, wodurch sich der lange hydrophobe
Kettenanteil des Moleküls positiv aufladt. Die Invertseifen bilden m Wasser Kolloid-
elektrolyte. Die Quats schmecken sehr bitter. In wasseriger Losung reagieren sie
meist neutral, vereinzelt schwach alkalisch oder schwach sauer. Auch sind die Salze gut
- 7
alkohol- und chloroformlöslich. Sowohl in neutraler, wie in saurer oder alkalischer
Lösung zeigen die Quats hohe Stabilität und sind bei richtiger Aufbewahrung über Jahre
hinaus unverändert haltbar.
IV. KONSTITUTION UND WIRKUNG
In allen bakterizid wirksamen Substanzen las st sich die komplexe, einwertig-
elektroposltlv (kationenaktive) quartäre Stickstoffgruppe
R ^N =
mit R als langkettigem , aliphatischem oder aliphatisch-zyklischem Fettsäure¬
rest verfolgen. Das zentrale Stickstoffatom kann durch weitere Alkyl- oder Aralkyl-
reste oder durch den Einbau in einen ungesättigten Ring quatemlsiert sein. Meistens be¬
steht nur eine, bei einigen Substanzen sind zwei quartäre Stickstoffgruppen vorhanden.
Immer aber ist diese Gruppe die Trägerin der elektropositiven Ladung bzw. des Kations
des komplexen Salzes. Wesentlich für die bakterizide Wirkung ist die genügende Länge
mindestens einer der Liganden am zentralen Stickstoffatom und die Erhaltung der elek¬
tropositiven Ladung, das heisst, der Kationenaktivität der Zentralatom-Gruppe. Alle kat¬
ionenaktiven quatemären Ammoniumverbindungen sind auch oberflächenaktiv, sofern sie
einen genügend langen hydrophoben Fettsäurerest aufweisen und sind daher auch stark
bakterizid wirksam.
Untersuchungen über den Einfluss der Kettenlänge und der Konstitution dieses
einen Liganden und der Konstitution der gesamten Gruppierung um das zentrale Stick¬
stoffatom auf das Keimtötungsvermögen und auf die Oberflächenaktivität sind von zahl¬
reichen Autoren gemacht worden, von denen wir hier nur einige Beispiele erwähnen. So
haben SHELTON und Mitarbeiter (8) eine optimale bakterizide Wirkung bei Verbindungen
festgestellt, die das Cetylradikal, 0^1133, enthielten, wogegen die übrige Gruppierung
durch sehr einfache Radikale oder in cyclischer Konfiguration angeordnet sein kann.
RAWLINS (9) und andere Forscher (10) betrachteten Verbindungen, deren Fettsäurerest
durch einen Oxyalkyl-, Carboxyl-, oder Amidrest unterbrochen ist, hinsichtlich des
Desinfektionsvermögens als am meisten versprechend.
-8-
=langes/TA
1 Alkyl \J (°-CH2CH2)n-1j'-R3
O O,
CH3-(CH2)n-C-0-CH2CH2-NH-C-CH2- N V
Andere Autoren fanden hingegen, das s die Einführung einer Estergruppe in das Molekül
keinen bemerkenswerten Effekt hervorrufe. Es wird aber die sehr geringe Toxizität der
Verbindungen mit Sauerstoffbrticken (Amide, Ester, Aether) hervorgehoben.
Eine maximale keimtötende Wirkung wurde von VALKO und DU BOIS (11) den¬
jenigen Verbindungen zugesprochen, welche eine ungesättigte Gruppe in der langen ali¬
phatischen Kette enthalten und Dimethyläthyl, Dimethylpropyl oder Dimethylbenzyl als
weitere Gruppierung um das zentrale Stickstoffatom aufweisen.
CH,
CH3-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-+N-CH2-^\CH3
KUHN, JERCHEL und WESTPHAL (12) untersuchten den antibakteriellen Effekt der Kern-
substituenten am eingeführten Benzolring, wobei der Fettsäurerest durch diesen oder
durch einen Oxychinolinring vom quaternären Stickstoffatom getrennt ist. Viele dieser
Aminophenoläther
ÇH3C12H25-°-0"+1? " C"3
CH3o-, m- oder p-
CH3-0-S03
Stellung
erwiesen sich gleich oder doch noch wirksamer als Alkyldimethyl-benzylammonium-
chlorid (8).
Hingegen blieben die Stellungsisomeren der Lauryloxy-Gruppe in den Oxychino-
lin-Verbindungen der allgemeinen Formel
-9 -
C12H25-°-+ 1
CH,
CH3-0-S03
ohne Einfluss auf die bakterizide Wirksamkeit (13).
LAWRENCE (14) und andere (15) führten den Chlor- oder Dichlorbenzyl- und
den p-Nitrobenzylrest
CH,-(CH„-
v3 v 2'n I()„-+l!j
-CH,-f\
Cl,CH,-(CH,)„-+N
- CH2-(JV C1-2 \—/
CH3-(CH2)n-+^ " CH2"0" N°:
'2'n
n = 6 bis 18
in den quatemären Stickstoffkomplex ein und fanden, das s im allgemeinen die Salze mit
2 oder 3 Chloratomen im Benzylrest wirksamer sind, als jene mit nur einem oder ohne
Halogenatom. Die Nitrobenzylderivate sind weniger wirksam als die unsubsütuierten
Verbindungen.
Mit einigen Verbindungen deren quaternärer Stickstoff im Morpholinring einge¬
baut ist, wie bei
Clin — Oflo
+ /2
2\
C14H29" NK /°I CH2 - CH2
N-Benzyl-N-myristyl-morpholinium-halogeniden,
sind von amerikanischen Autoren (16) ebenfalls hohe Phenolkoeffizienten erzielt worden.
Mit zunehmender Kettenlänge fiel hier die Wirkung aber wieder rasch ab.
Imidazol- (17) und Imidazolinsalze (18)
?12H25
Aryliden' + „C - R,
SN^l
I
R,
HC - N - C.oH,-II ||
12 25
HC C - R,
I
RlImidazolium - Verbindungen
- 10 -
bei denen das quartäre Stickstoffatom in einem azotierten Kern auftritt, wurden von
SHEPARD und SHONLE (19) getestet, wobei auch hier wieder die Dodecyl- und Tetra-
decyl-Verbindungen die beste Wirkung zeigten. MOLL (20) bezeichnete die Triazolium-
salze vom Typus:
^12H25
')C2H5
l-Lauryl-3-äthyl-benztriazoliumsalz
als die am stärksten wirksamen Bakterizide unter den Invertseifen.
Zur Verhinderung der Wundinfektion in der Zahnheilkunde ist von TROTTER
(21) in letzter Zeit das Decamethylen-bis-(4-amino)-quinaldiniumchlorid, das vonden
Serumproteinen nicht inaktiviert werden soll, als Dequadinchlorid im Dequaspon^-'inHandel gebracht worden:
NH„ NH,
"(CH2)10
2C1
Von britischen Autoren (22, 23) wurde die fungizide Wirkung von Bis-isoquinolinium-
und Bis-quinolinium-salzen
(CH2)10 bis 14
2J
hervorgehoben, die bis zur Kettenlänge von Tetradeca-methylen-Gliedern gesteigert
werden kann.
Die Wirkung von Dinaphtol-diquartären Ammoniumverbindungen (24) mit nur
kurzen Alkylketten auf pathogène Keime ist in neuerer Zeit von KRAUSHAAR (25) näher
untersucht worden. Dabei wurde die relativ niedrige Toxizität neben einer stärker bakte-
11 -
riziden Wirkung der Verbindung hervorgehoben, obwohl auch nur 12 C-Atome an den
quatemären N-Atomen, die aber in Ringstruktur und nicht als Kette angegliedert sind,
wie es die folgende Formel zeigt:
J3R.- N-CH,CH,-04
|2 2
R3
R,
C-CH„CH„- N-R,2 2
i4
*3
2X
Auch von bestimmten Akridin-Analogen der basischen Di- und Tri-phenyl-
methan-Farbstoffe (Acridin-orange, Brillant-Acridin-orange, Malachitgrün), die eben¬
falls quaternäre Ammoniumverbindungen darstellen,
CH
CH
Hl
I
,*N/CH3
VCH,-j^
und von Triphenylmethanfarbstoffen (Kristallviolett)
CH,
CH
CH, CH,
3+\ /3
N
Noco, /CH3
CH,
OH
sind die Beziehungen zwischen bakteriostatischer Aktivität und chemischer Konstitution
untersucht worden (26, 27).
Von JERCHEL (28) und später von LAWRENCE (29) und ZIENTY (30) wurde die
Sulfonamid-Gruppe in den Kationteil des Moleküls eingeführt und gefunden, das s der
antibakterielle Effekt allein von der quatemären Ammoniumkomponente abhängt, im all-
12 -
gemeinen aber bei diesen Verbindungen gegen verschiedene Gramposiüve Keime bedeu¬
tend weniger ausgeprägt ist. BARRY und PUETZER (31) fanden solche Verbindungen ge¬
eignet für nasale Arzneipräparate.
Eine Reihe von ZIENTY (32) beschriebene Nicoönsauredenvate der allgemei¬
nen Formel
R/
,- CO - N
N
S.
wurden ebenfalls als gute Bakterizide bezeichnet. Diese sind spàter von MARTIN und
HABICHT (33) chemisch modifiziert und geprüft worden.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel
ÏCH„
CO-NV
./Rl
*2
CO -R,
'2—
"3
zeigten mcht nur bakterizide, sondern auch ausgesprochen fungizide Wirkung.
HOFMANN (34) kam in seinen Untersuchungen zum Ergebnis, dass keine ein¬
deutigen Schlüsse über die Zusammenhänge zwischen der chemischen Konstitution und
der bakteriziden Wirkung seiner neu hergestellten, sowie bereits handelsüblichen Ver¬
bindungen bestehen. Auch die Annahme von ALBERT (27), dass die Eigenschaft einer ho¬
hen Oberflächenaktivität die bakterizide Wirkung möglicherweise fordert, kann wohl als
richtig, aber nicht allein für den erwünschten Effekt ursächlich angesehen werden. Auch
die Annahme von schweizerischen Forschern, wie sie von GRUMBACH (35) zitiert wird,
dass die Stellung der Subsütuenten im eingeführten Benzolkern und das Mischungsver¬
hältnis der einzelnen Fettsäurekomponenten für ein hohes Netz- und Durchdnngungsver-
mögen sowie die Grösse und Reichweite der bakteriziden Wirkung ausschlaggebend sind,
kann wohl kaum allein, wenn überhaupt, richtig sein.
ROSSNER (36) weist darauf hin, dass der Schwerpunkt der germiciden Wirkung
bei den Radikalen des quartären N-Atoms hegt.
- 13-
Zutreffender durfte die Ansicht von KUHN, JERCHEL und WESTPHAL (12) sein,
wonach die Länge des Alkylrestes von entscheidendem Elnfluss auf die anti¬
septische Wirkung ist, jedoch mit unterschiedlicher Empfindlichkeit auf die verschiede¬
nen Bakterienstämme reagiert. Auch wird, nach diesen Autoren, die Konstitution der
einzelnen chemischen Verbindung einen Einflus s auf die erforderliche Alkyl-
kettenlänge ausüben.
Ausschlaggebend dürfte wohl die genügend lange Alkylkette an einem zentralen
quartären Stickstoffatom und die Eigenschaft der Kationkapillaraktivität sein,
worin sich alle Autoren einig sind, sowie nach unserer Auffassung auch die genügende
Reinheit und die Erhaltung der unbeeinträchtigten chemischen und chemisch-physika¬
lischen Eigenschaften aller Produkte in reiner oder zu Präparaten verarbeiteter Form.
V. WIRKUNGSMECHANISMUS, NEBENWIRKUNGEN, TOXIZITÄT UND INAKTIVIERUNG
KUHN und BIELIG (37) untersuchten die Wirkungsweise von reinem, kristalli¬
siertem Lauryldimethylbenzyl-ammonlumbromid auf reine Proteine, Fermente und
Symplexe. Verschiedene Symplexe und Proteine werden durch die Inverts eifenlösung ge¬
fällt. Sie stellten dabei fest, dass diese Stoffe nur in Form ihrer Anionen, durch die
Anion-Katlon-Reaktion, fällbar sind und dass die Lage des isoelektrischen Punktes ent¬
scheidend fUr die Reaktion ist. Durch Erhöhung der Wasserstoffionenkonzentration, in
saurer Lösung, werden die Proteine durch die Invertseife nicht gefällt. Hohe Verdünnun¬
gen (1: 15'000) der Quats bewirken wohl keine Fällung, verursachen aber bereits eine
chemische Veränderung des Proteins. Diese Forscher betrachten dennoch jene Grössen-
ordnung der Konzentration der Invertseifen für die Bakterzidie erforderlich, wie sie für
die Spaltung bzw. Denaturierung der Symplexe und zur Fällung der Proteln-Anionen be¬
nötigt wird. Mit diesen ursächlichen Zusammenhängen erklären die genannten Autoren
die Theorie der Desinfektionswirkung, die sie als Reaktion der kationkapillaraktiven,
quatemären Ammoniumverbindungen mit den lebenswichtigen Zellprotein- und Symplex-
Anlonen der Bakterien bezeichnen.
WNTERMAIER (38) hält den Wirkungsmechanismus der Quats für noch nicht
genügend abgeklärt, weist aber doch auf ihre starke Affinität zu den Zellprotelnen
hin, die zur Denaturierung derselben und zur Lähmung der Lebenstätigkeit fuhrt. Andere
Forscher (39) beobachteten charakteristische Gestaltsänderungen, ein "Verschmelzen"
- 14-
der Zellen der Escherichia Coli-Bakterien unter dem Einfluss der chemischen und physi¬
kalischen Noxen von Quats und anderen Desinfizienuen. VALKO und DU BOIS (40) be¬
trachten die Wirkung als einen Ionenaustausch durch die Bakterien. ROBERTS und
RAHN (41) untersuchten die Einwirkung verschiedener Desinfizienuen auf die Enzyme
der Baktenenzelle in der Warburg-Apparatur. Gleichartige respiratorische Untersu¬
chungen wurden von SCHULER (42), LAMBIN (43) und KRAUSHAAR (25) unternommen,
um den der anabaktenellen Wirkung zugrunde liegenden Mechanismus möglicherweise
naher charakterisieren zu können. Mit diesen Versuchsanordnungen wird die Beeinflus¬
sung der Vermehrungsfahigkeit und der Atmung durch Messung des Sauerstoffverbrau¬
ches einer Baktenenkultur geprüft. Dabei resultierten teilweise oder völlig irreversible
Schädigungen unter Verlust der Fortpflanzungsfàhigkeit, die von der Konzentration der
einwirkenden Prtifsubstanz und von der Einwirkungszeit abhängt. Partielle Schädigungen
können schon bei Verdünnungen von 1: 500'000 auftreten. Mit zunehmender Konzentra¬
tion nimmt der Sauerstoffverbrauch der Bakterien mehr und mehr ab, um bei einer Kon¬
zentration der quaternären Ammoniumbase von 1: 250'000 bereits volle bakterizide
Wirkung zu erreichen. BECK und MEIER (44) machten den Reaktionsverlauf zwischen
den Invertseifen und den hpoidreichen Erythrozytenzellen dafür wahrscheinlich, dass
die ersteren mit den Lipoiden der Erythrozytenmembran reagieren und es infolgedessen
zu einer Permeabilitätsänderung und Haemolyse kommt.
Man hat m neuerer Zeit mehr und mehr versucht, Wirkung und Wirkungsinten¬
sität mit den physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pharmaka's, die
auch weitgehend durch die chemische Konstitution bedingt sind, in Beziehung zu bringen.
So versuchte BECK (45) die Erklärungen fUr den Wirkungsmechanismus durch physika¬
lisch-chemische Untersuchungen (Adsorptionsversuche und Oberflächenspannungsmes¬
sungen) zu erweitern. Neben den Vorgängen der chemischen Reaktion mit nega¬
tiv geladenen Zellbestandteilen, weist der Autor auf die zunehmende Atmungshemmung
der Baktenenzellen hin, die mit steigender Konzentration des Pharmakon's auf dessen
Adsorption am Mikroorganismus beruht, die wiederum von der Oberflächenakti-
vitat der Invertseife abhängt. Es besteht also auch ein Zusammenhang zwischen der
Oberflàchenspannungserniedngung und der physiologischen Wirkung. Dass aber nicht
allein aus Oberflächenaktivitätsmessungen direkt auf die anübaktenelle Wirkung ge¬
schlossen werden darf, bestätigen verschiedene Autoren (9, 46, 47). Auch die Tatsache,
dass stark oberflächenaktive Verbindungen nicht îomschen Charakters, wie z.B. Glycenn-
monostearat, keine bakterizide Wirkung entfalten, beweist die grössere Bedeutung
15 -
der Beziehungen zwischen elektropositiver Aufladung, der Kationaktivität, der
Quats und ihrer Baktenostase bzw. Baktenzidie. Von anderer Seite (48) wurde die La-
dungsdichte und die micellare Ionisation in Beziehung zur antibakteriellen Wirkung ge¬
bracht. Der Betätigung starker elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen polaren
Gruppen bis zur schwachen Attraktion der Van der Waals'sehen Kräfte, die gesamthaft
als sekundäre Bindungskrafte bezeichnet werden, kommt nach SCHWIETZER (49) eine
besondere Bedeutung für die Auslosung einer baktenostaUschen Wirkung zu.
Alle diese Untersuchungen der interferierenden Wechselwirkungen zwi¬
schen den kauon-kapillaraktiven quaternären Ammoniumsalzen und den erweis shaltigen
Komplexen und Symplexen, den Zellprotemen und anderen lebenswichtigen Zellbestand¬
teilen der Mikroorganismen sowie die Feststellungen Über gewisse AdsorptionsVorgänge
und Oberflachenspannungserniedngung können zur Erklärung der antibakteriellen Wir¬
kung beitragen. Wie weit noch andere spezifische Angriffspunkte als Ursache für den
Wirkungsvorgang in Betracht zu ziehen sind, werden vielleicht weitere Untersuchungen
im Zusammenhang mit der weiteren Entwicklung von Desinfektionsmitteln, wie sie
noch immer im Gange ist, zu zeigen vermögen. Eine zusammenfassende Uebersicht über
Methoden zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus von Anüsepticis, insbesondere
von kationkapillarakaven Verbindungen, hat HUGO (50) gegeben.
Feststehend ist, dass die hohe bakteriostaasche und bakterizide, die anusepti-
sche und desinfizierende Wirkung der Quats als Funktion ihrer chemischen Struktur,
ihrer chemischen und chemisch-physikalischen Eigenschaften, der Kationkapillar-
aktivität, zu betrachten ist. Die Wirkungsintensitat dagegen bleibt von weiteren Fak¬
toren wie Konzentration, Einwirkungszeit, pH-Wert, Temperatur sowie Art und Grosse
inhibitorischer Beeinflussung abhängig.
Wie aus verschiedenen pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, so
von NEIPP und GROSS (51), ENZLER, PHILIPP und SEIDENBERG (52), HANNE (53), NEU¬
FELD (54), HORNUNG (55) u.a. hervorgeht, zeigen die Quats in zweckmas sig ver¬
dünnter Gebrauchslösung auf Gewebe und Organe recht gute Verträglichkeit.
Nebenwirkungen, wie Reizerscheinungen auf Körper- und Schleimhaut, Rötun¬
gen, Austrocknungen oder Schuppenbildungen treten recht selten und nur bei chroni¬
scher Anwendung auf und fuhren auch nicht zu Dauerschàdigungen.
Von einem Desinfektionsmittel, das gleichzeitig m der Humanmedizin zur pro¬
phylaktischen und therapeutischen Anwendung gelangt, wird neben hoher bakterizider
- 16-
Wirkung auch eine geringe Toxizität verlangt Viele der in den Handel eingeführten
Quats werden als "ungiftig" bezeichnet. Nach bekannten Prüflings ergebni ssen besitzen
die Quats tatsächlich geringe akute und chronische Toxizität. FUr Cetylpyndinium-
chlond wird eine mittlere letale Dosis (LD 50) an der Maus von 0,030 g/kg nach intra¬
venöser, von 0,250 g/kg nach peroraler Verabreichung durch NELSON und LYSTER (56)
angegeben. Von Benzalkomumchlond betragt nach ALFREDSON und Mitarb. (57) die
akute LD 50 an der Ratte 0,234 g pro kg Korpergewicht nach peroraler Verabreichung.
Die akuten Letaldosen für Phenododeclmumbromid betragen nach NEIPP und GROSS (51)
am Kaninchen 0,0175 g/kg intravenös und 1,0 g/kg per os. Auch die chronische Giftig¬
keit einiger bekannter Quats wurde von verschiedenen Autoren (51, 57, 58, 59) unter¬
sucht oder mitgeteilt. Mit den geprüften Dosen, die oft weit über den in der Humanme¬
dizin angewandten therapeutischen Dosen liegen, wurden keine sichtbaren Zeichen (Ge-
webs- oder Organschädigungen) einer toxischen Wirkung festgestellt.
lieber Inaktivierungsvorgänee bei der Anwendung von Quats berichteten ver¬
schiedene Autoren, nachdem beobachtet worden war, dass in eiweisshalùgem Medium
diese Desinfektionsmittel eine Abnahme der bakteriziden Wirkung zeigten. BECK (45)
stellte in seinen Untersuchungen den Antagonismus zwischen Invertseifen und Lezithin
fest. Durch Untersuchungen von MEIER (60) und JANNER (61) über die Wirkung anü-
bakteneller Stoffe, u.a. Invertseifen, am isolierten Froschherz konnte qualitativ und
quantitativ ein ähnlicher Antagonismus mit Lezithin festgestellt werden, wie er bei der
antibakteriellen Wirkung vorliegt. In dem Verhältnis, wie die Invertseife gegenüber
dem Lezithin der lebenden Baktenenzelle wirkt, reagiert sie auch gegenüber dem Lezi¬
thin am isolierten Froschherz. Dieses erforderliche antagonistische Verhältnis von
Invertseife : Lezithin wird von JANNER (61) mit etwa 1 • 6 angegeben. Ein Ueberschuss
von antagonistisch wirkenden Stoffen (Inhibitoren) im umgebenden Medium müsste das
Desinfiziens unwirksam machen, einen baktenostatischen oder bakteriziden Effekt in
oder an der Bakterienzeile verhinaern. In Gegenwart von Serum oder andern eiweiss-
artigen Flüssigkeiten konnte in bakteriologischen Untersuchungen bei den Quats wie auch
bei andern Desinfektionsmitteln stets eine Herabsetzung der bakteriziden Wirkung be¬
obachtet werden (62, 63). Eine Möglichkeit zur partiellen Behebung gewisser Inakavie-
rungen und zur Gewinnung grosserer universeller Anwendungsbreite ist durch die
Mischung verschiedener anûbakterieller Substanzen vorgeschlagen worden (64). Es sind
auch bereits quaternäre Ammoniumverbindungen zum Patent (65) angemeldet worden,
die der Beeinträchtigung ihrer bakteriziden Eigenschaften durch hartes Wasser, auf
17 -
welche von verschiedener Seite (53, 66) hingewiesen wurde, zu widerstehen vermögen.
Auf dieses Phänomen der Hartwassereinwirkung weisen wir unter den Inkompatibilitäten
hin. Diese Vorgänge der Inaktivierung und die Möglichkeiten von Inkompatibilitätsreak-
tionen sind daher sowohl bei der Herstellung, wie auch bei der bakteriologischen Prü¬
fung und der Anwendung von Präparaten mit quaternären oberflächenaktiven Ammonium¬
verbindungen stets zu beachten, wenn Misserfolge oder unerwünschte Vorfälle, wie sie
immer wieder vorkommen können und auch in neuerer Zeit bekannt geworden sind (67),
ausbleiben sollen.
VI. BAKTERIOLOGISCHE WERTBESTIMMUNG
Die Forderungen, welche die Klinik und Praxis an ein ideales Desinfektions¬
mittel stellen müssen, sind in jedem Lehrbuch der Hygiene zu finden, werden aber im¬
mer wieder von Untersuchern (3, 35, 62) betont. Zusammenfassend wird von einem viel¬
seitig verwendbaren Desinfektionsmittel verlangt: Hohe Wirksamkeit, geringe Giftigkeit
und geringes Sensibilisierungsvermögen, allgemeine Verwendungsfähigkeit am lebenden
Organismus wie an totem Material, farblose und leicht wasserlösliche, geruchlose,
leicht dosierbare Substanz, gute Haltbarkelt und Wirtschaftlichkeit. Desinfektionsmittel,
die diesen Anforderungen sehr weitgehend entsprechen, stellen die oberflächenaktiven
quaternären Ammoniumsalze (Quats) dar.
Ueber die bakteriologische Prüfung und Auswertung von Quats besteht eine
überaus zahlreiche Literatur, sodass wir uns nur mit einigen Angaben über die gewähl¬
ten und bewährten Methoden und Bewertungen begnügen müssen. Zur Prüfung werden
heute allgemein nur Reinkulturen von Testbakterien, meistens pathogener
Bakterienarten, in rein wässerigen und eiweisshaltigen Medien verwendet. Je nach dem
Virulenzgrad der verfügbaren Erreger, je nach der angewandten PrUfungsméthode und
andern beeinflussenden Faktoren werden verschiedene Resultate erzielt und deshalb von
den Prüfern recht auseinandergehende Ansichten über die Brauchbarkeit und Wertigkeit
der einzelnen Desinfektionsmittel geäussert. Schon DOMAGK (3) wies darauf hin, dass
sowohl mit der Suspensions- als auch mit der Keimträger- oder Faden-Methode die Ver¬
suche nie unter ganz gleichen Bedingungen ausgeführt werden und daher die Ergebnisse
verschieden sein können. Stets werden aber Vergleiche mit bisher gebräuchlichen
Desinfizienzien, meistens mit Phenol, herangezogen, um so die Wertigkeit des Testprä¬
parates, vielfach mit dem Phenolkoeffizienten, angeben zu können. Wird die
- 18
Wirkung von Phenol = 1 gesetzt, so geben die Phenolkoeffizienten jenen Faktor an, um
welche die Wirkung des Testpräparates gegenüber Phenol stärker ist. In den U.S.A.
sind durch die "U.S. Food and Drug Administration" Normen zur Prüfung der Abtötungs-
wirkung (bakterizide Wirkung), der Entwicklungshemmung (bakteriostatische Wirkung)
und zur Bestimmung des Phenolkoeffizienten von Antisepticis und Deslnfizientien aufge¬
stellt worden. KLARMANN und WRIGHT (68) haben diese F.D.A.-Methode bereits modi¬
fiziert und die Filter-Papier-Technik als adaequate Testmethode für Desinfizientien be¬
zeichnet. Dazu forderten sie eine Standardisierung der Kulturmedien mit besserer che¬
mischer Definition ihrer Ingredientien. NEIPP und GROSS (51) bezeichneten das Arbei¬
ten mit der "Direktmethode" als weitgehend konstant und reproduzierbar. Jedoch ist die
Suspensionsmethode von den meisten Autoren (10, 69, 70, 71) angewendet worden. Dane¬
ben wurde noch vielfach von der Plattenmethode Gebrauch gemacht (72, 73). Es ist dabei
jedoch eine merkliche Beeinträchtigung der antibakteriellen Wirkung durch den anionen-
aktiven Charakter der verwendeten Substrate wie Agar-Agar zu erwarten. Amerikanische
Autoren (74) bezeichneten deshalb die Agar-Plattenmethode als ungeeignet für die Aus¬
wertung von Quatsenthaltenden Präparaten. In neuester Zeit bezeichneten schweizerische
Autoren (75) die Membranfilter-Technik für experimentelle bakteriologische Untersu¬
chungen als den bisherigen überlegen. Es wurden weitere, die antibakterielle Wirkung
beeinflussende Faktoren, wie pH-Wert, Temperatur u.a. erwähnt (76, 77, 78).
LAWRENCE (66) und HENN (77) geben in ihren Monographien bzw. Arbeiten
zusammenfassende Uebersichten über die Mannigfaltigkeit der Testmethoden, wie sie
zur Prüfung von Desinfektionsmitteln zur Anwendung gelangen.
Die Wertbestimmung und Brauchbarkeit eines vielseitig verwendbaren Desinfi-
ziens wird auch noch durch die Resultate der Sterilisationsprüfung von Instrumenten¬
material und der Händedesinfektionsversuche beeinflusst. Ueber die dabei anzuwendende
Technik berichteten KAYSER (79), HANNE (53), THOMANN und GSCHWIND (80), GRUM-
BACH (35) und eine Reihe anderer Autoren (52, 69, 81, 82).
Wenn die mit irgend einem geeigneten Testverfahren erzielten Ergebnisse des
antibakteriellen Effekts von Quats auch nur relative sind, sowohl von der Testmethodik
als auch von andern Bedingungen abhängen, muss doch festgehalten werden, dass eine
bakteriologische Prüfung in erster Linie über die Brauchbarkeit eines Produktes oder
eines daraus hergestellten Arzneipräparates entscheidet und deshalb in jedem Fall un-
erlässlich ist.
19-
VII. BEDEUTUNG DER OBERFLÄCHENAKTIVEN QUATERNAREN AMMONIUM¬
SALZE (QUATS) ALS DESINFIZIENTIA, ANTISEPTICA UND CONSERVANTIA
Seit DOMAGK (3) im Jahre 1935 auf die bakterizide Wirkung der schon früher
hergestellten Quats aufmerksam gemacht und diese Verbindungen als eine "Neue Klasse
von Desinfektionsmitteln" bezeichnet hat, bedeutet dies einen allseits anerkannten Fort¬
schritt auf dem Gebiete der Desinfektion und der allgemeinen Hygiene, eine Bereiche¬
rung der Medizin und Pharmazie. Wenn diese oberflächenaktiven Stoffe auch noch nicht
als ideale oder universelle Desinfizienüen betrachtet werden, weil sie z.B. gegenüber
Tuberkelbazillen unwirksam sind, so weisen sie doch für viele Zwecke beträchtliche
Vorteile gegenüber den bisher gebrauchlichen Desinfektionsmitteln auf. Trotz der, seit
der Erkennung ihrer Wirkung, zahlreich synthetisierten Quats, sind aber auf dem Gebiet
der Desinfektion und Antisepsis keine weiteren Fortschritte von entscheidender Bedeu¬
tung mehr gelungen. Zahlreiche Publikationen zeugen von der grossen Bedeutung und
Verbreitung der Quats als Desinfektionsmittel in vielen Ländern. Eine besonders grosse
Verbreitung erlangten diese Desinfektionsmittel in den U.S.A. Darüber geben AUNIS (83)
und LAWRENCE (66) Aufschluss. In seiner Monographie führt letzterer bereits über 80,
unter verschiedensten Markennamen bis 1948 in den Handel eingeführte quaternäre
Ammonium-Bakterizide auf.
Die hohe Wirksamkeit gegen Gram-posiüve und Gram-negative pathogène Keime
gegen verschiedene Hefen und Pilze ermöglicht eine recht verbreitete Anwendung. Gegen¬
über Gram-positiven Kokken wirken sie noch in Verdünnungen von 1: 250'000 bis
1: 500'000 baktenostatisch und noch bis 1 : lOO'OOO bakterizid. Für die Entwicklungs¬
hemmung und Abtötung von Gram-negativen Bakterien werden meist grossere Konzentra¬
tionen benotigt, um in nützlicher Frist wirksam zu sein. Dagegen zeigen manche Vertre¬
ter dieser Desinfektionsmittel beträchtliche fungizide Wirkung. Wie schon erwähnt, ist
die erforderliche Konzentration der Gebrauchslösungen stark von der Einwirkungsdauer
und der Beschaffenheit des Desinfektionsgutes abhangig. In der Verwendungsmöglichkeit
so stark verdünnter Gebrauchslösungen liegt auch die gute Wirtschaftlichkeit begründet.
In der Medizin und Chirurgie finden die Quats so mannigfache Anwendung, das s
sie von keiner Klinik oder Praxis mehr wegzudenken sind. Bei der Sterilisation von In¬
strumenten, der Handedesinfektion, in der Urologie und Gynaekologie, bei der Desinfek¬
tion von infiziertem Krankenmaterial und in der allgemeinen Antisepsis (84, 85) sind die
Quats zuverlässige Hilfsmittel.
- 20 -
FUr die pharmazeutischen Belange spielen die Quats eine bedeutende Rolle als
ConservanUa (86, 87) und Emulgatoren (88) in verschiedenen Arzneipraparaten wie
Collynen und andern Losungen. Durch die Verwendung in Arzneipräparaten als Mund-
und Rachenantiseptica (73), zur Wundbehandlung und Hautdesinfektion und zur Erhöhung
der Wirksamkeit und Penetration durch Kombination mit andern lokalwirkenden Arznei¬
stoffen (90, 91, 92) bereichern sie den modernen Arzneischatz (90, 91, 92).
Neben ihrer antibakteriellen Wirkung werden die Quats wegen ihres hohen Netz-
und ReimgungsVermögens in der Medizin und Pharmazie bevorzugt (93).
Aus denselben Gründen erlangten die Quats, besonders in den U.S.A., eine Über¬
aus grosse Bedeutung in der Molkereitechnik und in der Lebensmittelindustrie, als des¬
infizierende Reinigungsmittel für Gerate. Allein schon die Tatsache, dass einfach durch¬
fuhrbare chemische Wertbestimmungsmethoden für die Handhabung durch Laienpersonal
ausgearbeitet wurden, weist darauf hin, welche Bedeutung den Quats auf allen Gebieten
der Hygiene m gewissen Landern beigemessen wird.
VIII OBERFLÄCHENAKTIVE, QUATERNÄRE AMMONIUMVERBINDUNGEN ALS
DESINFEKTIONSMITTEL DES HANDELS
In der folgenden Tab. 1 sind bekanntere, handelsübliche Produkte zusammenge¬
stellt. Als Sachbezeichnungen wählten wir die von der "Organisation Mondiale
de la Santé des Nations Unies" bereits vorgeschlagenen und bekannten D.C.I.-Namen,
und wenn solche fehlen, die von uns willkürlich gewählten Kurzbezeichnungen.
- 21 -
Tabelle 1
Uebersicht der Desinfizientia vom oberflächenaktiven, quatemaren Ammoniumtypus
(Stand Ende 1958)
I. Verbindungen mit reinen Alkylresten am quatemaren Stickstoff
CH,
CH3 - (CH2)14 - CH2- +N - CH3
CH,
Br
C19H42NBr Mol.-Gew. 364,47
CH,
CH3 - (CH2)14 - CH2 - +N - CH3
CH,
C25H42NOC15
clrïclCl -ks^JJ- Cl
Cl
Mol.-Gew. 549,90
CH,
CH3 - (CH2)H - CH2 - +N - CH2 - CH3
CH3
C20H44NBr
Br
Mol.-Gew. 378,50
CH,
4CH3 " <CH2>16 " CH2 " V - CH2 - CH3
CH,
Br
C22H48NBr Mol.-Gew. 406,55
CH, OH
ICH,
CH3 - (CH2)10 - CH2 -+N - CH2 - CH - CH2 - +N - CH2 - (CH,,)^ - CHg
CH, CH,
2C1
C31H68N2OC12 Mol.-Gew. 555,82
21a -
Chemische Bezeichnung Sachbezeichnung Markenname
Cetyl- (od. Hexadecyl-)trimethyl-ammonium-
bromid
Cetrimoniumbromid
(DCI)(Cetrimide)
CETAVLON*4* CETAVLEXV
(Imperial Chemical Ltd.
(ICI) Manchester)
Trimethyl-cetyl-ammonium-pentachlor-
phenat
T - CAP10'
(Wallace Laborat.
New Brunswick)
Aethyl-cetyl-dimethyl-ammonium-bromid
ETHYL - CETAB^
(Rhodes Chemical Co.
Cleveland)
Octadecyl-dimethyl-äthyl-ammonium-bromid
OCTIMET®(Rhodes Chemical Co.
Cleveland)
N,N'-Tetramethyl-N-N'-didodecyl-ß-oxypropylen-diammonium-dichlorid
DONTALOL^
(Bayer, Leverkusen)
22.
CH, OH CH,
3,
3
CH3 - (CH2)10 - CH2 - +N - CH2 - CH - CH2 - ^N - CH2 - (CH2)1Q - CHg
CH, CH,
2 Br"
C31H68N2OC12 Mol.-Gew. 644,73
II. Verbindungen mit reinen Alkyl- und Aralkylresten am quatemären Stickstoff
CH,
CH3-(CH2)7.17-+N-CH2-(QCH3
C23H42NC1 ^Im Mlttel)
CI
Mol.-Gew. 368,05
CH,
CH3-(CH2>16-CH2-yCH2-0CH,
Br
C27H50NBr Mol.-Gew. 468,62
CH,
CH3-(CH2)7.17-+N-CH2^CH3
C46H84N2S°4 (Im Mittel)
SO,
Mol.-Gew. 761,26
III. Verbindung mit reinen und substituierten Alkylresten
CH,
CH3 - (CH2)8.10 -
ÇH- +N - CH3
CH,
CH3
C23H43NS04 (wenn n = 10)
CH3 - O - S03
Mol.-Gew. 429,67
- 22a -
N.N'-Tetramethyl-N-N'-DAMOL'0'
didodecyl-/9-oxypropylen- (Winthrop-Stearns Inc.
dlammonlum-dibromidNew York)
Gemisch höherer Alkyl- Benzalkoniumchlorid ZEPHIROL®dimethyl-benzyl- (Da) ( Leverkusen)ammonium-chloride
x
OCTAB^Octadecyl-dimethyl- Benzalkoniumbromid (Rhodes Chemical Co.
ben^l-ammonlum- {fja) Cleveland)
Alkyl-dlmethyl- Benzalkoniumsulfat PHARMAROL®
ben^l-ammonium- (Da) (Pharmakon, OberwU BL)
decyl-
o-(p-Tolyl-)undecyl- Tolytrimonium-DESOGEN®
dodecyl- methosulfat (LR. Geigy A.G., Basel)
trimethyl-ammonium-
methosulfat
- 23
IV. Verbindungen mit reinen Alkyl- und halogen- oder hydroxy-substituierten Aralkylresten
CH, Cl
|3 /
CH3 - (CH2)10 - CH2 - +N - CH2 -^J- Cl
CH3
Cl
C21H36NC13 Mol.-Gew. 408,90
CH,
CH3 - (CH2)H - CH2 - +N - (^yCHgdiH
Br
C24H50NOBr Mol.-Gew. 448,59
V. Verbindungen mit Aethergruppena) einfache Aether
CH,
CH3 " (CH2>10 ' CH2 - N - CH2CH2
CH,
C22H4()NOBr
°o Br
Mol.-Gew. 414,49
3 ÇH3 ?2H5
CH3 - C - CH2 - C -/ \-0- CH2 CH2 - +N - CH2 / \
CH3 CH3 C2H5
C27H42NOCl
Cl
Mol.-Gew. 432,10
CH,
CH3 " (CH2>10 " C "0"'° " CH2 CH2 " +ï " CH2 "OCH,
C29H44N02C1
Cl
Mol.-Gew. 474,14
- 23a -
d£tr?-te*y1'3'4" Dichlorbenz- RISEPTIN®Y,"
. .alkoniumchlorid (Bayer, Leverkusen)
ammonium-chlond
N-Cetyl-dimeftyl-1- BIOCIDAN®cyclohexanol-2- {Lab clin.Comar> Parls)ammonium-bromid
/3-Phenoxy-à'thyl- Phenododeclnium- RRAnoSOL®dimethyl-dodecyl- bromid (DCI) ,„., . _ „ ,>
• u .j fr. • u i. .j\ (Ciba, A.G., Basel)ammonium-bromid (Domiphenbromid)
ß-p-Tert-octyl-phenoxy-„
„.,... .,
OCTAPHEN®..»iT i j-„.u iu i
Phenoctidiumchlond ,,„ _._,.. ,-,
àthyl-diàthylbenzyl- ,_ . (Ward, Blenklnsop Co.,
ammonium-chlorid London)
p-Lauroyl-phenoxy-äthyl- bdrtasfpt®
benzyl-dimethyl- Laurophenonlumchlorld fjf. „,
*.. „ _ >
ammonium-chlorid(Dr. A. Wander A.G., Bern)
- 24
b) Doppelaether
CH, CH,
i 3 I 3 CH,I
CH.,
- C - CH,, - C - / \-0- CH2 CH2 - O - CH2 CHj - +N - CH,^ %
CH,CH3 CH3
C27H42N02C1 + H2°
CI +H20
Mol.-Gew. 466,11
CH3 ÇH3 CH,
CH3 " Ç ' CH2 - C "O" ° " CH2 CH2 " ° ' CH2 CH2 " +? * CH2 "OI*
I
CH3 CH3 CH3
C28H44N02C1 + H20
CH,
CI +H20
Mol.-Gew. 480,14
VI. Verbindungen mit ungesättigtem Alkylrest
CH,
CH3 - (CH2)6 _ CH^ _ CH = CH _(CHja
_+N
_CH^
_ CH
CH
2'8"
~"2 3
3
C22H46NBr
Br
Mol.-Gew. 404,53
VII. Verbindungen mit Alkylamid oder Carbonsäureamid-Gruppen
ÇH3CH3 - (CH2)12 - CH2 - NH - CH2 CH2 CH2 - +N - CH2 -^J
CH,
CI
C26H49N2C1 Mol.-Gew. 425,15
CH,
CH3 - (CH2)10 - CH2 - NH - C - CH2
C23H41N2OC1
4r^-QCH,
CI
Mol.-Gew. 397,05
- 24a -
Benzyl-dimethyl (2-[2-{p-l,1,3,3-tetramethylbutyl- Benzethoniumchlorid
phenoxyjäthoxy] äthyl-) (DCI)ammonium-chlorid-mono-
hydrat oder
Dilsobutyl-phenoxy-äthoxy-äthyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid-mono-
hydrat
Benzyl-dimethyl(2-[2-{p-l,1,3,3-tetramethylbutyl- Methylbenzethonium
cresoxy]äthoxy]äthyl-) chlorld
ammonium-chlorid-mono-
hydrat
PHEMEROL-chloride^
(Parke, Davis Co., Detroit)
BENZALCAN^
A.G. vorm. B.Siegfried,Zofingen)
DIAPARENE-chlorideVD'
(Homemakers Prod. Corp.,New York)
9-Octadecenyldimethyl-äthyl-ammonium-bromld
QUARTOL®ONYXIDE ©
(Onyx Oil an Chemical Co.,
Jersey)
Myristamido-propyl-di-methyl-benzyl-ammonium-chlorid
AERSOL -M14"
(American Cyanamid Co.
New York)
Dodecyl-carbamyl-methyl-benzyl-dimethyl-ammonium-chlorid
Dodecarbonium-
chlorid
STRAMINOL®
(Cilag-Chemie,Schaffhausen)
- 25
CH, O
+1 » J-\
CH3 - (CH2)10 - C - N - CH2 CH2 - +N - CH2 - C - NH -f JCH,
ICH,
C25H44N3OC1
CI
Mol.-Gew. 454,11
VIII. Verbindungen mit dem quatemären Stickstoff im Ring
CH3-(CH2)14-CH2-TN,
C21H38NC1•
H20
+m^Cl + H20
Mol.-Gew. 358,02
CH3 - (CH2)H - CH2 - +NQ>C21H38NBr
Br
Mol.-Gew. 384,46
CH3-(CH2)12-CH2-+Nf3-CH\—/ 3
Cl
C20H36NC1 Mol.-Gew. 325,97
Il H+ /TA
CH3 - (CH2)10 - C - O - CH2 CH2 - NH - C - CH2 - N J
C21H35N2°3C1
Cl
Mol.-Gew. 398,98
CH3-(CH2)U^NQQC21H32NBr
Br
Mol.-Gew. 378,41
- 25a -
(Dodecanoyl-N-methyl-amino-äthyI)-(phenyI-carbamyl-methyl)-di¬methyl-ammonium-chlorid
Phenamylinium-chlorid
DESOGËN FEST®
(i.R.Geigy A.G., Basel)
Cetyl-pyridinium-chlorid-monohydrat
Cetylpyridinium -
chlorid (DCI)
CEEPRYN )**(CEPACOL ®)(Wm.S.Merrell Co.
Cincinnati)
Cetyl-pyridinium-bromid
FIXANOL ^
(E.I. Du Pont de Nemours Co.,
Wilmington)
Myristil-T-picollnlum-chlorid
QUATRESIN ^
(Upjohn Co., Kalamazoo)
N-(Myristinsäureesterdes Colamino-formyl-methyl-)pyridinium-chlorlds
EMULSOL E 607 M^
(Emulsol Co., Chicago)
Lauryl-isoqulnolinium-bromld
ISOTHANQ- 15 ^
(Onyx Oil and Chemical Co.,
Jersey)
- 26-
C. SPEZIELLER TEIL
I. PROBLEMSTELLUNG UND ARBEITSPLAN
a) Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen
Bei der Auslese einer beschränkten Gruppe aus der grossen Zahl der Handels¬
präparate waren folgende Gesichtspunkte zu berücksichtigen:
1. Es kommen fUr Pharmakopöezwecke an erster Stelle solche Verbindungen in
Frage, die sich zur Zeit auf Grund ihrer UeberprUfung gut eingeführt haben
und als bewährte Desinfektionsmittel gelten.
2. Die zu bearbeitenden Verbindungen sollen unter normalen Verhältnissen im
Schweizer Handel zugänglich sein.
3. Bei der Wahl einer Verbindung wurde auch auf ihre Bedeutung in der modernen
Literatur und ihre Berücksichtigung in den offiziellen Monographiesammlun¬
gen wie Pharmakopoen, "New and Nonofficial Remedies" oder "N.N. Drugs",
"U.S. Dispensatory" u.a. abgestellt.
Unter diesen Gesichtspunkten ergab sich folgende Auswahl, mit Bezug auf die
in Tab. 1 getroffene Unterteilung in die verschiedenen Untergruppen:
Verbindung mit reinen Alkylresten am quaternären Stick¬
stoff
Cetrimonium-bromid (DCI)
Verbindung mit reinen Alkyl- und Aralkylresten
Benzalkonium-chlorid (DCI)
Verbindung mit reinen und substituierten Alkylresten
Tolytrimonium-methosulfat *
Verbindung mit reinen Alkyl- und substituierten Aralkyl-resten
Dichlorbenzalkonium-chlorid * P)
Verbindungen mit Aethergruppen
Phenododecinium-bromid (DCI)Phenoctidium-chlorid * P/
Laurophenonium-chlorid*
Benzethonium-chlorid (DCI)
- 27 -
Verbindungen mit Alkylamid- oder Carbonsäureamid-
Gruppe
Phenamylinlum-chlorid *
Dodecarbonium-chlorid *
Verbindung mit dem quaternären Stickstoff im Ring
Cetylpyridinium-chlorid (DCI)
* Eigene KurzbezeichnungP) Nur teilweise, nicht aber als Pharmakopöe-Vorschrift bearbeitet.
b) Leitende Gesichtspunkte für die Bearbeitung
und Auswahl von Reaktionen und Methoden
Die vorliegende Arbeit ist durch ihren praktischen Zweck, wie sie die Bear¬
beitung von Arzneimitteln im Hinblick auf die Aufnahme in die Hiarmakopöe darstellt,
an genau umschriebene Bedingungen (Pharmakopöe-Normen)gebunden.
Entsprechend diesen Grundsätzen waren nun die vorwiegend aus der Literatur
und den wenigen Monographien bekannten Reaktionen und Methoden zu beurteilen, aus¬
zuwählen und zu bearbeiten, so dass sie sich in den Rahmen der Ph.Helv. einpassen
Hessen. Obschon wir stets darnach trachteten, mit dem Rüstzeug der Pharmakopoe aus¬
zukommen und kompliziert erscheinende Verfahren auszuschalten, so konnten wir doch
einzelne neue Reaktionen und Methoden nicht umgehen, die uns zur Beurteilung der cha¬
rakteristischen Eigenschaften und der Identität der untersuchten Stoffe als wertvoll er¬
schienen. Dies trifft besonders für die Identifizierung durch den Schmelzpunkt der
kristallisierten Tetraphenylboronate zu.
II. THEORETISCHES
A) Zu den D a r s t e 11 u n g s m e t h o d e n
Wie wir festgestellt haben, umfassen die quaternären Ammonium-Antiseptica
verschiedene chemische Strukturen, denen entsprechende abweichende Synthesewege
zugrunde liegen. Die meisten der bekannteren oberflächenaktiven quaternären Ammo¬
niumverbindungen haben ihren primären Ursprung in den natürlichen, vegetabilischen
- 28 -
oder animalischen Oelen und Fetten, wie Palmöl, Cocosnussöl, Walrat u.a. Diese Fette,
Ester von langkettigen Fettsäuren mit Glyzerin oder höheren Fettalkoholen, werden
durch Hydrolyse mit überhitztem Wasserdampf oder durch alkalische Verseifung in
langkettige Fettsäuren und Glyzerin oder Fettalkohole gespalten. Bei der Spaltung
pflanzlicher und tierischer Fette und Oele werden aber Fettsäuren mit Alkylresten
von verschiedener Kettenlänge, z.B. aus Palmkernfetten solche von durchschnittlich 11
bis 13 C-Atomen neben niedrigeren und höheren Alkylresten, erhalten. Durch fraktio¬
nierte Destillation des Fettsäuregemisches kann man ein einheitlicheres Gemisch von
den Übrigen Anteilen abtrennen. Die Reduktion der freien Fettsäuren zu Fettalkoholen
kann nach BOUVEAULT und BLANC (94) mit Natrium und Alkohol oder durch kataly-
tische Hydrierung unter Anwendung von hohem Wasserstoffdruck erfolgen. Die Fett¬
alkohole werden durch Behandlung mit Salzsaure in ihre Alkylchloride übergeführt. Ein
Prinzip der Synthese haben aber alle oberflächenaktiven Quats gemeinsam, die Qua -
ternisierung bzw. die Kondensation von primären, sekundären und tertiären Ami¬
nen mit Alkyl-, oder Aralkyl- oder Dialkyl-halogemden oder -Sulfaten.
Quaternäre, oberflächenaktive Ammoniumsalze können aus Azeton, Essig¬
ester, Weingeist, Isopropylalkohol, Benzol, Xylol oder Essigester-, Weingeist- und
Wasser-Azeton-Mischungen umkris tallisxert und dadurch gereinigt werden. Von
HUGHES und VERNON (95) sind Löslichkeiten und Umknstallisaaonsmdghchkeiten für
quaternäre, nicht oberflächenaktive Ammoniumsalze in bzw. aus verschiedenen orga¬
nischen Lösungsgemischen untersucht worden. Nach einem patentierten Isoherungs-
und Reinigungsverfahren (96) können quaternäre Ammoniumverbindungen aus wässeri¬
ger Lösung durch Trihalogenessigsäure als entsprechende Azetate gefällt und als
schwer wasserlösliche reine Salze abgetrennt und für bestimmte Zwecke verwendet
werden.
Wir besprechen die Darstellungsmethoden der einzelnen Verbindungen im
praktischen Teil unserer Bearbeitung, da sich daraus auch die zu erwartenden Verun¬
reinigungen ergeben.
B) I d e n t i t à t s r e a k 11 o n e n
Da es sich bei diesen oberflächenaktiven antiseptisch wirkenden Stoffen che¬
misch um nahe verwandte Verbindungen handelt, zeigen sie, vom analytischen Stand¬
punkt aus betrachtet, auch gemeinsame Merkmale: Es sind durchwegs Salze sehr
-29-
starker Basen, die ausser dem gemeinsamen Stickstoff als Zentralatom und dem da¬
mit durch vollständige Alkylierung gebildeten quaternären Ammonium-Ion arm sind an
funktionellen für den Nachweis geeigneten Gruppen. Demgegenüber zeigt aber der aus¬
geprägte kationenaktive Charakter des Alkylammoniums m wässeriger Lösung sehr re¬
aktionsfähige Eigenschaften gegen eine erstaunlich grosse Anzahl organischer wie an¬
organischer Verbindungen.
Diese Tiannigfaltige Reaktionsfähigkeit führt zu chemischen Identitätsreaktio-
nen, die praktisch sämtlichen Vertretern dieser Stoffklasse gemeinsam sind; sie genü¬
gen daher mcht zur Differenzierung der einzelnen chemischen Individuen. In allen Fal¬
len müssen deshalb auch physikalische Konstanten zuhilfe gezogen werden. Zur eindeu¬
tigen Identifizierung ist man gezwungen, mit Fällungs-Reagenzien diejenigen Komplex¬
verbindungen zu erhalten, welche leicht kristallisierter sind und zu physikalisch-che¬
mischen Untersuchungen verwendet werden können. Hingegen wird man mit spezifi¬
schen Reagenzien den allgemeinen Charakter der Kationenaktivität zu er¬
mitteln versuchen.
1. Gruppen-Reaktionen
a) Fällungsreagenzien
Kaliumferncyamd, Natriumsüikat, Quecksilberchlorid und verdünnte Salpeter¬
säure sind die in der Arzneimittelprüfung verwendeten Fällungsmittel (N.N.R. 1953 (97),
Ph.Dan.Add.1954, B.P.1958, U.S.P.XV). Von verschiedener Seite sind für quaternäre,
oberflächenaktive Verbindungen charakteristische Fällungs reagenzien vorgeschlagen
worden. So hat insbesondere WURZSCHMITT (7) m systematischen, qualitativen Unter¬
suchungen an kapillarakoven Verbindungen eine Reihe spezifischer Fällungsmittel be¬
arbeitet. Zu diesen zählen Ammoniumkobaltriiodamd, Ammonmolybdat, Ammomum-
rhodanid und anionenkapillaraktive Stoffe mit grossem, langem Alkylrest und alkali-
metalltragender saurer Gruppe, wie z.B. die Sulfosäure-Gruppe bei den Farbstoffen
Enozyanin A, Methylorange, Naphtholgelb-SXX, Naphtholgrün, Säurefuchsin u.a. Wei¬
tere charakteristische Proben, die zu Fallungen führen, sind die Reaktionen mit Ammo-
mumbromid, -bromat, -jodid, -nltrat, -persulfat, Brombromkali, Bromwasser, Jodjod-
kali, Jodwasser, Nitroprussidnatnum, die wässerigen, mit Natronlauge auf pH 4-5 ein¬
gestellten Lösungen der Heteropolysäuren (Kieselwolframsäure, Phosphorwolframsäu-
re (98) und Phosphormolybdänsäure) und die Erythrosin- und Eosin-Farbstoffe. Mit
-30-
Brechweinstein (Stibio-Kalium tartaricum) gelingt nach WURZSCHMITT (7) nur dann
eine Fällungsreaktion, wenn mindestens einer der Liganden am Zentralatom ein lang-
kettiges Alkyl ist. Dies trifft aber immer zu flir die als Antiseptica verwendbaren qua¬
temären Ammoniumsalze. Mit Eosin (Tetrabromfluorescein), Erythrosin und verschie¬
denen Lebensmittelfarbstoffen werden unlösliche Komplexe gebildet, wobei die Empfind¬
lichkeit der verschiedenen quatemären Ammoniumverbinduagen verschieden sein kann
(99).
Neben diesen erwähnten Reagenzien wurden in Reihenuntersuchungen noch
andere, weniger spezifische Fällungsmittel wie Flaviansäure, Pikrinsäure, Pikrolon-
säure, Styphninsäure, Trinitrophloroglucin, Gold- und Platinchlorwasserstoffsäure
u.a.m. verwendet. Viele dieser Fällungsmittel sind zur Fällung quaternärer, nicht ober¬
flächenaktiver Stoffe (z.B. Methonlum-Verbindungen) mit nachfolgender Rekristallisa¬
tion und Schmelzpunktsbestimmung angewendet worden (100, 101, 102). Ammonium¬
oder Kaliumbicbromat, Dipikrylamin (-2', 4', 6'-Hexanitrodiphenylamin), Kaliumferro-
und -ferricyanld, Kaliumwismutjodid (Dragendorffs-Reagens), Natriumkobalthexanitrit
und Reineckesalz ergeben gefärbte Niederschläge. Cerisulfatschwefelsäure, Mayers-
Reagens, Millons-Reagens, Nessler's-Reagens, Palladiumchlorlir-Reagens, Perchlor¬
säure-Reagens, Phenole, Trichloressigsäure und eine Reihe von Alkalisalzen organi¬
scher Säuren (z.B. Adipinsäure, Benzoesäure, Celluloseglykolsäure, Gerbsäure, Sali-
cylsäure, Sulfanilsäure u.a.m.) erzeugen weisse, zusammenballende Fällungen oder
Trübungen. Viele neuere Alkaloid-Fällungsreagenzien sind ebenfalls zum Nachweis von
stickstoffhaltigen Arzneistoffen und quatemären Ammoniumverbindungen vorgeschlagen
worden, so von verschiedenen Autoren (103, 104, 105, 106, 107, 108) das "Kalignost"-
Reagens (=Tetraphenylbor-Natrium) und das "Caesignosf'-Reagens (109) (=Triphenyl-
cyanobor-Natrium). Es lassen sich aber noch keine Beschreibungen Über das Schmelz¬
verhalten kristallisierter Boronate, Aureate, Plateate, Pikrate, Pikrolonate, Flavia-
nate, Reiaeckate oder anderer Kristallisate von kationkapillaraktiven Anüsepticis in
der uns zugänglichen Literatur finden. Es handelt sich bei diesen Fällungen durchwegs
Um Reaktionen des Stickstoffs, welcher zur Salz- und Komplexbildung neigt.
Ausser den spezifischen Fällungsmitteln erhalten die übrigen Reaktionen kei¬
nen beweisenden Charakter, solange die Reaktionsprodukte nicht zusätzlich physika¬
lisch ausgewertet werden (Schmelzpunkt, Brechungsindex, Kristalloptik). Währenddem
solche physikalische Daten bei Fällungen nichtkapillaraktiver, quaternärer Ammonium¬
verbindungen untersucht wurden, so von RUNGE (110) die Kristallisate durch Umsetzung
-31 -
mit Disulfimiden, von SIMON-DORLET (102) die Pikrate von Stoffen mit Curarisiereil-
der Wirkung, bestehen bis anhin noch keine physikalischen Bestimmungen, wie Schmelz
punkte, von Fällungsprodukten oberflächenaktiver AnUsepÖca. Dies mag seinen Grund
darin haben, dass Derivate dieser Stoffklasse mit langkettigen Alkylresten wenig zur
Kristallisation neigen und vielmehr amorphe zusammenballende Komplexe ergeben.
Da aber für Pharmakopöe-Zwecke in erster Linie die Schmelzpunktsbestim-
mung solcher Derivate in Frage kommt, von den genannten Reagenzien aber nur die
Pikrinsäure und Palladiumchlortlrlösung in der Ph.Helv.V offlcinell sind, kommen wir
zum Schluss, die Pikrate oder dann jene Derivate herzustellen, die relativ leicht zu¬
gänglich gemacht werden können und zur Identifizierung und Differenzierung nützlich
erscheinen und demnach eine Neuaufnahme der erforderlichen Reagenzien in die Ph.
Helv.VI rechtfertigen lassen.
b) Reagenzien zur Bildung von Farbstoff-Komplexen
(Chemische Methoden zur Bestimmung des Ionen-Charakters)
Es ist bereits bekannt, dass die oberflächenaktiven, quaternären Ammonium¬
verbindungen mit vielen Farbstoffen, die sich durch ein grosses Anion auszeichnen,
aber auch mit anorganischen gefärbten Verbindungen charakteristische Komplexe zu
bilden vermögen, die entweder unlöslich sind und ausfallen, oder aber sich mittels or¬
ganischen Lösungsmitteln aus der wässerigen Lösung extrahieren lassen. Solche was¬
serunlösliche Farbstoffkomplexe werden gebildet mit Sulfonphthaleinen wie:
Bromphenolblau = Tetrabromphenolsulfonphthaleln
Bromthymolblau = Dibromthymolsulfonphthalein
Phenolrot = Phenolsulfonphthalein
Thymolblau = Thymolsulfonphthalein
ferner mit BromkresolgrUn, Bromkresolpurpur, Fluoresceln-Farbstoffen, Indigocarmln,
Kongorot, Methylrot, Thymolphthalein sowie mit Kaliumpermanganat nach
FLOTOW (111).
Die auch als Additionsprodukte bezeichneten Farbkomplexe der Sulfonphthaleine
ergeben bei bestimmten pH-Werten verschieden gefärbte Chloroformauszüge.
Die charakteristischen Reaktionen mit Farbindikatoren werden einerseits zur
Prüfung der Kationenaktivität bzw. des Ionentyps (112) und anderseits zur quantitativen
Bestimmung (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S.40) ausgewertet.
- 32-
c) Physikalische Methoden zur Bestimmung des Ionen-Charak¬
ters und der Identität
Von GOLDSTEIN (113) ist eine elektrometrische Methode zur Unter¬
scheidung von anion- und kationaktiven Verbindungen vorgeschlagen worden, welche
zum raschen Nachweis dienen kann. In eine wässerige Lösung tauchen zwei Kupferstrei¬
fen, die mit einer Gleichstromquelle verbunden sind. An der Kathode sammelt sich die
kaüonische organische Substanz als schleimig anfuhlbare Masse.
Durch die spekt rographis che Bestimmung im ultravioletten Licht
sind durch amerikanische Forscher (114) sowohl der ionische Charakter als auch die
Anwesenheit reiner aliphatischer oder einzelner aromatischer Substituenten von qua-
ternären AmmoniumVerbindungen in Spektrogrammen dargestellt und bestimmt worden.
Ueber einige weitere Details der Identifizierung einiger weitbekannter Vertreter dieser
Stoffklasse mittels der U.V.-AdsorptionsSpektren berichten PERNAROWSKI und
CHATTEN (115).
BENNEWITZ (112) hat zur Bestimmung des Ionentyps kapillaraktiver Verbin¬
dungen (kation- bzw. anlonaktive bzw. nichtionogene) verschiedene Farbindikato¬
ren vorgeschlagen, welche in auf ihren Umschlagbereich gepufferter Lösung vorlie¬
gen müssen. Solche Lösungen wechseln ihre Färbung auf Zusatz von kationaktiven Stof¬
fen in wässeriger Lösung. Für solche Indikator-Reagenzien eignen sich eine ganze
Reihe von Farbstoffen, wie Bromphenolblau, Bromkresolpurpur, Bromthymolblau, Me¬
thylorange, Phenolrot und Thymolblau in Säure- bzw. Pufferlösung. Diese Wechselwir¬
kungen zwischen Indikatorfarbstoffen und Kolloidelektrolyten beruhen nach dem genann¬
ten Autor auf der selektiven Adsorption einer der beiden tautomeren Formen des disso¬
ziierten Indikators an der Grenzfläche der positiv geladenen Mizellen kaüonaküver
Stoffe. Dadurch erfolgt eine Verschiebung des Indikatorgleichgewichtes (nach dem Autor
eine "scheinbare pH-Verschiebung"), nach der alkalischen Seite und täuscht einen höhe¬
ren pH-Wert vor. Der Umfang der Verschiebung hängt nicht nur von der Art des Indika¬
tors, sondern auch von der Konzentration der Mizellen in der Lösung des kationenakti¬
ven Stoffes ab. Bekanntlich liegen kapillaraktive Stoffe nur in sehr stark verdünnter Lö¬
sung molekulardispers gelöst vor. Von der "kritischen" Konzentration an zeigen sie die
Tendenz zur Assoziation (Assoziations-Kolloide).
- 33-
d) UeberfUhrung der Salze in die freien Hydroxyde (Basen)
Aus den wässerigen Lösungen der Salze lassen sich die Basen durch Alkalien
weder abscheiden noch zerlegen, da der basische Charakter der quaternären Ammo¬
niumbasen weit ausgeprägter ist.
Eine Methode (116) beruht auf der Zersetzung der schwerlöslichen Komplex-
Verbindungen mit Ferrocyanwasserstoffsäure durch Kupfersulfat, wonach die über¬
schüssigen Reagenzien zu entfernen sind bevor es gelingt, das quaternäre Ammonium¬
hydroxyd durch Einengung der wässerigen Lösung zu erhalten. Zur Gewinnung der
freien Ammoniumbase von quaternisierten Alkaloidsalzen ist die Behandlung mit feuch¬
tem frisch gefälltem Silberoxyd angewendet worden (117).
Als wohl einfachste Methode kann das Ionenaus tausch-Verfahren, wie es
bereits zur quantitativen Bestimmung vorgeschlagen worden ist (118, 119), bezeichnet
werden (vgl. Gehaltsbestimmungsmemoden S.40). Die Basen lösen sich weniger leicht
in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Sie können durch Einengung und Trocknung
der durch lonenaustausch erhaltenen wässerigen Eluate als schmierige, amorphe, stark
hygroskopische Massen, seltener in kristallinischer Hydrat-Form, erhalten werden.
Schon in 1 bis 5-proz. wässeriger Lösung können die freien Basen ausfallen, oder bei
tieferen Temperaturen stark viskose Lösungen bilden. Das Einengen bis zur völligen
Wasserfreiheit ist sehr erschwert. Ausser zur titrimetrischen quantitativen Bestim¬
mung ist aber die Isolierung der Basen für andere Zwecke noch nicht erfolgt.
2. Einzelreaktionen
Hierzu gehört der Nachweis des Säure-Anteils der Salze, also Bromid-, Chlo¬
rid-, Methosulfat-, Pentachlorphenat-, Sulfat-Nachweis; auf ihre Anwesenheit ist direkt
in der alkoholischwässerigen Lösung des Salzes oder nach Isolierung mit bekannten Me¬
thoden zu prüfen. Der Nachweis des Benzolkerns in einigen Verbindungen wird durch Bil¬
dung von Bromierungsprodukten als charakteristisch betrachtet (120), kann jedoch wegen
der Bildung von Brom-Additionsprodukten durch das quaternäre Ammonium-Ion nicht als
reaktions spezifisch bewertet werden.
34-
3. Spaltung der Moleküle
Spaltungsreaktionen sind dort zweckmässig, wo sie leicht durchfuhrbar sind
und den Nachweis von ein oder mehreren Spaltprodukten einfach und eindeutig gestal¬
ten. Hierher gehören auch Reaktionen, welche, nach Spaltung der Substanz (Ester,
Amide, Aether) durch saure oder alkalische Verkochung, die Fettsäuren oder Fettalko¬
hole oder beide nebeneinander nachweisen lassen.
Die wohl älteste und bekannteste Spaltungsmethode ist der Abbau durch trocke¬
ne Destillation nach HOFMANN (6). Dieser thermische Zerfall in tertiäres Amin er¬
folgt erst bei recht hohen Temperaturen von über 300 . Die Haftfestigkeit der verschie¬
denen aliphatischen oder aromatischen Radikale ist sehr unterschiedlich, währenddem
die Natur des Anions ohne Einfluss bleibt.
Nach U.S.P.XV (p.83) wird an Benzalkoniumchlorid der Abbau durch nascieren-
den Wasserstoff bis zum primären Amin durchgeführt und dieses mittels der Diazo-
reaktion nachgewiesen.
Weitere Methoden der Literatur (121) bestehen in der Spaltung durch Ammoniak
bei Temperaturen von 180 bis 190 und in der Spaltung durch Natriumalkoholate in ab¬
solut alkoholischer Lösung unter mehrstündigem Kochen. Diese Methoden werden u.E.
mehr zur Konstitutionsaufklärung als zum Nachweis von kationenaktiven Ammonium¬
verbindungen dienen können.
C) Physikalische Eigenschaften
1. Oberflächenaktivität
lieber die Eigenschaft der quaternären Ammoniumverbindungen, die Oberflä¬
chenspannung von Lösungen beträchtlich zu erniedrigen, berichteten schon verschiedene
Forscher (4, 12, 29, 45, 47, 122, 123, 124). Diese Oberflächenaktivität zeigt sich schon
in der starken Schaumbildung ihrer wässerigen Lösungen. Die Methoden zur Messung
der Oberflächenaktivität können verschiedenartig sein: Als die bekanntesten sind die
Tropfmethode (Messung der Tropfengewichte oder Tropfenzahl mittels normierter
Tropfpipette (125, 126) oder Stalagmometer nach TRAUBE (127, 128) ), die Abrel s s -
35-
methode oder die Messung mit dem Ring-Tensiometer nach DU NOUY (129, 130), und
die polarographische Methode (46) anzuführen.
BECK (45) hat die Oberflachenaktivität (Dyn/cm) von einigen Invertseifen der
homologen Reihe mit den Alkylresten Cg bis C,^ in steigenden molaren Konzentrationen
gemessen und gefunden, das s bei àquimolarer Konzentration die Herabsetzung der
Oberflächenspannung bzw. die Oberflachenaktivität, mit der Lange des Alkylrestes zu¬
nimmt. Bekanntlich lautet die TRAUBE'sehe Regel (131) fur oberflächenaktive homologe
Stoffe, das s mit zunehmendem Molekulargewicht bei gleichbleibender Aequivalenzzahl
die Erniedrigung der Oberflächenspannung zunimmt. An möglichst reinen Cetylpyndi-
nium- und Cetyltrimethylammoniumsalzen fanden HAUSER und NILES (122), dass die
Erniedrigung der Oberflächenspannung nicht allein vom Kation, sondern auch vom Säu¬
rerest abhängig sei. So zeigen nach diesen Autoren die Halogenide dieser Salze mit zu¬
nehmendem Molekulargewicht der Halogenamonen eine zunehmende OberflàchenakQvitàt.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften, insbesondere aber die Oberflä-
chenaktivität der Quats sind mit der antibakteriellen Wirkung in Zusammenhang ge¬
bracht worden. So stellte BECK (45) in seinen Versuchen fest, dass die bakteriostati-
sche Wirkung einer homologen Reihe einundderselben quaternären Ammoniumverbin¬
dung von ihrer Oberflächenaktivität abhängt und BERGZELLER (128) weist darauf hin,
dass zwischen oberflächenspannungserniedngender Wirkung und physiologischer Wirk¬
samkeit ein Zusammenhang besteht, wogegen amerikanische Forscher (132) die Ober-
flächenaktivität von sekundärer Bedeutung betrachten. Auch SEMERANO, BUECHI und
Mitarb. (46) schliessen aus ihren polarographischen Untersuchungen, dass keine direk¬
ten Relationen zwischen den Ergebnissen der Oberflàchenaktivitàtsmessungen und der
antibakteneilen Wirkung bestehen. Dennoch können vergleichende Ergebnisse der Ober-
flàchenaktivitàtsmessung von verschiedenen, gebrauchlichen Quats wertvolle Hinweise
und Schlussfolgerungen für besondere Verwendungszwecke geben. Solche Messungser¬
gebnisse sind aber nur dann streng vergleichbar, wenn aquimolare oder äquivalente
Konzentrationen von Lösungen, aus chemisch reinen, genau definierten Stoffen herge¬
stellt und unter gleichen Bedingungen gleichzeitig bestimmt werden. In verschiedenen
Arbeiten (47, 128) wird auch daraufhingewiesen, dass Zusätze von neutralen dissoziier¬
baren Salzen zu Lösungen von oberflächenaktiven Substanzen, die Oberflächenspannung
noch mehr herabsetzen. Nach BERCZELLER (128) ergeben Lösungen geringerer Konzen¬
tration von oberflächenaktiven Substanzen in Anwesenheit von Salzen dieselben bakteri¬
ziden Eigenschaften wie solche höherer Konzentration ohne Zusätze von Neutralsalzen.
36-
Es sind deshalb zu verschiedenen Arzneipräparaten der Quats, insbesondere zu den
wässerigen Lösungen des Handels, Zusätze von Phosphaten, Chloriden u.a. Salzen ge¬
macht worden.
2. Assoziation, Diffusion, Adso rbierbarkeit und Hautaffinität
Bedingt durch die chemische Konstitution bilden die antiseptisch wirkenden,
oberflächenaktiven quaternären Ammoniumverbindungen in wässerigen Lösungen Di-
polmoleküle. Solche Dipole zeigen Tendenz zur Anlagerung Ihrer langen hydrophoben
Kohlenwasserstoffketten, da diese einerseits keine Affinität zum Wasser haben, und
anderseits zwischen diesen die Von der Waals' sehen Kräfte als Bindungskräfte wirken.
Der Assoziationsgrad der oberflächenaktiven Quats ist in nicht zu stark verdünnten
Lösungen sehr hoch, weshalb diese Mizellen bereits kolloidale Dimensionen
annehmen und Kolloidelektrolyte zu bilden vermögen. Man kann dies schon
daran erkennen, dass höher konzentrierte Lösungen von Quats, je nach Konzentration
und Temperatur, kolloide Gelstruktur annehmen können. Durch Steigerung der Tempe¬
ratur wird der Dissoziationsvorgang der Assoziate begünstigt, und es tritt wieder Ver¬
flüssigung, ein Sol-Zustand ein. Durch steigenden Kochsalzzusatz erfolgt nach
SCHOLTAN (133) wieder eine Zunahme des Teilchengewichts, der Assoziationsgrad
nimmt zu (Aussalzungseffekt?). Derselbe Autor hat auch den Begriff der "kritischen
Konzentration" auf die Kolloidelektrolyte übertragen, bei welcher die physikalisch¬
chemischen Eigenschaften eine Aenderung erfahren können. Dies kann sich z.B. im Ver¬
lauf der Oberflächenspannungskurve insofern auswirken, als bei der "kritischen Konzen¬
tration" die Oberflächenspannung mit zunehmender Konzentration nicht weiter abnimmt.
Diese Zusammenhänge zwischen der Oberflächenspannung und dem Assoziationsgrad,
auf die auch KREMANN (134) hingewiesen hat, haben wir bei der Messung der Oberflä¬
chenspannung an einigen unserer kationaktiven Verbindungen bestätigen können.
Grösse der kolloiddispersen Teilchen, Assoziationstendenz und Assoziations¬
grad sind von der chemischen Struktur der Stoffe abhängig. Von der Grösse der assozi¬
ierten Teilchen (Mizellen) hängt auch der Diffusionsgrad ab. Kleine Teilchen,
Einzelionen, werden leichter und schneller diffundieren, eine gros sere Diffusions¬
konstante aufweisen als die Mizellen kolloidaler Struktur. Dies erklärt zum Teil
auch die physiologische Wirksamkeit von noch ausserordentlich stark verdünnten Lö¬
sungen quaternärer Ammoniumverbindungen, in denen die kationaktiven Teilchen nur
- 37-
noch als Einzelionen vorliegen. Vergleiche über die Diffusionseigenschaften quaternä-
rer, oberflächenaktiver Ammoniumverbindungen mit andern Antisepticis haben auch
ungarische Forscher (135) angestellt.
Dieleichte Adsorbierbarkei t von Invertseifen an chemisch indifferen¬
te Adsorbenzien (wie Kohle und Kaolin) und an Mikroorganismen (wie Hefezellen) ist
nach Beck (45) wohl verschieden voneinander, jedoch steht sie in engem Zusammen¬
hang mit der Oberflächenaktivität und der Wirkung dieser Stoffe. Aehnlich der Adsorp¬
tion der kationkapillaraktiven Verbindungen an die sauren Gruppen der Bakterienzelle
erklärt sich auch das grosse Adsorptionsvermögen der Körperhaut für diese Stoffe,
durch die starke Affinität zu deren Zellproteinen. Insbesondere NEUFELD (54) hat die
rasche Adsorbierbarkeit der Quats durch die Körperhaut, aber ebenso ihre leichte Ab¬
gabe durch diese, experimentell festgestellt. Von BROMMELHUES (136) und DOMAGK
(3) wird das sehr grosse Haftvermögen der Invertseifen auf der Haut der Hände
hervorgehoben. Diese aus s ergewöhnlich starke Affinität zum Hautorgan fuhrt zur
Bildung eines Hautfilms dieser Stoffe, der über mehrere Stunden anhält und wirksam
bleibt und sich durch Spulen mit Wasser nicht entfernen lässt (137). Durch Wegwaschen
mit viel Wasser lässt sich der auf den Händen haftende Anteil der desinfizierenden
Substanz und somit der Grad der Hautaffinität bestimmen.
3. Schaumbildung und Netzvermögen
HORNUNG (4), KUHN und JERCHEL (11) gaben schon früh zu verstehen, dass
gewisse Derivate des quaternären Ammoniumions eine Schaumbildung zu produzieren
vermögen. In einzelnen Monographien (U.S.P.XV und Ph.Dan.Add.1954) wird erwähnt,
dass wässerige Lösungen von Benzalkoniumchlorid beim Schuttein stark schäumen.
Auch die Werbeschriften der Herstellerfirmen heben die Bildung von grossen Schaum¬
volumen hervor, die allerdings weit weniger stabil sind, als jene der Seifen. Daneben
weisen die Hersteller von kationaktiven Desinfektionsmitteln auch auf die besondere
Netzwirkung ("wetüng action") hin, die ein rasches und vollständiges Benetzen der da¬
mit in Berührung gelangenden Gegenstände ermöglicht.
Beide Eigenschaften sind weitgehend von der chemischen Struktur und von der
Oberflächenaktivität der kationaktiven Verbindungen abhängig und deshalb im gleichen
Stoff vereinigt.
- 38
4. Waschaktivität und Reinigungs vermögen
Für einzelne unserer ausgewählten Stoffe wird die Wasch- und Reinigungs¬
kapazität hervorgehoben, welche jene der Seifen noch Übertrifft (136, 137). Verschiede¬
ne Autoren (4) führten die reinigende Wirkung auf die Schaumbildung zurück. Demge¬
genüber betrachtet LUETTGEN (138) in seiner Zusammenfassung der Patentliteratur
über Herstellung und Anwendung moderner, oberflächenaktiver Verbindungen, die
Schaumbildung als nicht massgeblich für den Wasch- bzw. Reinigungseffekt, sondern
diesen als physikalischen Prozess, der auf der Oberflächenaktivität, der Adsorptions¬
kraft und der kolloidalen Löslichkeit der synthetischen Stoffe beruht.
5. Stabilität und Haltbarkeit
Aus den zahlreichen Untersuchungen auf die keimtötende Wirkung der Quats,
die in neutraler oder sodaalkalischer Lösung und oft unter Anwendung von Sterilisa¬
tionstemperaturen (100-125 ) durchgeführt wurden, kann auf die recht hohe Tempera¬
turbeständigkeit dieser Stoffe hingewiesen werden. Das Abtötungsvermögen für Sporen,
die ohne die Gegenwart der Quats bei den angewandten Temperaturen widerstandsfähig
bleiben, beweist die Stabilität und erhalten gebliebene bakterizide Wirkung dieser Des-
infizientien. Auch gegenüber einigen anorganischen und niedermolekularen organischen
Säuren und gegenüber Alkali zeigen die Quats gute Stabilität. Sie lassen sich durch
Kalium- oder Natriumhydroxyd nicht zerlegen wie die anorganischen Ammoniumsalze,
da die quaternären Ammoniumbasen stärkere Basen sind (139).
Nach DUNN (140) widerstehen die Quats dem Einfluss tiefer Temperaturen hin¬
sichtlich chemischer oder bakteriologischer Eigenschaften. Wässerige Lösungen kön¬
nen wohl einfrieren oder gelieren oder präzipitieren, entsprechen aber nach Erwär¬
mung und Auflösung den Testprüfungen.
HANNE (141) weist darauf hin, dass unverdünnte wässerige Lösungen durch
längere Aufbewahrungszeit in verschlossenen Behältern keine Einbusse ihrer Wirksam¬
keit erleiden.
- 39-
D) Allgemeine R ei nh e 11 s k r 11 e r i e n
Die m der Literatur, insbesondere in den Monographien angewandten Rein-
heitsprüfungen umfassen die klare Loslichkeit, die Lösungsfarbe, den pH der wasseri¬
gen Losung, Halogemde niedriger Amine, nicht quaternäre fremde und fluchtige Am¬
moniumverbindungen, Feuchtigkeitsgehalt und Verbrennungsruckstand. Ph.Dan. prüft
auf Abwesenheit von Sulfat, wogegen B.P.1958 noch auf Abwesenheit von Arsen und
Schwermetallen in Form von Grenzreaktionen prüfen lasst. U.S.P.XV làsst die alkali¬
sche, 2-proz., zum Sieden erhitzte Stammlösung auf Ammoniakgeruch prüfen. GOLD¬
STEIN (113) schlagt für oberflächenaktive Stoffe, die in der Textilindustrie zur Anwen¬
dung gelangen, einen Ammoniaktest vor, mit dem m stark alkalischer, erwärmter Lö¬
sung Ammoniak und flüchtige, niedere Alkylamme durch Blaufärbung eines feuchten
roten Lackmuspapierstreifens in verschlossenem Reaktionsgefass erkannt werden. Da¬
mit sind eigentlich auch die wichtigsten, aus den Herstellungsverfahren sich ergeben¬
den Verunreinigungen, insbesondere die nicht quaternisierten Stickstoffverbindungen
aus Ausgangs- oder Zwischenprodukten, erfasst.
Ausser diesen Remheitsknterien geben nur noch die SinnenprUfungen einen
gewissen Aufschluss über den Reinheitszustand. Es werden meistens weisse bis gelb¬
lich weisse, charakteristisch oder aromatisch riechende, amorphe Pulver von stark
bitterem Geschmack gefordert. Schmelzpunktsangaben fehlen völlig in den offizinellen
Arzneibüchern. Nur N.N.R.1953 (162) gibt den Schmelzbereich für Benzethonlumchlorid
an. Neben den chemisch definierten Reaktionsprodukten mit physikalischen Konstanten
aus den IdenQtätsprUfungen können noch die Kristallwassergehalte zu den Unterschei¬
dungsmerkmalen gezahlt werden. Wegen der gleichartigen Wirkung und der praktischen
Anwendbarkeit bleiben Verwechslungen innerhalb der Antisepüca des quaternären
Ammoniumtyps von untergeordneter Bedeutung.
Die Methode der Papierchromatographie zur Bestimmung der Rein¬
heit und Einheitlichkeit der von uns untersuchten Substanzen ist in der Literatur nicht
aufgefunden worden. Hingegen wurde von HOLNESS und STOUB (142) über die papier-
chromatographische Trennung von Homologen berichtet.
40 -
E) Gehaltsbestimmungsmethoden
Zur Gehaltsbestimmung von oberflächenaktiven quaternären Ammoniumver¬
bindungen bestehen einige offizinelle Vorschriften in Monographien (97, 143, 144, 145,
146, 147). Daneben sind noch recht zahlreiche Vorschläge zur Bestimmung des Gehal¬
tes an quaternären Ammonlumsalzen in Arzneipräparaten und hohen Verdünnungen
(wässerige Gebrauchslösungen) gemacht worden. Es bestehen gravimetrische, argento-
metrische, jodometrische und kolorimetrische Methoden neben den Verfahren durch
Ionenaustausch, durch Neutralisation der elektrischen Ladung in Gegenwart eines anio-
nenaktiven Stoffes, polarographische und andere Spezialmethoden. Besonders gunstig
hat sich aber nach unseren Erfahrungen die wasserfreie Titration der quaternären
Stickstoff-Verbindung mit Perchlorsäure in Eisessig erwiesen.
1. Gravimetrische Methoden (Fällungsmethoden)
Die direkte Bestimmung des Ammoniumions ist erwünscht. So sind denn auch
viele Fällungsmethoden vorgeschlagen worden. Eine solche stellt die Fällung mit
Ammoniumreineckat dar (148, 149, 150). Dieses Reagens bildet einen in Wasser
schwerlöslichen Niederschlag von |r1-N=(R2+R3+R4J1 + fcrfNHgJjfSCN)^ ". Die Fäl¬
lungen sind mit stark verdünnten wässerigen (0,2- bis 0,5-proz.) Lösungen der quater¬
nären, oberflächenaktiven Ammoniumverbindungen durchzuführen. Das stets frisch be¬
reitete 1- bis 2-proz. Reineckesalz-Reagens wird tropfenweise im Ueberschuss zuge¬
setzt. Dadurch, dass die Fällung in stark verdünnten Lösungen vorgenommen wird, soll
eine Adsorption des Fällungsmittels an den Niederschlag und somit zu hohe Gehalts¬
werte vermieden werden; dies ist aber bei den langkettigen kationenaktiven Antiseptica
nicht zu vermeiden. Immerhin haben wir feststellen können, dass die Gewinnung von
kristallinen, abtrennbaren Reineckat-Fällungen, wenn überhaupt, nur aus sehr stark
verdünnten Stammlösungen gelingt. Noch mehr als von der gravimetrischen wird von
der kolorimetrischen Bestimmung der in Azeton mit purpurroter Farbe löslichen
Relneckate Gebrauch gemacht (vgl. S. 4b). DANSI (151) verwendet zur gravimetrischen
Bestimmung von quaternären Ammoniumbasen wie Tetramethylammonium, die freie
Reineckesäure als Fällungsreagens.
Da viele der handelsüblichen kationenaktiven Antiseptica nur in wässeriger
Lösung zugänglich sind, kann mitunter allein durch Eindampfung und Trocknung des
- 41
Rückstandes der Gehalt solcher Lösungen bestimmt werden. Meistens bilden aber die
VerdampfungsrUckstände recht schmierige, leicht hygroskopische Massen und können
auch noch andere nichtfluchtige Stoffe (Puffersubstanzen, Karbonate aus mit Brunnen¬
wasser bereiteten Lösungen) enthalten. Eine weitere gravimetrische Methode stellt die
Fällung mit Phosphorwolfram säure (152, 153, 154, 155) oder anderen Hetero-
polysäuren, wie Silicowolfram s äure (156,157), Phosphormolybdänsäure
(158) in stark saurer Lösung dar. Gegenüber den niedermolekularen quaternären
Ammonium-Verbindungen bilden die hochmolekularen, langkettigen, kationaktiven
Bakterizide sehr schwer wasserlösliche Phosphor- bzw. Silicowolframate, weshalb ihre
Fällung in wässeriger Lösung vorgenommen werden kann. Diese Fällungen sind nicht
spezifisch. Flüchtige Amine als Verunreinigungen können, nachdem die Lösung wieder
alkalisch gemacht worden ist, durch Kochen aus der Reaktionsmischung entfernt wer¬
den. LINCOLN und CHINNICK (155) ermöglichen nach ihrer Methode, aus einer unbe¬
kannten Prüfsubstanz nicht nur den Gehalt, sondern auch das Molekulargewicht, durch
Bestimmung des getrockneten Phosphorwolframat-Niederschlages, (Q3POVI2WO3), und
anschliessend des VerbrennungsrUckstandes, HPC^-IOTC^, zu berechnen. Nach diesen
Autoren betragen die gefundenen Gehaltsabweichungen bei einer Reihe der geprüften
Stoffe weniger als 1 %. Die Methode verwendet eine mit 0,01-normaler Silbemitrat-
Lösung eingestellte 0,01-normale Standardlösung der unbekannten quaternären Ammo¬
niumverbindung. Sie kann zur Identifizierung eines Untersuchungsmusters wesentlich
beitragen.
Weitere Methoden stellen die Fällungen mit Kaliumdichromat (111, 159^
mit Dipikrylamin (160) (= 2,4,6-Hexanitrodiphenylamin) als Hexilate, mit
Kaliumferro- (161) und Ferricyanid (162) in schwefelsaurer Lösung und mit
Jodjodkali-Lösung (163) als Trijodide dar. Jedoch werden diese Methoden nicht
oder seltener gravimetrisch (höchstens zu Kontrollzwecken), sondern kolorimetrisch,
iodometrisch, permanganometrisch oder potentiometrisch ausgewertet. RUNGE und
Mitarb. (110) versuchten quaternäre Ammoniumverbindungen und andere basische or¬
ganische Wirkstoffe mit Hilfe von Disulfimiden zu fällen, zu isolieren und quanti¬
tativ zu bestimmen.
Bekannter sind die Fällungen mit "Cäsignost" (109) (= Triphenylcyano-
bornatrium) und mit dem zur Bestimmung des Kaliums in die Analyse eingeführten
"Kalignost" (= Tetraphenylbornatrium) (103, 105, 164, 165) als Tetraphenyl-
Boronate. Nachdem schon früher (166, 167, 168, 169, 170, 171) dieses letztere
-42-
Fällungsreagens zur Bestimmung des Ammoniumions verwendet worden war, ist auch
versucht worden, das quaternäre Ammoniumion in organischen Verbindungen, nieder-
und hochmolekularen Basen und Alkaloiden (104, 106, 107, 108, 172, 173, 174, 175, 176),
quantitativ zu bestimmen. ZEIDLER (172) basiert seine Vorschläge zur gravimetri¬
schen Bestimmung der quatemären Ammonium-Verbindungen auf der Schwerlöslich¬
keit ihrer Tetraphenylboronate in Wasser. PATEL und ANDERSEN (175) reservieren
die gravimetrische Bestimmung der Boronate flir gefärbte Lösungen von Antisepücis.
Jedoch ist die quantitative, gravimetrische Erfassung der Boronate von langketügen
quatemären Ammoniumverbindungen zufolge der nicht sehr leichten Abtrennung und
der sehr schwierigen Auswaschbarkeit der "verfilzten" Niederschläge sowie ihre In¬
stabilität gegenüber der Trocknungswärme wenig geeignet und kann zu unbefriedigen¬
den Resultaten fuhren. Hingegen eignen sich die kristallisierten Boronate durch ihren
scharfen Schmelzpunkt sehr gut zur Identifizierung der oberflächenaktiven quatemären
Ammoniumverbindungen. Wie überhaupt alle diese und andere Fällungen (vgl. Identi¬
tätsreaktionen) sehr schwierig quantitativ abgetrennt werden können, und sich erst
nach Umkristallisation aus Lösungsmittelgemischen in die kristalline, filtrierbare
Form überführen lassen. So sind auch die kristallinen Dichromate, Hexilate, Pikrate,
Pikrolonate, Reineckate, Molybdate, Wolframate u.a., aus quatemären Ammoniumver¬
bindungen mit langer Kette, sehr schwer kristallin, und noch schwieriger oder gar
nicht quantitativ zu erhalten. Aus diesem Grunde eignen sich diese Fällungs-Methoden
nicht zur gravimetrischen und nur in wenigen Fällen zur kolorimetrischen Auswertung
ihrer wasserunlöslichen Niederschläge.
2. Titrimetrische Methoden unter Anwendung von "Kalignost"
(= Tetraphenylbor-Natrium)
Die von verschiedenen Autoren (16, 17, 21, 104, 177) gemachten Versuche zur
quantitativen Bestimmung von stickstoffhaltigen Arzneistoffen mit Kalignost
(= TPB-Na) führten bereits zu Vorschlägen für die titrimetrische Bestimmung der
quatemären Ammoniumverbindungen nach ihrer Fällung als Tetraphenylboronate. Die
von SCHULTZ (17), SCOTT (176), FLASCHKA (171) und WORRELL (107) angewandte
alkalimetrische Titrationsmethode bei nicht quatemären Stickstoffverbindungen las st
sich auf die quatemären nicht übertragen. Bei der durch Quecksilberchloridzusatz er¬
warteten Salzsäurebildung aus den Boronaten würde gleichzeitig eine Quecksilber-
-43-
Fällung der quaternären Ammoniumverbindung entstehen. GAUTIER (173) bestimmte
daher die Boronat-Fällung in Dioxan durch Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.
Er gibt eine Fehlergrenze von 0,5 bis 1 % an. PATEL und ANDERSEN (175) titrierten
mit einer 0,02-m Tetraphenylbornatrium-Losung, nachdem sie vorher die quaternäre
Ammoniumverbindung in Gegenwart von Chloroform in ihren Bromphenolblau-Komplex
übergeführt hatten. Aus diesen Komplexen wird das oberflächenaktive Kation wieder
verdrangt und gegen den Endpunkt der Reaktion verschwindet die blaue Komplexfarbe
aus der Chloroformschicht. CRANE (108) schlagt eine volumetrische Bestimmung der
gefällten Boronate mit Silbenütrat in wasserig-azetonischer Lösung vor, die sich aber
aus bekannten Gründen nicht für die hochmolekularen quaternären Ammoniumverbin¬
dungen eignet. KIRSTEN (174) führte eine potenüometrische direkte und indirekte
Titration der organischen Basen mit Tetraphenylbornatrium durch. Wir betrachten je¬
doch alle diese Bestimmungsmethoden für die Festsubstanz und die konzentrierten
wässerigen Handelslosungen von quaternären Ammoniumverbindungen entweder als zu
umständlich oder bei den gravimetnschen Auswertungen als zu ungenau. Viel besser
eignen sich die Reaktionsprodukte mit dem TPB-Na-Reagens durch ihre relativ leichte
Knstallisierbarkeit und ihre scharfen Schmelzpunkte ausgezeichnet zur Identifizierung
der quaternären Ammoniumverbindungen für welche wir sie auch verwendet haben.
3. Argentometrische Methoden
Da die meisten der quaternären Ammoniumverbindungen als Halogenide
(Chloride, Bromide, Jodide) im Handel sind, ist die Möglichkeit zur Halogenid- bzw.
Chlondbestimmung nach Volhard oder Modifizierungen davon gegeben. Von DU BOIS
(178) ist die Methode unter Verwendung verschiedener Indikatoren vorgeschlagen wor¬
den und hat Eingang in eine Monographie (163) gefunden. Herstellerfirmen bedienen
sich noch häufig der Volhard-Methode. Es sind aber meistens zu hohe Halogenwerte
gefunden und damit Gehaltsabweichungen von 3-5 % festgestellt worden. Nach DU BOIS
(178) werden für Chloride und Bromide geringere Gehaltsabweichungen (0,3-0,5 %) er¬
halten im Vergleich zu den Ergebnissen der Stickstoffbestimmung, wenn Eosin oder
Dichlorofluorescein als Indikatoren verwendet werden. Jedoch können diese Stoffe von
kationenaktiven Verbindungen leicht adsorbiert werden oder mit ihnen reagieren. Wir
haben m einem Fall bei Anwendung des Eisen(III)-ammoniumsulfat-Indikators noch be¬
friedigende Resultate mit der Volhard-Methode erhalten. Nur muss in wässerig-alko-
-44
holischer Lösung gearbeitet werden, da sonst durch das Nitrat-Ion die quaternäre
Ammoniumbase in rein wässeriger Lösung ebenfalls gefällt wird.
Dennoch können wir diese Methode nicht empfehlen, da sie weder den wirk¬
samen Basenanteil erfasst, noch universell anwendbar ist. Bei einzelnen besonders hoch¬
molekularen quaternären Ammoniumverbindungen sind die Endpunkte auch bei Verwen¬
dung von Fluorescein als Adsorptionsindikator sehr unscharf erkennbar. ECKERT (179)
erklärt die mangelhafte Feststellung des Indikatorumschlages mit dem Hinweis auf die
Eigenschaft der kolloidalen Kationseifen, in wässeriger Lösung weitgehend Assoziaüons-
elektrolyte zu bilden. Diese wirken als Peptisatoren und vermögen das sich bei der Ti¬
tration bildende Silberchlorid zu einem hochdispersen Sol zu pepüsieren.
HARTLEY und RUNNICLES (180) stellten schon fest, dass der Endpunkt ihrer
Titrationsmethode nur erkennbar ist, wenn die Menge des quaternären Ammoniumions
unter der "kritischen Micellarkonzentration" liegt. Schon wegen der Fällbarkeit der
quaternären Ammoniumverbindunger- durch Kaliumdichromat, kann die Mohr' sehe Me¬
thode der Halogenidtitration nicht angewendet werden.
4. Jodometrische Methoden
FLOTOW (111) berichtete über eine von der Industrie übernommene und von
ihm modifizierte iodometrische Titrationsmethode. Darnach bildet die quaternäre
Ammoniumverbindung mit überschüssiger Dichromatlösung einen wasserunlöslichen
Komplex, der abfiltriert wird und entweder gravimetrisch oder nach Auflösung in orga¬
nischem Lösungsmittel direkt iodometrlsch zur Kontrolle der indirekten iodometrischen
Methode ausgewertet werden kann. Nach dieser wird der Dichromatüberschuss nach
Oxydation von zugesetztem Jodidjod zu freiem Jod und dasselbe mit Thiosulfat zurück-
titriert. Nachteilig ist hier die Notwendigkeit von zwei Normallösungen. Zudem eignet
sich diese Methode nur für wässerige Lösungen in den handelsüblichen Konzentrationen
1: 10 oder noch 1: 100 mit genügender Sicherheit. Gebrauchsfertige Verdünnungen von
1:1000 und noch verdünnter können damit nicht mehr bestimmt werden.
HAGER, YOUNG und Mitarb. (163) beschrieben gleichzeitig drei verschiedene
Bestimmungsmethoden, die alle auf den Trijodid-Fällungen und ihrer Wasserunlöslich-
keit basieren. Diese Trijodide oder "Perhalogenide" von hochmolekularen, quaternären
Ammoniumverbindungen können abgetrennt, in Alkohol gelöst und entweder kolorimetrisch
-45-
oder titrimetrisch mit Natriumthiosulfat bestimmt werden. Anderseits können sie
direkt durch potentlometrische Titration mit Jodjodkalilösung quantitativ erfasst wer¬
den. In alkoholischer Lösung sind diese gelb gefärbten Trijodide stabil und somit leicht
photometrisch bestimmbar. Auf diese Weise können sehr geringe Mengen von quatemä¬
ren Ammoniumverbindungen, wie sie vorwiegend in der Textil- und Papierindustrie ge¬
braucht werden, direkt auf dem damit imprägnierten Stoff bestimmt werden. Mit einem
als "Schnellmethode" bezeichneten Verfahren für stark verdünnte Lösungen (0,1- bis
0,01-proz.) vergleichen diese Autoren die verschieden stark gefärbten Trübungen, die
auf Zusatz von stark verdünnten, normierten Kaliumtrijodlösungen entstehen, gegen
Farbstandarde. Als präzise Methode wird jedoch die potentlometrische Titration
der Lösung eines quatemären Ammoniumsalzes mit Jodjodkaliläsung bezeichnet. Dieses
Verfahren beruht auf der Tatsache, dass das Fällungsreagens, Kaliumtrijodid, gleich¬
zeitig ein Oxydationsmittel ist. Solange das quaternäre Ammoniumsalz im Ueberschuss
vorhanden ist, wird nur ein niederes Oxydationspotential, sobald aber nur wenig mehr
Kaliumtrijodid über dem Titrationsendpunkt vorhanden ist, ein höheres Potential ange¬
zeigt, was gleichzeitig das Ende der Reaktion bedeutet. Bei der Bildung des unlöslichen
Trijodides (QNJ3) entsteht vorerst eine Trübung und gegen den Endpunkt eine visuell
feststellbare rasche Agglomeration. Von denselben Autoren werden noch eine Stärke-
jodid- und eine TrUbungsmessungsmethode, die beide gleichfalls auf der Entstehung
von Trljodiden (QNJ,) beruhen, als grob orientierende Verfahren erwähnt. Je nach Farb¬
wechsel des Testpapiers wäre auf eine Konzentration von mehr oder weniger als 0,5 %
zu schliessen. Je nach Verdiinnungsgrad einer Prüflösung sollen auf tropfenweisen Zu¬
satz von normierter Jodjodkaliumlösung Fällungen oder bei stärkerem Verdünnungen
von weniger als 0,01 % Gehalt, nur gefärbte Trübungen entstehen.
DU BOIS (181) fand, dass allgemein hoch molekulare Ammonium-, wie Phospho-
nium- und Sulfonium-Verbindungen das Charakteristikum der Adsorption von Jod aus
wässerigen Lösungen aufweisen. Er stellte auch fest, dass merkliche Unterschiede in
der, als Jodjodid-Anion adsorbierten Jodmenge unter den verschiedenen quatemären
Ammoniumverbindungen bestehen, und dass dieses Jod durch Thiosulfat reduziert und
durch anionenaktive Stoffe freigesetzt bzw. bestimmt werden kann. Die angelagerte Men¬
ge von Jodjodidion ist abhängig von der Struktur der positiv geladenen Mlcellen.
Bekannter sind die quantitativen Ferricyanid-Fällungen, die auf Zu¬
satz von normierter Kaliumferricyanid-Lösung entstehen. Die Ferricyanidkomplex-
salze der quatemären Ammoniumverbindungen wurden nicht nur zu Spaltungsreaktionen
-46-
sondern auch zur Bestimmung des Molekulargewichtes durch Verbrennung und zur Be¬
stimmung des Gehaltes an Alkylkation untersucht. Von der Tatsache, dass diese (QN)-—
Fe(CN)/ -Komplexe wasserunlöslich sind und nach Abtrennung das überschüssige
Fällungsreagens im angesäuerten Filtrat eine äquivalente Menge Jod aus zugesetztem
Jodid freizusetzen vermag, haben die anglo-amerikanischen Monographien (97, 146, 182)
Gebrauch gemacht. Dabei wird Ferricyanid zu Ferrocyanid reduziert und das ausge¬
schiedene Jod kann durch Thiosulfat zurUcktitriert werden.
Das Fällungs-Reagens ist wenig spezifisch für kationaktive Verbindungen und
der Niederschlag, wie wir festgestellt haben, nicht kristallinisch und deshalb schwer
filtrierbar.
5. Kolorimetrische bzw. photometrische Methoden
Solche werden vor allem nach vorangehender Fällung, Abtrennung und Wieder¬
auflösung des gefärbten Niederschlages in organischem Lösungsmittel angewendet. Da¬
zu sind die Erstellung einer Eichkurve mittels frisch hergestellten Standardlösungen
aus genormter Substanz und empfindliche Apparaturen wie Elektrophotometer oder an¬
dere empfindliche Kolorimeter (lichtelektrisches Universal-Kolorimeter nach B. Lange)
erforderlich. Es bestehen zahlreiche Publikationen und Möglichkeiten über quantitativ
auswertbare Farbreaktionen, teils von recht spezifischer Art. Ein Verfahren beruht
auf der Fällung der quatemären Ammoniumverbindungen als Reineckate, Isolie¬
rung und Auflösen in Azeton unter Auswertung der purpurroten Farbe dieser Lösungen
(149). Dieses Verfahren lässt sich auch in komplexen Arzneimittelgemischen leicht an¬
wenden (42, 151). Auf der quantitativen Fallbarkeit quaternärer Ammoniumverbindun¬
gen durch Heteropolysäuren beruht die Methode deutscher (17) und japanischer (158)
Forscher. Die japanischen Autoren basferen ihre kolorimetrische Methode auf der Fäl¬
lung als Phosphormolybdate (= Ammoniumsalze der Dodecamolybdatophosphor-
säure), lösen diese in Azeton und messen die tief blaue Farbe, die auf Zusatz von
Zinn(n)chlorür, durch Reduktion entsteht. Die maximale Farbbildung ist aber von der
Einhaltung gewisser Bedingungen, wie Zeit und Temperatur, abhängig. Die Fehlergren¬
ze der Bestimmung von Benzalkoniumchlorid soll weniger als 2 % betragen. Diese bei¬
den Methoden sind aber in ihren Fällungen wenig spezifisch, jedoch wirkea sie sich
vorteilhaft aus bei der Bestimmung sehr kleiner Mengen von 100 bis 300 Mikrogrammen
der quatemären Ammoniumverbindungen. Eine weitere kolorimetrische bzw. spektro-
47 -
photometrische Bestimmung basiert auf der in Schwefelsäure löslichen Fällung mit
Kaliumdichromat (159). Dieses Verfahren ist sehr spezifisch, da nur quatemäre kaäon-
kapillaraktive Verbindungen mit diesem Reagens reagieren. Zu den weniger spezifi¬
schen Fällungen, die zur kolorimetrischen Bestimmung vorgeschlagen werden, zählt
auch die Bildung von Tri Jodiden mit Jodjodkaliumlösung (163, 178). Tri-
jodide mit der äquivalenten Menge Jodlösung gefällt, sind gelb gefärbt. Sie ändern ihre
Farbe nach orange-braun wenn mehr Reagens zugesetzt wird. Nach der Isolierung wer¬
den sie in verdünntem Alkohol gelöst und kolorimetrisch bestimmt. REISS (183) hat
eine Reihe quaternärer AmmoniumVerbindungen in ihre entsprechenden Jodide,
durch Fällung mit überschüssigem Kaliumjodid in alkalischem oder saurem Medium
übergeführt. Nach Extraktion der weiss gefärbten Niederschläge mit Chloroform wird
das an die quatemäre Base gebundene Jodidion mit Natriumnitrit zu freiem Jod oxydiert
und die Farbintensität ausgewertet. Die Methode versagt bei quatemären Verbindungen
ohne lange Kette, nicht aber bei den von uns geprüften Antiseptica.
Neben der kolorimetrischen Bewertung der in Azeton gelösten Pikrate ist
auch die optische Dichte der gelb-orange gefärbten Azetonlösung der Hexilate aus
der Fällung mit 2,4,6-Hexanitrodiphenylamin photometrisch untersucht worden (160,
184). Neben der sehr grossen Reaktionsempfindlichkeit der untersuchten Stoffe gegen¬
über Dipikrylamin wird auch die sehr stabile, lichtunempfindliche Farbe der Lösung
dieser Hexilate hervorgehoben.
Aber bekannter sind die spezifischen, photokolorimetrischen Bestimmungen
der Farbstoffkomplexe, die durch anionenaktive Farbstoffe mit charakteri¬
stischen Atomgruppierungen erhalten werden. Es handelt sich hier um eine Komplex¬
bildung, der Entstehung elektroneutraler, einfacher Salze, durch die Reaktion zwischen
grossem oberflächenaktivem Ion und grossem Farbstoffion mit entgegengesetzten
elektrischen Ladungen. AUERBACH (185) hat Bromthymolblau und Bromphenolblau als
Farbstoffanionen zur Bildung des gefärbten Salzes verwendet und diese Salze mit orga¬
nischen Lösungsmitteln, insbesondere mit chlorsubstituierten Kohlenwasserstoffen,
wie Chloroform oder Aethylendichlorid, in denen Bromthymolblau oder Bromphenol¬
blau für sich allein unlöslich sind, extrahiert. Die Farbdichte des extrahierten Kom¬
plexes wird im photoelektrischen Kolorimeter gemessen. Der Autor hat diese seine
Methode später modifiziert (186) und das Extraktionsmittel Aethylendichlorid durch
Benzol ersetzt. Nach AUERBACH reagieren 1 Mol Bromthymolblau mit 2 Mol der unter¬
suchten quatemären Ammoniumverbindung. Wesentlich ist, dass die Reaktion in alka-
-48-
lischer Lösung vom pH 8 oder darüber, durchgeführt wird. Andere Autoren (187, 188)
haben diese Auerbach-Methode überprüft und einige Modifikationen vorgeschlagen.
Währenddem die Komplex-Salze der genannten Farbstoffe gelbe Lösungen ergeben, sind
die nach der Methode von FOGH, RASMUSSEN und SKADHAUGE (189, 190) mit B ro m -
kresolpurpur erhaltenen Farb-Komplexe blau gefärbt. Diese Blaufärbung wird im
Beckmann-Spektrophotometer gemessen. Die Reaktion zur Komplexbildung mit gefärb¬
ten, anionischen Sulfonsäurederivaten und die Extrahierbarkeit dieser Komplexe sind
spezifisch für alle quaternären Ammoniumverbindungen, ungeachtet der Kettenlänge
ihrer Alkyle oder Arylalkyle. Sie eignet sich nur für Kationen der Zusammensetzung
( Ri R2R3R4N )+, wobei R1 bis R3 einfache oder längere Alkyle und R. ein Butyl-,
Benzyl-, oder längerer Ketten-Arylalkyl-Rest sein können. Allfällig noch vorhandene
anorganische Alkalien sowie eine grosse Zahl von primären, sekundären und tertiären
Aminen ergeben nach dieser Methode keine extrahierbaren Farbstoffsalze und wirken
auch nicht störend. So ergibt z.B. Lauryldimethylamin, welches besonders in vielen der
geprüften Bakterizide als mögliche Verunreinigung vorhanden sein kann, keinen extra¬
hierbaren Farbkomplex mit den vorgeschlagenen Sulfonphtaleinen. Diese Auerbach-Me¬
thode ist aber nur spezifisch für kaüonkapillaraktive quaternäre Ammoniumverbindun¬
gen mit mindestens einer langen Seitenkette von mindestens Co. Sie kann aber im umge¬
kehrten Sinn zur Bestimmung anderer gefärbter, anionischer Sulfonsäuren durch Kom¬
plex-Bildung mit quaternärem Ammonium-Kation angewendet werden. Hiervon machen
BLANZ (93), OTT und BAECKER (66) Gebrauch, welche zur quantitativen Bestimmung
von Urineiweiss bzw. Serumeiweiss die Invertseifen in sehr starker Verdünnung vor¬
schlagen, mit welchen diese negativ geladenen Proteine bis zum Trübungsmaximum
titriert werden. Die Auerbach-Methode zeichnet sich allgemein durch hohe Empfindlich¬
keit und Selektivität aus, erlaubt die Bestimmung von sehr kleinen Konzentrationen (von
weniger als 1: 50'000) und liefert sehr gute Resultate, wenn das Verfahren mit äusser-
ster Sorgfalt und Präzision befolgt wird. Mit der weiteren Modifizierung der Auerbach-
Methode hat COLICHMAN (191) deren hohe Selektivität zu erhalten gewusst, dabei aber
viele ungünstige Faktoren eliminiert. So hat er die Farbintensität der Kation-Anion-Ver¬
bindung, das quaternäre Ammoniumbromphenolblausalz, ohne zu extrahieren, direkt im
wässerigen Reaktionsgemisch elektrophotometrisch gemessen, ebenfalls unter Verwen¬
dung einer Eichkurve. Bei dieser "direkten photometrischen Methode" soll die Anwesen¬
heit sehr kleiner Mengen von Aminen die Lichtdurchlässigkeit nicht stören. Auch ge¬
färbte, konzentrierte handelsübliche Lösungen (1 bis 10 %ig) können nach genügender
49
Verdünnung direkt bestimmt werden. Diese direkte Methode soll Sich fllr routinemäS-
sige Bestimmungen von Handelspräparaten mit der Auerbach-Extrakttons -Methode als
adäquat erwiesen haben (188). MUKERJEE (192) erhöhte die bereits recht grosse
Empfindlichkeit der Farbstoffkomplex-Bildung noch mehr, sodass es ihm gelang, Men¬
gen von 0,001 Milligramm der kationaktiven Verbindung bei einem Verdünnungsgrad
von 0,1 : l'000'OOO noch quantitativ zu bestimmen. BALLARD (193) gibt eine Uebersicht
der verschiedenen photometrischen und anderen Verfahren, die auf der Reaktion zwi¬
schen Farbstoffindikatoren mit grossem negativ geladenem Ion und quaternären Stick¬
stoff-Verbindungen mit grossem Kation basieren und deren Produkt in organischen Lö¬
sungsmitteln leicht löslich ist.
FLOTOW (111) berichtete über eine weitere, die sehr spezifische Perman-
ganat-Extraktions -Methode. Er extrahiert den wasserlöslichen Permanganat-
Komplex der quaternären Ammoniumverbindungen mehrmals mit Chloroform, entfernt
aus dem eingedampften Chloroform-Auszug die störenden Chloride nach Eindampfen
mit wenig Salpetersäure und fuhrt den in Wasser gelösten Rückstand durch Zusatz von
festem Kaliumpersulfat wieder in Kaliumpermanganat über. Die erhaltene Kaliumper-
manganatlösung wird hierauf photometrisch gemessen. Auch diese spezifische Methode
eignet sich vor allem für sehr geringe Mengen. Als Erfassungsgrenze wird eine Kon¬
zentration von 1 : lO'OOO angegeben.
Der Vollständigkeit halber erwähnen wir die auch auf quaternäre Bakterizide
anwendbare Ausschuttelung und kolorimetrische Bestimmung des Ammonium-Ko¬
balt rhodanat-Komplexes nach HELGREN (188) und der mit organischen Lö¬
sungsmitteln extrahierbaren Komplexe von verschiedenen Farbstoffen mit grossem ne¬
gativ geladenem Anion, wie Azofarbstoffe (Indigocarmin, Kongorot u.a.), mit den quater¬
nären Ammoniumverbindungen. BALLARD und Mitarb. (193) prüften mehr als 40
anionische Indikatoren, deren Salze mit Chloroform extrahierbar sind. Bromthymol-
blau reagierte mit den meisten quaternären Ammoniumsalzen. Sie untersuchten eine
Reihe von weiteren Faktoren wie Löslichkeit der Farbkomplexe, Stabilität der Kom¬
plexlösung, pH-Effekt u.a. Sie fanden, dass Extraktionsmethode und direkte photo¬
metrische Messung nur auf hochmolekulare quaternäre.Ammoniumverbindungen an¬
wendbar seien. Dît: direkte photometrische Bestimmung der Farbkomplexe ist nicht
anwendbar auf Verbindungen mit einem Molekulargewicht niedriger als Cetrimid. Sehr
niedermolekulare quaternäre Ammoniumverbindungen sind als Bromphenolblaukom¬
plexe mit organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar. Alle kolorimetrischen Me-
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thoden erfordern eine genau eingestellte Standardlösung als Vergleichslösung. Die da¬
zu dienende Lösung muss vorher mittels einer anderen Methode z.B. der Ferricyanid-
Fällungs- und "Titrations-Methode (162, 194) bestimmt werden. Alsdann muss daraus
wieder eine weitere Verdünnung, von z.B. 0,1 mg Substanz pro ml Lösung, als Ver¬
gleichslösung hergestellt werden. So umständlich und zeitraubend diese kolorimetri-
sche Bestimmungs-Methoden erscheinen, so wertvoll sind sie bei der Bestimmung des
Gebrauchswertes von stark verdünnten wässerigen Lösungen oder Arzneistoffgemi¬
schen, wie sie zur praktischen und weitverbreiteten Anwendung gelangen, also bei Kon¬
zentrationen von 1 : lO'OOO und noch weniger. Diese exakten chemischen Bestimmungs¬
methoden ergänzen oder erübrigen vielfach die bakteriologischen Bestimmungen. Denn-
noch haben keine dieser kolorimetrischen Methoden Eingang in Monograpliien gefunden.
6. Methoden der Titration von Alkylkation mit Alkylanion in
Gegenwart eines Farbstoffindikators
Es handelt sich hier um die Titration von Lösungen sehr kleiner Mengen ober¬
flächenaktiver Stoffe von grossem Alkyl-Kation mit einer normierten Lösung anion-
aktiver Verbindungen von grossem Alkyl-Anion, wobei gewisse Indikatoren wie Sulfon-
phthaleine den Gleichstand durch Veränderung der Farbe oder durch Verlagerung in
eine andere Phase anzuzeigen vermögen. Auf der Tatsache, dass hochmolekulare,
kationische, oberflächenaktive Stoffe mit anionischen, oberflächenaktiven Stoffen, wie
Alkylsulfaten, Alkylsulfonaten, Alkylarylsulfonaten u.a., Salze zu bilden vermögen,
basieren diese titrimetrischen Bestimmungsmethoden. Diese sind nur auf stark ver¬
dünnte Lösungen anwendbar. Die für alle diese Verdrängungsreaktionen erforderliche
Menge an anionischen, oberflächenaktiven Stoffen ist proportional zur Menge der vor¬
handenen kationenaktiven Stoffe.
Diese Titrationen lassen sich sehr leicht zur Bestimmung der quaternären
oberflächenaktiven Ammoniumsalze in Arzneipräparaten wie Lutsch-Tabletten, Streu¬
puder, Salben und wässerigen Gebrauchslösungen anwenden. Die Endpunkte der Titra¬
tionen sind allgemein sehr scharf, die Verfahren leicht reproduzierbar, selbst mit sehr
wenig Untersuchungsmaterial.
HARTLEY und RUNNICLES (180) verwendeten Bromphenolblau in 1/5000-mo-
larer Konzentration als Indikator; in Gegenwart von Alkali nimmt derselbe Purpurfarbe
an. Mit dem Cetylpyridinium-Ion, das zur Untersuchung gedient hat, bildet dieser Indi-
- 51 -
kator, einen reinblau gefärbten, wasserlöslichen Komplex. Quaternàre Ammonium¬
ionen müssen im Ueberschuss vorhanden sein Bei der direkten Titration mit einem
langketögen Alkylamon bildet sich gegen den Endpunkt hin ein unlösliches Salz und so¬
bald das langketüge Kation entfernt ist, kehrt die alkalische Purpurfarbe des Brom-
phenolblau-Indikators wieder zurück. Es lassen sich auf diese Weise Lösungen von
1/1000 Normalität (Ca. 1: 2'500) titrieren. Niedere Konzentrationen sollen weniger
sichere Resultate ergeben. LAWRENCE (66) beschreibt die Methode genauer.
HARPER und Mitarb. (195) nützten für ihre Methode die bereits bekannte Tat¬
sache, das s Eosin-gelblich (= Tetrabromfluorescein) mit dem quaternären Ammonium-
îon reagiert und ein hellrotes Präzipitat bildet. Dasselbe wird in Gegenwart von anioni¬
schen oberflächenaktiven Stoffen scheinbar zerstört, Eosin in der Salzform ersetzt, un¬
ter Verlust der roten Färbung. Als anionische, oberflächenaktive Stoffe können Na-
triumdioctylsulfosuccinat (Aerosol ® ) oder Natnumlaurylsulfat (Duponol ® ) verwen¬
det werden. Diese Methode soll sich nach den Autoren für Konzentrationen von
1: 30'000 bis 1 • lOO'OOO eignen und sehr empfindlich sein. Sie soll insbesondere für die
Bedurfnisse der Milchwirtschaft, zur Prüfung der Wirksamkeit stark verdünnter Lösun¬
gen, die zur Desinfektion der Gefâs se dienen, als auch zur Auffindung von in roher
Milch gegenwärtigen quaternären Ammoniumverbindungen, entwickelt worden sein. Das
Procedere ist, wie die Autoren versichern, einfach und rasch. Jedoch erfordert die Her¬
stellung der Reagenzien viel Zeit und bildet das eigentliche Kriterium des Funktionie-
rens dieser Methoden.
EPTON (196) versuchte mit seiner allerdings im umgekehrten Sinn angewandten
"Schnellmethode" den Endpunkt dieser Titration genauer festzuhalten. In Gegenwart von
Chloroform, in welchem sich die blaue Farbe des Alkylsulfat-Salzes von Methylenblau
bei der Titration vorerst anreichert, transferiert bei fortgesetzter Titration allmählich
in die wässerige Schicht, währenddem der sich bildende farblose Alkylamon-Kanon-
Komplex m die Chloroformschicht extrahiert wird. Als Aequivalenzpunkt wird die vi¬
suell feststellbare Farbgleichheit in beiden Schichten betrachtet. In Gegenwart von Über¬
schüssigem quaternärem Ammoniumion bleibt die Chloroform Schicht völlig farblos.
Diese Methode beruht auf dem Prinzip, dass das Chlorid des basischen Methylenblau-
Farbstoffes in Chloroform unlöslich, die farblosen Komplexe von langkettigen Anionen
und Kationen hingegen besser chloroformlöslich sind als das Alkylsulfatsalz von Methy¬
lenblau und daher bevorzugt extrahiert werden. Mit zunehmender Kettenlange der Alkyle
über Cg wird auch der Titrationsendpunkt scharfer. Die Methode, die auch mit stark
-52-
verdUnnten, bis 0,004 normalen Lösungen arbeitet, soll dennoch eine Genauigkeit von
t 1 % aufweisen.
Auf demselben Prinzip wie die Epton-Methode beruht diejenige nach CARK-
HUFF und BOYD (197), nur dass diese anionische Titrationslösungen von Natnum-
laurylsulfat oder Dioctyl-natriumsulfosuccinat in stärkerer Verdünnung Methylgelb
(= p-Dimethylaminoazobenzol) als Indikator verwenden. Die Einstellung der anionischen
Titerlösung erfolgt mit einer quaternären Ammoniumsalzlösung von bekanntem Gehalt.
Da durch anionische oberflächenaktive Verbindungen der blau gefärbte Kom¬
plex zwischen Farbstoff und langkettigem quaternärem Ammoniumion wieder zerstört
werden kann, haben auch die skandinavischen Forscher SKADHAUGE, FOGH und RAS-
MUSSEN (189, 190) festgestellt, die allerdings Bromkresolpurpur als Austausch-Indi¬
katorfarbe verwendeten.
Schliesslich wird noch auf die weiteren Untersuchungen an der Titrationsme¬
thode von HARTLEY und RUNNICLES (180) durch BALLARD (193) verwiesen. Dieser
Autor hat gefunden, dass die Endpunktserkennung bei der Tltraoon in wässeriger Phase
nur möglich ist, wenn das Alkylkation unter der "kritischen Micellarkonzentraüon"
liegt. Der Farbwechsel von z.B. Bromphenolblau in Gegenwart von langkettigem Alkyl¬
kation resultiere von "inneren elektrostatischen Kräften" zwischen quaternären Alkyl¬
kation und grossem Indikatoramon. Als "Mlcellisaüon" wird die Bildung von zusammen¬
hängenden Ionenpaaren in konzentrierten wässerigen Lösungen bezeichnet.
7. Andere Methoden
Wir erwähnen die TrUbungsme s sungsmethode, basierend auf den
Alkylkation-Fàllungsreaktionen mit den negativ geladenen Serumproteiner, von relativ
grossem Anion. GAIN und LAWRENCE (198) haben eine "Schnellmethode" zur Bestim¬
mung verdünnter Gebrauchslösungen von quaternären Bakteriziden mit Hilfe von Nor¬
malpferdeserum und solchem mit Zusatz von standardisiertem Protein (Safranin-O w)
entwickelt. Damit kann im Milliliter der gebräuchlichen Verdünnung von 1 : l'OOO bis
1 • 6'000 der Gehalt an bakterizidem Wirkstoff gerade noch erkannt werden, nachdem
ein Tropfen des Serums zugesetzt worden ist. Höhere Verdünnungen ergeben keine
Trübung mehr. FLANAGEN (177) verbesserte diesen Schnelltest, indem er anstelle des
nicht leicht erhältlichen und wenig haltbaren Pferdeserums das Natriumsalz einer kon-
53-
densierten Arylsulfonsäure (Tamol N ) verwendete unter Zusatz eines Farbstoffes
zur besseren Sichtbarmachung der Fällung bzw. Trübung. Mit dieser stark verdünnten
Reagenslösung können noch Verdünnungen von bis 1 : lO'OOO erkannt werden, wenn ein
Ueberschuss des Reagens-Anions vermieden wird, indem sich das Reaktionsprodukt
lösen würde. Durch die Feststellung der Anzahl Normaltropfen des Reagens in einer
graduierten Tropfpipette, die zur Erreichung der stärksten Trübung erforderlich sind,
kann jeweils die Konzentration der Prüflösung auf rasche Weise bestimmt werden.
CUCCI (199) arbeitete die Bromphenolblau-Methode von HARTLEY und
RUNNICLES (180) zu einer "Feldtestmethode" aus. Die Titration des quaternä-
ren Alkylkations mit einem grossen Alkylanion unter Verwendung des austauschbaren
Farbstoffindikators führte er in einem graduierten Reagensglas aus, wo er die erfor¬
derliche Menge des Anions direkt ablesen und daraus den Gehalt an Kation berechnen
konnte. Damit vermied er die Aufstellung einer Eichkurve.
Noch gröbere Methoden stellen die Papiertests dar. CUCCI (199) und
andere, wie HAGER, YOUNG et al. (163) versuchten durch Farbstoff imprägnierte Pa¬
pierstreifen, die in die Prüflösung eingetaucht oder damit benetzt werden, den approxi¬
mativen Gehalt derselben zu ermitteln. Die dabei, je nach der Konzentration der Lö¬
sung an oberflächenaktiven Bakteriziden auftretenden Färbungen werden mit Farbkar¬
ten verglichen.
Alle diese Schnelltestmethoden, wie sie für die quantitative Bestimmung des
Gehaltes an quaternären Ammoniumverbindungen in den stark verdünnten Gebrauchs¬
lösungen empfohlen werden, sind wohl recht ungenau, aber sehr charakteristisch für
die mehr qualitative als quantitative Ermittlung des oberflächenaktiven quaternären
Ammonium-Kations. Sie reagieren nicht mit den meisten niederen Aminen und vielen
anderen Begleitstoffen in Arzneipräparaten und antiseptisch verwendbaren Lösungen.
Sie können daher als chemische Wertbestimmungsmethoden anstelle von langwierigen,
bakteriologischen Untersuchungen herangezogen werden. Sie sind insbesondere in den
U.S.A. für Laienpersonal, Gesundheitsinspektoren, Restaurateure usw. entwickelt wor¬
den, die damit die Wirksamkeit der zur Reinigung von Geräten der Ernährungs- und
Milchwirtschaft dienenden "Sanitizing agents" mit leicht zu interpretierenden Reaktio¬
nen feststellen können. Diese Methoden haben zweifellos auch zur raschen Wertbestim¬
mung von quaternären Ammoniumverbindungen enthaltenden Arzneipräparaten durch
Fachpersonal ihre Bedeutung, womit auf einfache Art festgestellt werden kann, ob die
bakterizide Wirkung noch vorhanden, teilweise oder gänzlich gehemmt ist.
- 54 -
Schliesslich sei noch auf die amerikanische Semimikromethode der Stick¬
stoffbestimmung nach Kjeldahl (97) verwiesen, die auch oft zur Kontrolle
anderer Bestimmungsmethoden angewendet worden ist.
8. Gehalts bes timmung durch Ionenaustausch
Ueber die Anwendung von Ionenaustauschharzen in der pharmazeutisch-che¬
mischen Analyse sind schon eine ganze Anzahl von Publikationen erschienen. Auch Über
die allgemeinen Eigenschaften und technischen Anwendungsmöglichkeiten solcher Ionen¬
austauscher besteht eine reichhaltige Literatur (201 bis 217). Ein besonders praktischer
Vorteil gegenüber Adsorptions Stoffen wie Aluminiumoxyd liegt darin, das s die Aus¬
tauscherharze auf einfache Art regeneriert werden können. Für eine Reihe von sympa-
thomimetisch wirkenden Aminen und von quaternären Ammoniumbasen haben verschie¬
dene Autoren (206), insbesondere aber KNABE (118, 119) versucht, diese acidimetrisch
zu bestimmen, nachdem sie mit geeigneten Ionenaustauschern aus den Salzen freige¬
setzt worden sind. Die Anforderungen, die dabei an einen Ionenaustauscher gestellt wer¬
den müssen, erfüllen auch nach unseren Untersuchungen der stark basische Anionen-
aus tauscher (AAT) III® der Fa. E. Merck, Darmstadt, als auch der AAT-
Amberlite IRA 400 ® der Fa. Rohm and Haas Co., Philadelphia, U.S.A. Beide
Austauscher stellen Polystyrolharze dar mit kernsubstituierten quartären Ammonium¬
gruppen; sie sind säure- und alkalibeständig. Nachteilig wirkt sich nur die recht zeit¬
raubende Beladung aus. Hingegen eignet sich die Methode besonders für Reihenuntersu¬
chungen, wobei der Ionen-Austausch gleichzeitig in mehreren Säulen vorgenommen wer¬
den kann. Bei vorausgegangener Bestimmung und Kenntnis der Austauschkapazität eines
bestimmten Raumteiles des AAT kann dieser nacheinander für mehrere Prüflösungen
verwendet werden, bis wieder eine Regeneration notwendig ist. Wir haben versucht, die
Methode auch auf unsere oberflächenaktiven, hochmolekularen, quaternären Ammonium-
verbindungen anzuwenden.
9. Titration der Basen mit Perchlorsäure in Eisessig
Diese vielfach zur Bestimmung von schwachen Basen erfolgreich angewendete
Methode ist schon in einzelne Pharmakopoen und andere Monographiesammlungen auf¬
genommen worden (144, 146, 148, 218). Auch über die theoretischen Grundlagen zur
- 55
Titration in wasserfreiem Milieu, die Entwicklung, den Anwendungsbereich und die
dabei besonders zu beachtenden einflussreichen Faktoren dieser Methode, bestehen
sehr viele Literaturangaben. Mit den Darlegungen der Brönsted'sehen Proto¬
nentheorie (219) befasste sich insbesondere ROESU (220), WICHTL (221) und
noch andere (222, 223, 224), sodass wir hier darauf verzichten können. Schon EKE-
BLAD (225) hat die quatexnäre Ammoniumbase Tubocurarin mit Perchlorsàure in Eis¬
essig bestimmt und gefunden, dass auch hochmolekulare Fettamine auf diese Weise
am besten zu titrieren sind. Auch pnlft die Ph.Dan. (Add. 1954) bereits eine oberflächen¬
aktive quatemare Ammoniumverbindung, Benzalkoniumchlorid, mit dieser Bestimmungs¬
methode. Auch HELGREN (188) schlagt die potentiometrische Perchlorsaureütraüon
zur Bestimmung von anticholmergisch wirkenden Arzneistoffen aus der quaternàren
Ammoniumgruppe, in Tablettenpraparaten vor. Da diese Methode den für die antibak-
tenelle Wirksamkeit allein verantwortlichen Basenanteil erfasst und gestattet, kompli¬
zierte und apparatetechnisch schwierige photometrische oder andere oben erwähnte
zeitraubende Fällungs- und Titrationsmethoden zu umgehen, haben wir versucht, alle
unsere zur Verfügung gestandenen Handelspräparate, sowohl die pulverfdrmigen als
auch die in Wasser gelosten Stoffe der oberflächenaktiven Antisepuca mit dieser Me¬
thode zu bestimmen.
III. EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN
Da die untersuchten Verbindungen beinahe alle chemischen Merkmale und Re-
aktionsmoglichkeiten gemeinsam aufweisen, haben wir es dennoch versucht, die einzel¬
nen Vertreter dieser Stoffklasse, welche zur Aufnahme in die Pharmakopoe in die en¬
gere Wahl gelangen, als Chemische Individuen auseinander zu halten und zu
behandeln.
Zur Wahrung eines guten Ueberblickes fassten wir die wichtigsten gemeinsa¬
men und abweichenden Merkmale der untersuchten Verbindungen tabellarisch zusam¬
men (vgl. Tab. 2 bis 7).
-56-
A) Die Handelsprodukte als PrUfmaterial
Zur Ausfuhrung der vorliegenden Arbeit stellten uns die Herstellerfirmen die
zur Bearbeitung ausgewählten Verbindungen teilweise in Reinsubstanzen, teils in Form
hochkonzentrierter oder handelsüblicher wässeriger Lösungen zur Verfügung. Nur von
drei chemisch einheitlichen Verbindungen erhielten wir zwei oder mehrere Muster.
Wir untersuchten die Präparate so, wie sie zu uns gelangten. Hinsichtlich unseren
Reinheits- und Gehaltsforderungen, den Identitätsreaktionen und dem weiteren analyti¬
schen Verhalten stellten wir entweder auf das von uns als beste beurteilte Muster ab,
stutzten uns gleichzeitig auf die bestehenden Anforderungen in den wenig vorhandenen
PrUfungsVorschriften oder aber versuchten entsprechende Anpassungen zu machen. FUr
die meisten Identitätsreaktionen, insbesondere für die physikalischen Daten der ver¬
schiedenen komplexen Salzbildungen waren in der Literatur keine Angaben auffindbar,
weshalb vergleichende Beurteilungen nicht möglich waren.
B) Zu den S t a m m 1 ö s u n g e n
Wir verwendeten in der Regel 1-proz. mitunter auch 0,1-proz. oder noch mehr
verdünnte wässerige Lösungen (Gew./Vol., je nach Prüfmuster entsprechend ca. 0,02-
0,03 molar), die wir weitgehend für die Identitäts reaktionen aber auch für die Reinheits-
prüfungen verwendeten. Da die wässerigen Stammlösungen der untersuchten Antiseptica
von unbeschränkter Haltbarkeit sind, kann auch eine beliebige Menge auf einmal herge¬
stellt und dadurch das Abwägen stets frischer Substanz bzw. das Abmessen frischer
Handelslösung weitgehend umgangen werden und es liegen auch für den Ablauf und die
Beurteilung von Reaktionen stets normierte Konzentrationen vor. In Ph.Dan. werden
5-proz., von der B.P.1958 1-proz. Lösungen für Identitäts- und Reinheitsprüfungen ver¬
wendet; die amerikanischen Vorschriften enthalten keine Stammlösungen und die ökono¬
mische Seite fällt hier ausser Betracht.
C) Zu den I d e n t i t ä t s p r U f u n g e n
Diese beruhen einerseits auf dem Nachweis der Kationkapillaraktivi¬
tät und des quaternären Ammonium-Ions durch physikalische oder che-
57-
mische Methoden, und anderseits auf der eindeutigen Identifizierung und Dif¬
ferenzierung der untersuchten Stoffe durch Heranziehung physikalischer Konstan¬
ten (Schmelzpunkte) von kristallisierenden Derivaten der Fallungsreaktionen. Aus der
Überaus grossen Zahl der Reaktionen, die sich ftlr quaternàre Ammoniumverbindun¬
gen allgemein und für unsere oberflächenaktiven, kanonischen Antiseptika im speziel¬
len m der Literatur fuiden lassen, haben wir diejenigen, die wir als besonders interes¬
sant und flir unsere Zwecke als geeignet erachten, ausgesucht und mit unserer Ver¬
suchs-Serie durchgeprüft. Die parallele Durchführung ein und derselben Reaktion mit
allen verfugbaren Verbindungen ermöglicht es besser, die Spezifität oder Allgemein-
gültigkeit einer Prüfung zu beurteilen. Dagegen muss man sich bei solchen Reihenver¬
suchen stets klar sein, dass relativ kleine Unterschiede in der Reihe wohl noch genü¬
gend gut feststellbar sein können, dass aber das Ergebnis einer Reaktion mit einer
Verbindung allein oft nicht mehr genügend eindeutig zu bewerten ist, weil eine breite¬
re Vergleichsmöglichkeit fehlt.
a) Nachweis der K a 11 o n k a p 111 a r a k t i v 11 à t
(Chemische Reaktionen zum Nachweis der Oberflâchenaktivitât und der Kaüonen-
akùvitât)
In den offiziellen Monographien wird diese wie folgt geprüft:
N.N.R. 1953, Tests and Standards: Fallung mit verd. Mineralsauren
Ph.Dan.1948 (Add. 1954): Schaumprobe
Fàllungsreakuon mit 2n-Salzsàure
Permanganatprobe
U.S.P.XV 1955: Schaumprobe
Fàllungsreaktion mit verd. Salpetersaure
B.P. 1958: Schaumprobe
Da die Oberflàchenaktivitat von der chemischen Struktur abhangt und bedingt,
dass mindestens einer der Liganden am zentralen Stickstoffatom eine lange Kette von
mindestens Cg sein muss, können dadurch besondere Reakuonsmerkmale entstehen,
die chemisch zu erfassen sind.
Auf Grund der bereits in der Literatur (7, 112) gemachten Vorschlage und un¬
serer Untersuchungen erachten wir nachfolgende Prüfungen zum Nachweis kaaonkapil-
laraküver Stoffe als geeignet und notwendig.
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1. Die Fällungs reaktionen mit anionkapillarakti ven Verbin¬
dungen
Von der Reaktionsfähigkeit zwischen ionisierten kationaktiven und anionakti-
ven Stoffen machten eine Reihe Autoren Gebrauch bei der Gehaltsbestimmung von
Quats in stark verdünnten Lösungen (vgl. Gehaltsbestimmungen). Allgemein bilden
grosse Kationen der kationaktiven Verbindungen mit dem grossen Anion anionaktiver
Verbindungen eine wasserunlösliche Kation-Anion-Verbindung. Diese fällt
jedoch nur aus, wenn beide entgegengesetzt geladenen Stoffe in annähernd aequivalen-
ter Menge vorliegen. Dagegen kann die Kaüon-Anion-Verbindung im Ueberschuss des
einen oder andern Stoffes wieder in Lösimg gehen. WURZSCHMITT (7) macht die Lös¬
lichkeit dieses Anion-Kation-Komplexes abhängig von der Natur des Anions bzw.
Kations, von der Konzentration, von der Grösse des Ueberschusses einer der beiden
Verbindungen und von der Temperatur.
Als besonders geeignete anionaktive Verbindungen kommen viele Farbstoffe
in Betracht, deren Reaktion nachfolgend besonders besprochen wird.
Daneben fuhren insbesonders anionkapillaraktive Verbindungen, also solche
mit grossem, negativ geladenem, hydrophobem Rest, wie die Seifen (Salze von Fett-,
Harz- und Gallensäuren), die Ester von Fettalkoholen mit Hydroxy-carbonsäuren, die
Fettalkoholsulfonate, die Salze der Alkylsulfonsäuren, die Salze der Alkyl-arylsulfon-
säuren (Nekale®), Proteinfarbstoffe (Eiweissalbumine, Serum, Milch) u.a. sehr leicht
zu wasserunlöslichen Fällimgen. Kationkapillaraktive Verbindungen werden auch ausge¬
fällt durch die Alkalisalze der Benzoesäure, Salicylsäure, Celluloseglykolsäure, Phe¬
nole u.a. (vgl. Inkompatibilitäten, S. 99). Solche Kaüon-Anion-Komplexe können sein:
CH, CH„3 / 3
langer +NAlkylrest
CH3
Cl" + Na+ -QOC- l3nger
Alkylrest
Kationkapillaraktive, Fettsäure - Seife
quaternäre Ammonium¬
verbindung:
grosses KATION + grosses ANION'
v'
KATION-ANION-Komplex
(elektroneutrales Salz)
-59-
CH3 CH3langer VN Br" + Na+ "o "
o
ci ilanRer
°SJ°
CII2 AlkylrestCH„
Ôgrosses KATION + grosses ANION
VKATION-ANION-Komplex
(elektroneutrales Salz)
Wir prüften die Reaktion mit 2-proz. wässeriger 2-Naphthylamin-6,8-disulfon-
säure-Lösung ("G-Acid"). Auf tropfenweisen Zusatz des Reagens bildeten sich allmäh¬
lich in allen Stammlösungen, mit Ausnahme von Cetrimoniumbromid, weisse, dichte
flockige Niederschläge. Mit 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung erhält man ebenfalls bei
allen Stammlösungen weisse Niederschläge, bei Cetrimoniumbromid nur eine Trübung.
Die Anionprobe mit der "G-Säure" fällt nach WURZSCHMITT (7) ftlr alle kationkapillar-
aktiven Verbindungen, auch wenn sie kein quatemäres Ammonium-Ion, jedoch immer
einen langen hydrophoben Alkylrest aufweisen, positiv aus.
Wir prüften die Quats unserer Versuchsserie auch auf die Fällbarkeit mit
"Eosin-gelblich"-Lösung. In allen 0,1-proz. Stammlösungen entstanden nach genügen¬
dem Reagenszusatz zinnoberrot gefärbte Niederschläge, mit Ausnahme der Cetrimo-
niumbromid-Stammlösung, die klar blieb. Die Reaktion ist wie mit allen Farbstoffen
von grossem Alkylanion sehr empfindlich. In einer Verdünnung von 1: lOO'OOO der
Stammlösungen fällt "Eosin-gelblich" die Quats noch aus.
Mit 10-proz. Erythrosinlösungen erhielten wir von allen Stammlösungen rote,
in Chloroform lösliche Fällungen (vgl. Tab. 2).
Anionenaktive Verbindungen mit grossem Anion eignen sich immer zum Nach¬
weis kationenaktiver Verbindungen mit langen hydrophoben Alkylresten. Die Reaktion
ist charakteristisch für quaternäre kaüonkapillaraktive Verbindungen. Von verschiede¬
nen Autoren ist sie, besonders wegen ihrer hohen Empfindlichkeit, zur quantitativen
Bestimmung herangezogen worden (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S. 40).
-60-
Tabelle 2
Fällungsreaktionen mit anionaktiven Reagenzien
SubstanzErythrosin
10-proz.
Eosin-gelblich0,025 m
"G-Säure" *)2-proz.
Natriumlauryl sulfat
1-proz.
Benzalkonium-
chlorid + + + +
Dichlorbenzal-
koniumChlorid + + + +
Cetrimonium-
chlorid + (-) (-) Trübung
Cetylpyridinium -
Chlorid + + + +
Benzemonium-
chlorid + + + +
Phenoctidium-
chlorid + + + +
Phenododecinium -
bromid + + + +
Tolytrimonium-methosulfat + + + +
Phenamylinium-
chlorid + + + +
Dodecarbonium-
chlorid + + + +
Laurophenonium -
chlorid + + + +
*) = 2-Naphthylamin-6,8-disulfonsäure
o) Komplexbildung mit anionenaktiven Farbstoffen vom
Typus der Sulfonphthaleine
Von der Eigenschaft der oberflächenaktiven, quaternären Ammoniumverbin¬
dungen mit Sulfonphthalein-Indikatoren, Farbkomplexe zu bilden, haben zuerst
HARTLEY und RUNNICLES (180) für eine Bestimmungsmethode Gebrauch gemacht,
indem diese aus dem gebildeten Bromphenolblau-Komplex, der in verdünnter alkali¬
scher Phase löslich ist, den Farbindikator durch ein langketüges Alkylanion verdräng¬
ten, was zur Bildung eines unlöslichen Salzes und zum Indikator-Farbwechsel fuhrt.
-61-
AUERBACH (185) extrahierte den mittels Bromthymolblau gebildeten Farbstoffanion-
Kation-Komplex mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln, in denen der Farb¬
stoff für sich allein unlöslich ist. Die Sulfonphthalein-Kation-Komplex-Salze benutz¬
ten noch eine Reihe anderer Autoren, so EPTON (196), COLICHMAN (191), KAHANE
und SACKUR (226), BALLARD (193), GOTTLIEB (187), BENNEWITZ (112), MUCKER-
JEE (192) und PATEL und ANDERSON (175) zum Nachwels und zur quantitativen Be¬
stimmung von kationkapillaraktiven Verbindungen. Von den Sulfonphthalein-Farbstof-
fen prüften wir Bromphenolblau, Bromthymolblau, Thymolblau und Phenolrot auf die
Extrahierbarkeit ihrer Kation-Anion-Komplexsalze mit Chloroform.
"Zu 1 ml 0,1-proz. Stammlösung fügten wir 5 ml O,5n-Sodalösung, 4 Tropfen
Farbstoff-Reagens und 1 ml Chloroform. Nach kräftigem Umschütteln erscheint die
Chloroformschicht deutlich gefärbt, wogegen die wässerige Schicht farblos und klar
wird. Ohne Sodazusatz färbten sich die Chloroformschichten nur, wenn die Stammlö¬
sungen bereits schwach alkalisch reagierten. Mit 2 ml Farbstoff-Reagens auf 1 ml
0,1-proz. Stammlösung entstehen bereits Fällungen."
Die Farbkomplexe lassen sich auch mit Aether, Benzol, Xylol und Toluol ex¬
trahieren, wogegen sie aber nicht in Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther übertreten.
Von den meisten alkalischen Stammlösungen werden mit Sulfonphthaleinen blau gefärb¬
te, bei wenigen grün gefärbte Chloroformlösungen erhalten. Insbesondere Cetylpyri-
diniumchlorid ergab Grünfärbung im Chloroformauszug. Mit Phenolrot erhält man rot¬
gefärbte, seltener gelb gefärbte Chloroformschichten. Diese Farbstoff-Komplexsalze
von Bromphenolblau, Bromthymolblau, Thymolblau und Phenolrot konnten aus allen
Stammlösungen unserer Versuchsserie extrahiert werden.
Alle diese Farbkomplexe, die auch Salze sind, werden aber nur dann mit or¬
ganischen Lösungsmitteln extrahierbar, wenn das Molekulargewicht der kationaktiven
Verbindung genügend gross und die wässerige Lösung alkalisch ist. Niedermolekulare
quaternäre Ammoniumverbindungen sind als Sulfonphthalein-Farbstoffkomplexe mit
organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar. Nach BALLARD (193) können Verbin¬
dungen, deren Molekulargewicht niedriger ist als jenes von Cetrimide (Cetrimo-
nlumbromid) und nach EPTON (196) solche, welche eine Kettenlänge von weniger als
Co aufweisen, nicht mehr als Anion-Kation-Komplex extrahiert werden.
Mit der Probe nach BENNEWITZ (112) konnten auch wir das Phäno¬
men der nach dem Autor benannten "scheinbaren pH-Verschiebung" von Sulfonphtha-
lein-Farbstoff-Indikatoren in gepufferten Lösungen feststellen:
-62-
"Zu 2 ml 0,ln-Salzsäure werden 1-2 Tropfen Thymolblau-Indikatorlösung zu¬
gegeben, und durch UmschUtteln gemischt. Die rote Färbung dieser Lösung wird auf
Zusatz von 2 ml 0,1- oder 1-proz. neutraler Stammlösung in eine deutliche Gelbfär¬
bung wechseln."
Wir erhielten mit allen 0,1-proz. wie allen 1-proz. Stammlösungen diesen
Farbwechsel. In Zweifelsfällen kann mit Bromphenolblau-Indikatorlösung, in Standard¬
azetat-Pufferlösung vom pH 4,6 der Farbwechsel von Violettblau, auf Zusatz von
kationaktiver Substanz, nach Kornblumenblau (reinblau) benutzt werden. Alle unsere
0,1-proz. wie 1-proz. Stammlösungen ergaben deutlich diesen Farbwechsel.
ß) Komplexbildung mit anderen anionaktiven Farbstoffen
Mit den Reaktionen anionaktiver Farbstoffe lässt sich die Kationkapillarakti¬
vität von hochmolekularen quaternären Ammoniumverbindungen chemisch nachweisen.
Neben den Sulfophthaleinen reagieren noch eine ganze Anzahl weiterer anionaktiver
Farbstoffe mit den kaüonkapillaraktiven Verbindungen. So kommen in Betracht: Brom-
kresolgrtin, Bromkresolpurpur, Eriozyanin A, Erythrosin, Indigocarmin, Kongorot,
Methylorange, Methylrot, Säurefuchsin, Thymolphthalein u.a. WURZSCHMITT (7)
bezeichnete Heliogenblau-SBL, Naphtholgelb-SXX und NaphtholgrUn-B als besonders
empfindliche Reagensfarbstoffe.
t) Fällungen mit Methylorange
(Bildung kristalliner Anion-Katlon-Komplexe)
In der Vielfalt der Reaktionsmöglichkeiten kationkapillaraktiver Quats mit
Farbstoffen, interessierten uns insbesondere die Reaktionsprodukte mit dem Indikator¬
farbstoff Methylorange.
Nach WURZSCHMITT (7) fällen sich -SOgNa oder -COONa-Gruppen-tragende
Azofarbstoffe mit grossem Molekulargewicht und kationaktive Stoffe in wässeriger Lö¬
sung gegenseitig aus. Es muss daher zwischen dem sulfosauren Azofarbstoff Methyl-
orange und den Antisepticis unserer Versuchsserie zur Bildung eines schwer wasser¬
löslichen Salzes kommen. SIMON-DORLET (160) hat die Methylorangelösung zur Bil¬
dung kristalliner Fällungen von quaternären Arzneistoffen mit curarisierender Wirkung
benutzt, wobei er dieselben aber nur im polarisierten Licht als kleine Nadeln erkennen
konnte. Wir versuchten nachfolgendes Verfahren:
-63-
"Zu 4 ml 1-proz. Stammlösung werden 12-15 ml Reagens gegeben. Dieses
muss im Ueberschuss vorhanden sein. Nach den ersten ml Reagenslösung bleibt das
Reaküonsgemlsch noch klar, dann tritt zuerst nur eine Trübung und erst auf weiteren
Zusatz allmählich eine maximale Ausfällung von orange bis orangegelber Farbe ein.
Nur geringe, hellgelb gefärbte Trübungen deuten auf ungenügenden Reagensüberschusshin. Die Fällungen werden über Nacht sedimentieren gelassen. Sodann wird die über¬
stehende klare Lösung abdekantiert und der Rückstand in wenigen ml Alkohol unter
leichtem Erwärmen gelöst. Zur Lösung wird gerade soviel Wasser (ca. 10 ml) gege¬ben, dass die entstehende Trübung sich durch leichtes Erwärmen wieder lösen lässt.
Unter Reiben mit dem Glasstab und erst langsamer Abkühlung und nachfolgender Auf¬
bewahrung im Eisschrank wird kristallisieren gelassen. Die darnach entstandenen
Ausfällungen zeigten kristallinen Charakter und Hessen sich leicht abfUtrieren."
Von den im Vakuum über PJ^e, getrockneten Farbkomplexen bestimmten wir
die Schmelzpunkte (vgl. Tab. 3).
Tabelle 3
Salze der p-Dimethylaminoazobenzol-p-sulfosäure (Methylorange-Komplex-Verbindungen)
aus SubstanzSchmelzpunkt(unkorr.)
Summenformel Mol.Gew.% N
(ber.)56 N
(gef.)
Benzalkonium-
chlorid 164 - 167° C37H56N4°3S 606,86 9,25 9,1
Dichlorbenzal-
koniumchlorid 157 - 160° C35H50C12N4°3' 677,76 8,28 8,08
Cetrimonium-
bromid
nicht
kristallisiert
Cetylpyridinium-chlorid 158 - 161° C35H52N4°3SBenzethonium-
chlorid 124 - 127° C41H56N4°5SPhenocüdium-
chlorid 177 - 180° C41H56N4°4SFhenododecinium-
bromid 129 - 131° C36H54N4°4S 638,88 8,63 8,56
Tolytrimonium -
memosulfat 168 - 170° C36H54N4°3S 9,02 9,02
Phenamylinium-chlorid
nicht
kristallisiert
Dodecarbonium-
chlorid 139 - 141° C37H55N5°4S 665,89 10,50 10,53
Laurophenonium-chlorid 180 - 183° C43H58N3°5S
-64-
2. Die Fällungen mit nicht anionkapillaraktiven Verbindungen
Jodprobe und Jodkomplexverbindungen
®Die Fähigkeit quaternärer Phosphonium-Verbindungen (Eulan NK ), mit
Jod ein charakteristisches Additionsprodukt zu bilden, haben schon deutsche Autoren
(227) festgestellt. DUBOIS (181) fand, das s diese Reaktion ein allgemeines Charakte¬
ristikum von hochmolekularen Ammonium-, Phosphonium und Sulfonium-
Verbindungen darstellt, wobei die an die kationischen Mizellen adsorbierte Menge Jod
je nach Moleklilgrösse bzw. Mizellstruktur variieren kann. Dieser Autor untersuchte
die Reaktion mit Jodjodkali-Lösung bzw. mit dem Jod-Jodkomplex oder dem Jodjodid-
Anion I (11I2) ,eine Reaktion, welche auch auf Salze hochmolekularer, primärer,
sekundärer oder tertiärer Amine, also solche Amine mit allfällig langem, hydropho¬
bem Rest, die in wässeriger Lösung Kationenkapillaraktivität zeigen können, anwend¬
bar ist. Nur niedermolekulare Amine adsorbieren kein Jod. WURZSCHMITT (7) ge¬
brauchte eine etwa 0,ln-Jodlösung als "Jodprobe-1" zum Nachweis aller Verbindungen,
die kationkapillaraktiv wirken können.
Wir erhielten bei allen Verbindungen unserer Versuchsreihe auf Zusatz von
5 Tropfen Reagens zu 1 ml Stammlösung gelbbraune bis dunkelbraune oder violett¬
schwarze Niederschläge, die sich auf Alkoholzusatz lösen lassen.
In wässeriger Lösung reagieren die Quats mit Trijodiden sehr rasch und
schon auf den ersten Tropfen recht empfindlich.
Nach WURZSCHMITT (7) brauchen sich Jod und Jodjodidionen in molekularer
bzw. ionisierter Lösung an oberflächenaktive Verbindungen nur anzulagern, um
eine Fällung zu erwirken.
HAGER, YOUNG u.a. (163) basieren ihre Bestimmungsmethode von hochmole¬
kularen quatemären AmmoniumVerbindungen auf der Unlöslichkeit ihrer Trijodide
in Wasser (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S.40).
Nach WURZSCHMITT (7) fällen die 5-proz. Lösungen von Brechweinstein und
o-Benzoesäuresulfimid-Natrium sowie Salpetersäure nur solche Stoffe der Klasse mit
quatemären bzw. ternären Verbindungen, die mindestens ein langes Alkyl unter den
Liganden am zentralen Stickstoffatom besitzen. Dagegen erhielten wir mit diesen Rea¬
genzien, auch im Ueberschuss, keinen Niederschlag bei Cetrimoniumbromid, selbst
nach mehrstündigem Stehenlassen nicht, sonst aber überall, auch bei Cetylpyridinium-
chlorid (vgl. Tab. 4). Mit Verbindungen der quatemären Ammoniumgruppe ohne einen
-65-
langen Alkylrest erhält man mit diesen Lösungen keine Fällung. RUNGE (110) charak¬
terisiert und bestimmt quaternäre Ammoniumverbindungen mit Hilfe von Disulfimi-
den. Diese vermögen als starke Säuren mit organischen Basen kristallisierende Salze
mit scharfem Schmelzpunkt zu bilden. Mit Mono-sulfimid-Natrium gelang es uns, von
Benzalkoniumchlorid ein kristallines Salz vom Smp. 87 - 90 zu erhalten.
Mit Ausnahme von Cetrimoniumbromid erhielten wir auch mit 10-proz.
Kaliumbromid- oder Natriumnitrat-Lösung einen weissen, gallertigen,
sehr voluminösen Niederschlag, der in Alkohol und Chloroform leicht, in Toluol und
Tetrachlorkohlenstoff dagegen unlöslich ist. In der Stammlösung von Cetylpyridinium-
chlorid erfolgte allmählich eine Fällung, welche nach ca. 2 Minuten kristalline Struktur
annahm.
Mit Kaliumjodid in 10-proz. oder n- Lösung erhielten wir in allen Stamm¬
lösungen starke, weisse voluminöse, oft gallertige Niederschläge.
Mit allen Stammlösungen entstanden auf tropfenweisen Zusatz und unter Um-
schütteln mit 5-proz. Ammoniumrhodanid-Lösung weisse Fällungen. Bei Ver¬
wendung der in der Fh.Helv.V bereits aufgeführten 0, ln-Ammoniumrhodanid-Lösung
(ca. 0,76-proz.) bildet Cetrimoniumbromid in 0,1- oder 1-proz. Stammlösung selbst im
Ueberschuss des Reagens keinen, alle Übrigen geprüften Substanzen einen weissen Nie¬
derschlag.
Nach WURZSCHMITT (7) fällt die Ammoniumrhodanid-Probe mit 5-proz. Rea¬
gens bei allen quatemären kationkapillaraktiven Verbindungen positiv, bei allen übrigen
kapillaraktiven Stoffen negativ aus.
Da alle diese Niederschläge durch Ammoniumrhodanid, Brechweinstein,
Kaliumbromid, Kaliumjodid und Natriumnitrat in Alkohol oder Chloroform löslich sind,
können sie mit letzterem leicht aus der wässerigen Lösung extrahiert werden. Beson¬
ders die Bromid und Jodid-Fällungen sind sehr leicht chloroformlöslich, weit besser als
die übrigen erwähnten Fällungen.
Aber nur Jodid- und Rhodanid-Lösungen sind als Fällungsmittel bei allen
quatemären kationkapillaraktiven Verbindungen universell anwendbar. Hiervon haben
die Hi.Dan.Add.1948 für Benzalkoniumchlorid, und REISS (183) für eine Reihe von quater-
nären Ammoniumverbindungen, bei der quantitativen Bestimmung Gebrauch gemacht. In
jenen Fällen, wo die Quats allein in wässeriger Lösung handelsüblich sind, bringen wir
die Abtrennung der Fällung mit Kaliumjodid zur quantitativen Bestimmung ebenfalls in
Vorschlag.
Reagens
5-proz.
mit
erst
Trübung
*)
(-)
(-)
++(-)
(-)
+(-)
(-)
+(-)
+(-)
+(-)
(-)
+(-)
(-)
(-)
++(-
)
(-)
+(V)
+
chlorid
Laurophenonium-
chlorid
Dodecarbonium-
chlorid
-Phenamylinium
meöiosulfat
-Tolytrimonium
bromid
-Phenododecinium
chlorid
Phenoctidium-
chlorid
Benzethonium-
chlorid
Cetylpyridinium-
bromid
Cetrimonium-
koniumchlorid
Dichlorbenzal-
chlorid
Benzalkonium-
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§35
°Substanz
Reagenzien
anionaktive
nicht
durch
Fällungsreaktionen
4Tabelle
-67-
b) Chemische Reaktionen zum Nachweis kationkapillaraktiver
Verbindungen mit der charakteristischen quaternären
Ammoniumgruppe
WURZSCHMITT (7) prüft mit verschiedenen Fällungs-Reagenzien die Zuge¬
hörigkeit zu einer Klasse seines Einteilungsschémas ftir Kation- oder Anion-aktive
oder nichtionogene Verbindungen. Darnach reagieren sowohl kationkapillaraktive,
quatemäre Ammoniumverbindungen als auch Verbindungen mit meist mehreren 3-wer-
Ügen Stickstoffatomen mit denselben Fällungs-Reagenzien vielfach in gleicher Weise.
Denn nach diesem Autor verhalten sich Verbindungen mit tertiärem Stickstoff eben¬
falls kationenaktiv und sind oberflächenaktiv, wenn sie nur einen genügend langen lipo-
philen Rest besitzen. Auf dieser Tatsache der chemischen Reaktionsfähigkeit fasst
der Autor diese beiden Verbindungstypen in zwei Untergruppen aber in eine und die¬
selbe Klasse zusammen.
Alle bisher erwähnten Reagenzien wirken daher sowohl auf Verbindungen
mit quatemärer Ammoniumgruppe als auch auf Verbindungen mit tertiärem Stickstoff,
einige allerdings nur dann, wenn die oben erwähnten Bedingungen hinsichtlich der che¬
mischen Struktur (langer hydrophober Rest) erfüllt sind, als Fällungsmittel. Um aber
die ersteren von den letzteren getrennt nachweisen und zudem noch die Oberflächen¬
aktivität neben der Kationenaktivität quatemärer Ammoniumverbindungen selektiv
feststellen zu können, müssen einige spezifische Reaktionen durchgeführt werden und
positiv ausfallen. Dazu zählen insbesondere:
1. Die Permanganat-Probe
Die Methode beruht auf den Feststellungen von FLOTOW (111), der damit erst¬
mals den Nachweis für die Anwesenheit von Invertseifen erbrachte. Der Autor bezeich¬
nete diese Permanganat-Anlagenaigs-Reaktion als spezifisch für die quaternären
kationkapillaraktiven Verbindungen. Zu 0,1-proz. Stammlösungen quatemärer oberflä¬
chenaktiver Ammoniumverbindungen fügte er tropfenweise 0,1-proz. Kaliumpe r-
manganat- Lösung bis zur deutlichen violettroten Färbung, welche zu einer Perman-
ganatanlagerung fuhrt, die in diesen Verdünnungen nicht ausfällt, sich aber mit ver¬
schiedenen organischen Lösungsmitteln unter Rotviolettfärbimg derselben ausschütteln
las st. Er extrahierte den Farbkomplex mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln
wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Aether u.a.
-68-
"Wir ftigten zu 2 ml 1-proz. Stammlösung 1-2 Tropfen 2n-Schwefelsäure und
soviel 0, ln-Kaliumpermanganatlösung tropfenweise, bis zur bleibenden deutlich rot¬
violetten Färbung. Alsdann werden 1-2 ml Chloroform durch das Reaktionsgemischfallen gelassen und nach Umschlitteln wechselt die rotviolette Färbung in die Chloro¬
formschicht."
Wird zum gefärbten Lösungsmittel wenig alkoholische Lauge hinzugefügt, so
entsteht eine GrUnfärbung, als Nachweisreaktion fllr anwesendes Manganat. Wir stell¬
ten fest, das s mit Chloroform sehr rasch und einfach extrahiert werden kann, wogegen
mehr Aether für die quantitative Extraktion notwendig war. In Tetrachlorkohlenstoff
wechselten in unseren Versuchen die Farbkomplexe nicht immer vollständig oder über¬
haupt nicht. In Chloroform bleibt die Rotfärbung von allen geprüften organischen Lö¬
sungsmitteln am stabilsten. Nach WURZSCHMITT (7) werden jedoch mit konzentrierten
Lösungen durch 0,05n-Kaliumpermanganat-Lösung Fällungen erhalten. Die Empfind¬
lichkeitsgrenze dieser Permanganatanlagerungsreaktion liegt nach unseren Er¬
fahrungen bei einer Konzentration des kationenaktiven Stoffes von 1 : lO'OOO bis
1: 50'000, man muss aber solange Kaliumpermanganat zusetzen, bis die Lösung rot¬
violett gefärbt bleibt. Einige Stoffe unserer Versuchsserie reduzierten die ersten
Tropfen Reagens unter deutlicher Braunfärbung. Auch die Stabilität der Rotviolettfär¬
bung der Chloroformschicht kann variieren.
Diese Permanganatprobe fällt bei allen kationkapillaraktiven Verbindungen
mit ternärer Oxonium-oder Sulfoniumgruppe und mit quaternärer Ammonium -
oder Phosphonium-Gruppe positiv aus.
Sie ist dagegen negativ bei Verbindungen mit einem oder- mehreren tertiären
Stickstoffatomen, auch wenn hier ein langer hydrophober Rest und demnach in wässe¬
riger Lösung eine Kationkapillaraktivität bestehen kann.
2. Die Jodprobe
Zur Unterscheidung von allgemein kationkapillaraktiv wirkenden und qu a t e r -
nä r en kationkapillaraktiven Verbindungen schlägt WURZSCHMITT (7) noch eine Jod¬
probe vor. Er fand, das s gelöste quaternäre, oberflächenaktive Verbindungen allein
molekular disperses Jod (I_) aus einer gesättigten wässerigen Jodlösung
(Jodwas s er) zu addieren vermögen. Dabei können sich die Lösungen trüben oder
gelblich gefärbte kolloidale Ausscheidungen bzw. Fällungen von Jod-Addiüonsproduk-
ten bilden. Hingegen fällt die Reaktion von hochmolekularen, nicht quaternären Stick¬
stoffverbindungen mit Jodwasser negativ aus.
-69-
"Zu je 2 ml 1-proz. Stammlösimg unserer Antiseptica fügten wir ca. 6 ml
gesättigtes Jodwasser-Reagens. Nach einigen Minuten trat allmählich Trübung auf.
Einige der Stammlösungen erforderten einen Zusatz von bis zu 15 ml Reagens (we¬
gen der zu geringen Konzentration der Reagenslösung) und bis zu 10 Minuten Zuwar¬
ten bis starke Trübung oder eine feine kristallinische glitzernde Fällung entstand."
Bei allen Stoffen unserer Versuchsreihe fiel die Reaktion positiv aus.
Da grosse Mizellen mehr Jod zu addieren vermögen als kleinere, könnte die
Reaktion mit Jodwasser quantitativ durchgeführt werden, um quaternäre Ammonium¬
verbindungen mit verschieden langen Alkylresten zu unterscheiden.
In Lösungen von Verbindungen mit kleinen Mizellen wird bei tropfenweisem
Zufügen des Jodwassers die Addition durch eine bestimmte Menge der Prüfsubstanz
nach einer kleineren Tropfenzahl erschöpft sein und der Ueberschuss des Reagens in
Anwesenheit von Stärkelösung früher zu einer Blaufärbung führen.
"In Mischungen von je 2 ml 1-proz. Stammlösung und 1-proz. Stärkelösung und
auf tropfenweisen Zusatz bis zu 10 ml Jodwasser erhielten wir durchwegs zuerst gelb-
grünlich gefärbte Trübungen und nach vollsandiger Umsetzung der Ammoniumverbin¬
dung Blaufärbung."
Quaternäre Ammoniumverbindungen mit nur kurzen Alkylresten, ohne Ober¬
flächenaktivität, addieren nach WURZSCHMITT (7) kein Jod aus Jodwasser, die Mi¬
schung von Stammlösung + Stärkelösung wird sich daher auf Zusatz des Reagens sofort
blau färben.
c) Identifizierung und Differenzierung der untersuchten Stoffe
durch Fällungs reaktionen, Bildung und Bestimmung von physi¬
kalischen Merkmalen (Schmelzpunkte) von kristallisierenden,
chemischen Reaktionsprodukten
1. Fällung mit Kalignost^ (Tetraphenylbor-Natrium)
(Bildung der Boronate)
Zum Nachweis von stickstoffhaltigen Arzneistoffen haben eine Reihe von Auto¬
ren (103, 106, 107, 164, 176, 228) das von WITTIG (165, 166) eingeführte Kalignost®als Fällungsmittel vorgeschlagen. ZEIDLER (172) und CRANE (108) verwendeten die¬
ses Fällungs reagens an nicht kapillaraktiven quatemären Ammoniumverbindungen und
untersuchten die Schmelzpunkte ihrer Tetraphenyl-boronate.
- 70 -
Von anderer Seite ist die Bildung dieser schwer wasserlöslichen Komplex¬
verbindungen für die quantitative Bestimmung quaternarer Ammoniumverbindungen
vorgeschlagen worden (vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S. 40).
Sinngemäss versuchten wir, das Tetraphenylbor-Ion (C,H5).B mit dem
Kation unserer oberflächenaktiven Quats reagieren zu lassen und das Produkt zur Kri¬
stallisation zu bringen. "Kalignost" -Reagens gibt in allen Stammlosungen sofort eine
weisse, flockige amorphe Fallung, die in Alkohol leicht und in Azeton sehr leicht los¬
lich ist. Um aber filtrierbare kristalline Fallungen zu erhalten, wählten wir folgende
allgemeine Arbeitsweise-
"Zu etwa 4 ml Stammlösung werden 2-3 Tropfen Eisessig gegeben und die
Lösung im Wasserbad auf höchstens 70 erwàrmt. Alsdann werden 2 ml frisch her¬
gestelltes Kalignost-R. zugesetzt. Der amorphe Niederschlag wird nun durch Zusatz
von etwa 10 ml Weingeist unter leichtem Erwarmen (bis höchstens 70°) wieder ge¬
löst und die erwärmte Losung durch ein kleines Faltenfilter filtriert. Das Gemisch
wird unter Reibung mit dem Glas Stab langsam abkühlen und wahrend einigen Stunden
kristallisieren gelassen. Der kristallinische Niederschlag wird abfiltriert und in
etwa 5 ml erwärmtem Weingeist gelost. Zur Losung wird tropfenweise gerade soviel
Wasser gegeben, bis eine leichte Trübung auftritt, die durch leichtes Erwarmen wie¬
der gelost wird. Im Eis schrank oder an einem kühlen Ort las st man abkühlen und die
Komplexverbindung langsam rekristallisieren. Die nadelformigen Kristalle werden
abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsaure
getrocknet. Vom getrockneten kristallinen Boronat wird der Schmelzpunkt bestimmt."
Mit allen Derivaten erhielten wir auf diese Art sehr lange, silberglänzende
farblose Kristallnadeln, die leicht filtnerbar sind. In wenigen Fallen entstanden schon
nach der ersten Kristallisation aus dem Wasser-Alkohol-Gemisch gute Knstallisate.
Meistens bildeten sich nach dem ersten Auflosen und Abkühlenlassen nur amorphe,
fein suspendierte Niederschlage oder ölige Ausscheidungen, die erst nach wiederhol¬
ter Auflösung und Kristallisation brauchbare Knstallisate ergaben. Die Reknstalli-
saüon kann auch aus einem erwärmten Azeton-Wasser-Gemisch unter Kühlung erfol¬
gen. Mitunter tntt erst nach mehrstündigem Stehenlassen im Kühlschrank eine Kri¬
stallisation ein.
Von besonderer Wichtigkeit ist das nur massige Erwärmen des Reaktionsge¬
misches und die Trocknung im Exsikkator ohne Warme, da diese Boronate der ober¬
flächenaktiven Quats sehr thermolabil sind und bei Temperaturen über 70 sich
zersetzen und nicht mehr ausfallen oder knstalhsieren. Allzu fein suspendierte,
amorphe Niederschläge können auf Zusatz von einigen Tropfen 2,7-proz. Alumimum-
chlond-Losung zur Zusammenballung gebracht werden, was das Abgiessen der über¬
stehenden Losung ermöglicht.
- 71 -
Trotz des etwas zeitraubenden Reaktionsvorganges und des relativ teuren
Reagenses erachten wir die Gewinnung gut kristallisierter Boronate für die Identifi¬
zierung als wünschenswert, weil sie recht scharfe Schmelzpunkte aufweisen. Von
allen weiteren Versuchen, kristalline Derivate der kapillaraktiven Quats zu erhalten,
gelangen uns diese zudem noch am ehesten.
Zur Analyse gelangten die im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei Raumtem¬
peratur wahrend 6 Tagen getrockneten Knstallisate (vgl. Tab. 5).
Auch mit "Caes ignos t" - R (Triphenylcyanobor-Natrium) ergaben alle
Stammlosungen auf den ersten Tropfen weisse, voluminöse Fallungen.
Die Fallungen mit "Kalignost" kristallisieren aber nach unseren Erfahrun¬
gen leichter.
Tabelle 5
Tetraphenylboronate (Fällungen mit "Kalignost"-Reagens)
aus SubstanzSchmelzpunkte
(unkorr.)Summenformel Mol.Gew.
(ber.)% N»
(gef.)
Benzalkomum-
chlorid 126 - 129° C45H56NB 621,27 2,25 2,33
Dichlorbenzal-
koniumchlond 116 - 118° C45H56C12NB 692,19 2,02 2,05
Cetrimomum-
bromid 128 - 130° C43H62NB 603,32 2,32 2,66
Cetylpyridinium-chlond 92 - 94° C45H58NB 623,29 2,25 2,28
Benzethonium -
chlorid 114 - 116° C51H62N02B 731,32 1,92 2,03
Phenocüdium-
chlond 168 - 170° C51H62NOB 715,32
Phenododecinium -
bromid 99 - 101° C46H60NOB 653,31 2,14 2,1
Tolytnmonium-methoSulfat 134 - 136° C46H56NB 633,31 2,20 2,49
Phenamylinium -
chlorid 132 - 134° C49H64N3°2B 737,35 5,70 5,75
Dodecarbonium-
chlond 85 - 87° C47H61N2OB 680,52 4,13 3,94
Laurophenomum-
chlorid 133 - 134° C53H64N02B 757,34 1,85 2,08
* Die Stickstoffbestimmungen wurden im mikroanalytischen Laboratorium der Firma
CILAG-CHEMIE Schaffhausen ausgeführt.
-72
2. Fällung mit Reineckesalz (Ammonium reineckat)
(Bildungder Reineckate)
DANSI u.a. (152) brachten die freie Reineckesäure, |Cr(NH3)2(CSN)4(H20)J H,
für die Fällung von organischen Basen in stark verdünnten Lösungen in Vorschlag. Zur
Fällung von Cholinsalzen verwendeten PANKRATZ und BANDELIN (150, 151), BAMANN
und ZEILE (229) und RUTKOWSKI (149) eine frisch bereitete wässerige Lösung von
Ammoniumreineckat. Ausser der Fällung von quaternären, curarisierend wirkenden
Arzneistoffen durch SIMON-DORLET (160) mittels dieses Reinecke-Reagenses beste¬
hen aber keine näheren Angaben über physikalische Daten der Reineckate von quater¬
nären AmmoniumVerbindungen.
Wir versuchten deshalb, dieses Reagens zur Gewinnung von kristallinen Rei-
neckaten unserer Versuchssubstanzen anzuwenden. Schon mit dem ersten Tropfen des
frisch bereiteten Reagens entstanden in den 1-proz. Stammlösungen amorphe, gefärbte,
teils gallertige Fällungen, die in Azeton und Alkohol leicht löslich sind. Nach Auflösen
in wenig Alkohol und unter Erwärmen bildeten sich auch nach langsamer Abkühlung und
mehrstündigem Stehenlassen im Eisschrank in keinem Falle Kristallisate. Aus diesem
Grunde versuchten wir die Fällung in den verdünnteren 0,1-proz. Stammlösungen und
unter sehr langsamem Zusetzen des Fällungsmittels, wie dies die bereits erwähnten
Autoren bei den Cholinsalzen und ihren Derivaten ausführten.
"Zu 15 ml 0,1-proz. Stammlösung fügten wir 5 Tropfen 2n-Salzsäure und Hes¬
sen alsdann aus einer Pipette mit ausgezogener Kapillare 4 ml der frisch bereiteten
Reagenslösung der Glaswand entlang langsam zufliessen, sodass eine Reagensschichtunter der Stammlösung, aber keine Trübung entstehen konnte. Dann wurde während
1-2 Stunden ruhig stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurden die untersten Schichten
allmählich durch vorsichtiges Rotieren des Reagensglases wenig gemischt und über
Nacht wieder ruhig stehen gelassen; in dieser Weise konnten sich grössere Kristalle
von Reineckaten bilden. Die dabei entstandenen rosa bis dunkelrot gefärbten, nadel-
oder plattenförmigen Reineckat-Kristalle wurden abfiltriert, mehrmals mit kaltem
Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet."
In jenen Fällen, wo uns dieses Procedere nicht gelingen wollte, versuchten wir
es auf folgende Weise:
"15 ml 0,1-proz. Stammlösung wurden mit 2-3 ml Aethylalkohol Uberschich-
tet und 2 ml Reinecke-Reagens gleichfalls mittels einer Pipette in die überstehende Al¬
koholschicht langsam einfliessen und auf diese Weise von oben nach unten in die Stamm¬
lösung hineindiffundieren gelassen. Nach etwa 12-stUndigem Stehen erhielten wir auch
auf diese Art gute Kristallbildung."
FUr das Gelingen dieser Kristallbildung sind besonders wichtig:
- 73
a) stark verdünnte Stammlösung
b) frisch hergestelltes Reagens
c) langsames Zufliessen- und Diffundierenlassen des überschüssigen
Reagens (rasches Zusetzen ergibt nur amorphe Praezipitate)
d) Kristallbildung als Zeitreaktion betrachten
Die kristallinen Fällungen lassen sich aus einer erwärmten Wasser-Alkohol-
Azetonmischung bei anfänglich langsamer Abkühlung und längerer Aufbewahrung im
Eisschrank rekristallisieren. Die Umkristallisaüon hatte keine merklichen Schmelz¬
punktserhöhungen (max. nur 1 ) zur Folge, sodass darauf verzichtet werden kann.
Von den kristallinen Reineckaten bestimmten wir die Schmelzpunkte (vgl.
Tab. 6).
3. Fällung mit Pikrinsäure und Pikrolonsäure
(Bildung der Pikrate bzw. Pikrolonate)
Kaüonkapillaraktive Verbindungen werden durch Pikrin- und Pikrolonsäure
ausgefällt. H ervon wird zwar in den offizineilen Monographien kein Gebrauch gemacht,
wohl wegen der Unspezifltät dieser Reagenzien für diese Verbindungen. AMELINK (101)
erhielt mit mikrochemischer Methode kristalline Niederschläge bei der Reaktion der
Pikrin- und Pikrolonsäure mit Arzneistoffen vom quaternären, nicht kapillaraktiven
Ammoniumtypus, welche er mikrophotographisch festhielt. Von Methonium-Verbmdun-
gen untersuchten BALABAN und BETON (100) die mit gesättigten Pikrin- und Pikrolon-
säure-Lösungen erhaltenen und aus Memylalkohol umkristallisierten Fallungen auf
ihre Schmelzpunkte. Von oberflächenaktiven Quats sind in der Literatur physikalische
Daten von Pikraten oder Pikrolonaten bisher noch nicht beschrieben worden. Wir ver¬
suchten deshalb, die Pikrate in kristalliner Form zur Bestimmung des Schmelz¬
punktes als Identifizierungsmerkmal zu erhalten.
In allen unseren 1-proz.- wie 0,1-proz. Stammlösungen bildete sich mit dem
ersten Tropfen Pikrinsäure-Lösung ein gelber Niederschlag, der nur in der
0,1-proz. Stammlosung von Cetrimoniumbromid kristalline Struktur zeigte. Alle übri¬
gen Fallungen waren amorph; sie sind leicht loslich in Azeton und Chloroform.
Auch mit dem Pikrolonsaure-Reagens bildete sich in den 0,1-proz Stammlö¬
sungen nach dem ersten Tropfen eine gelbe, amorphe Fallung. Die Stammlösungen von
Cetrimoniumbromid und Cetylpyrldiniumchlond erforderten mehrere Tropfen Reagens
-74-
bis zum ersten Auftreten einer Trübung, weil hier das Fällungsprodukt in der Stamm¬
lösung besser löslich ist. Die Pikrolonatfällungen sind leicht löslich in Azeton und Al¬
kohol.
In vielen Versuchen und unter verschiedenen Fällungsbedingungen zeigte sich
die geringe Kristallisationsfähigkeit der Pikrate und Pikrolonate unserer oberflächen¬
aktiven Stoffe. Die besten Erfahrungen machten wir mit der Kristallisation aus Alkohol-
Wasser-Mischungen, deren Zusammensetzung wir entsprechend der Löslichkeit und
Kristallisierfähigkeit der einzelnen Pikrate bzw. Pikrolonate anpassen mussten. Dennoch
gelang es nicht in allen Fällen, kristalline Pikrate und noch weniger die Pikrolonate zu
erhalten. Eine einmalige Umkristallisation war in den meisten Fällen möglich. Alle Pi¬
krate und Pikrolonate trockneten wir während mindestens 4 Std. im Vakuum über Phos-
phorpentoxyd.
Tabelle 6
Kristallisierende Reineckate, Pikrate und Pikrolonate
aus Substanz
Schmelzpunkte, (unkorr.)
der Reineckate
Schmelzpunkte(unkorr.)
der Pikrate
% N
(ber.)% N
(gef.)
Schmelzpunkte(unkorr.)
der Pikrolonate
Benzalkonium-
chlorid
134 - 137° 35 - 37° 90 - 93°
Dichlorbenzal-
koniumChlorid
140 - 143° nicht
kristallisiert
136 - 138°
Cetrimonium-
bromid
183 - 185° 116 - 118° 10,90 10,75 nicht
kristallisiert
Cetylpyridinium-chlorid
149 - 151° 47 - 50° 10,50 10,35 nicht
kristallisiert
Benzethonium-
chlorid
158 - 161° 86 - 88° 8,75 8,80 nicht
kristallisiert
Phenoctidium-
chlorid
121 - 123° 87 - 90° nicht
kristallisiert
Phenododecinium-
bromid
139 - 141° 41 - 43° nicht
kristallisiert
Tolytrimonium -
methosulfat
186 - 190°(Zersetzung)
nicht
kristallisiert
nicht
kristallisiert
Phenamylinium-chlorid
150 - 153° nicht
kristallisiert
112 - 114°
Dodecarbonium -
Chlorid
125 - 127° 70 - 72° 11,88 11,84 145 - 147°
Laurophenonium-
chlorid
118 - 120° 74 - 76° 109 - 111°
-75-
Aus Tab. 6 geht hervor, das s die Schmelzpunkte der kristallinen Pikrate und
der Pikrolonate ebenfalls ein wertvolles Identifizierungs - und Differenzierungsmerk¬
mal sein können.
4. Platin- und Goldkomplexverbindungen
AMELINK (101) erhielt von einem Arzneistoff mit quaternärem Ammoniumion
(Prostigmin-Roche^*) mit Platinchlorwas sers toff säure sehr lange nadei¬
förmige Kristalle, dagegen mit Chlorgolds äure nur einen gelben Niederschlag.
Bei der Testung unserer Versuchsreihe mit diesen beiden Alkaloidreagenzien erhiel¬
ten wir gelblich-gelb-bräunlich bis braunrot gefärbte, amorphe Niederschläge. Auf Zu¬
satz von Azeton oder Weingeist lösten sich diese beim Erwärmen. Nach mehrstündi¬
gem Stehenlassen (über Nacht) bildeten sich in den meisten Stammlösungen glänzende,
gelb bis orange gefärbte, nadel- oder plättchenförmige Kristalle. Wir nutschten sie ab
und trockneten im Vakuum Über Phosphorpentoxyd während 8 Stunden.
Von den erhaltenen kristallinen Hexachlorplateaten (Salze der Platin-
chlorwasserstoffsäure) bestimmten wir die Schmelzpunkte (vgl. Tab. 7). Bei mikro¬
skopischer Betrachtung lassen sich die Hexachloroplateate als rhomboedrische Plätt¬
chen erkennen. Trotz der relativ hohen Schmelzbereiche können diese Salze als weite¬
re Identifizierungs- oder Differenzierungsmöglichkeit verwendet werden.
Die mit der Goldtetrachlorwasserstoffsäure gebildeten Salze, Aureate,
bestehen meistens aus büschelförmig zusammenhängenden Kristallenen von gelber bis
rotbrauner Farbe. Von den differierenden Schmelzbereichen kann zur Identifizierung
der Quats Gebrauch gemacht werden (vgl. Tab. 7).
5. Verschiedene weitere Fällungsreagenzien
Wir versuchten, durch Anwendung anderer organischer Nitroverbindungen zu
weiteren Unterscheidungsmöglichkeiten zu gelangen. So wurden die Fällungen mit
Flaviansäure (Lösung des Dinatriumsalzes), Styphninsäure (2,4,6-Trinitro-
resorcin), Trinitrophloroglucin und Dipikrylamin (2,4,6-Hexanitrodi-
phenylamin) hergestellt und untersucht. Mit den beiden ersteren Reagenzien erhielten
wir orangegelb bis citronengelb gefärbte, amorphe Fällungen. Nur in der Cetrimonium-
bromid-Stammlösung bildete sich mit überschüssigem Reagens kein Niederschlag,
-76-
Tabelle 7
Fällungsreaktionen der Platinchlor- und Goldchlorwasserstoffsäure
(Hexachlorplateate und Aureate)
Substanz
Hexachlorplateate Aureate
FarbeSchmelzpunkte
(unkorr.)Farbe
Schmelzpunkte(unkorr.)
Benzalkonium-
chlorid
Dichlorbenzal-
koniumchlorld
Cetrimonium-
bromid
Cetylpyndinium -
Chlorid
Benzethonium-
chlorid
Phenoctidium-
chlorld
Phenododecinlum-
bromid
Tolytrimonlum -
methosulfat
Phenamylinium-chlorid
Dodecarbonium-
chlorid
Laurophenonium-chlorid
orangegelb
gelblich
gelblich
goldgelb
goldgelb
gelborange
braungelb
orange
gelb
gelblich
gelb
173 - 175°
203 - 205°
202 - 204°
174 - 176°
162 - 165°
202 - 204°
194 - 195°
180 - 182°
154 - 156°
159 - 161°
132 - 134°
citronengelb
gelb
rotgelb
citronengelb
citronengelb
orangerot
dunkelgelb
gelb
hellbraun
76- 78°
59- 61Ü
115 - 117°
107 - 109°
nicht
kristallisiert
126 - 128°
184 - 187°
110 - 112°
115 - 117°
nicht
kristallisiert
129 - 131°
- 77 -
dagegen eine sehr viskose Losung, welche beim Erwarmen trüb, nach dem Erkalten
aber wieder klar wurde. Cetylpyridimumchlond bildete vorerst ein viskoses Gel und
erst allmählich einen Niederschlag. Bei einigen Verbindungen des quaternären Ammo¬
niumtypus müssen die Fällungen als Zeitreaktion betrachtet werden. Mit Dipikrylamin-
Reagens entstanden in den sodaalkalischen Stammlösungen rot bis rotbraun gefärbte,
sehr feinkristallinische und schwer filtrierbare Niederschlage. Dagegen hat SIMON-
DORLET (160) mit verschiedenen Substanzen, die eine quaternäre Ammoniumgruppe
besitzen und teilweise auch oberflächenaktiv sind, mit Dipikrylamin leicht kristalli¬
sierbare Salze, Hexilate genannt, erhalten und sie zur quantitativen Bestimmung be¬
nutzt. Der Autor gibt eine um 10 mal grossere Empfindlichkeit fllr Dipikrylamin an
(Fällungen noch bei 1 : lO'OOO), als sie für das Reinecke-Reagens besteht. Alle Flavia-
nate, Styphnate, Nitrophloroglucinate und Hexilate losen sich leicht in Azeton und Wein¬
geist.
Von FLOTOW (111) ist eine Reihe von weiteren Fällungsreagenzien an ober-
flächenakti\cn Quats geprüft worden, die wir nebst weiteren Reagenzien mit unserer
Versuchsreihe gleichfalls durchgetestet haben. So erhielten wir mit allen 0,1-proz.
Stammlösungen Niederschläge mit Ammoniumkobaltrhodanid, Ammoniumolybdat-R.,
Ammoniumpersulfat, Kahumferro- und femcyanid, Dragendorffs-R., Mayers-R.,
Mülons-R., Nesslers-R., Natriumsilikat, Natriumkobalthexanitrit, Nitroprussid-Na-
trium, Quecksilberchlorid, Cerisulfatschwefelsäure, Phosphormolybdànsàure, Phos-
phorwolframsäure und Kieselwolframsaure.
Mit Molybdan-Phosphorwolframsäure-Lösung (Folin-Denis-Reagens) erhalt
man in neutraler oder stark saurer Losung voluminöse, weissgrUnlich gefärbte Präzi-
pitate, die sich in Azeton unter Erwärmen lösen. Setzt man zur Losung in Azeton Zinn-
chlorUr-Lösung (SnCl, in conc. HCl) hinzu, so entsteht eine tiefblaue Färbung. Japa¬
nische Forscher benutzten diese Blaufärbung zur kolonmetrischen Gehaltsbestimmung
(vgl. Gehaltsbestimmungsmethoden S. 40).
Alle diese Fällungsreaktionen, die sich zweifellos noch vermehren und analy¬
tisch auswerten lassen, sind aber nicht charakteristisch für quaternäre Ammonium¬
verbindungen, da es sich meistens um Reaktionen des tertiären Stickstoffs handelt. Sie
geben wenig oder keinen Hinweis für die Identität des geprüften Stoffes, solange sie
nicht anderweitig ausgewertet werden. Hingegen können sie oft Aufschlüsse über den
vorhandenen Reinheitsgrad geben. Besonders die jodhaltigen Reagenzien können
weisse, gelbliche oder braun bis schwarz gefärbte Niederschläge erzeugen, welch
- 78 -
letztere auf die Anwesenheit reduzierender Verunreinigungen schliessen lassen. Metall¬
haltige Verbindungen gelten als besonders empfindliche Fällungsmittel für quaternare
AmmoniumVerbindungen.
6. Zusammenfassung
Die Reaktion mit grossem Anion, die Permanganat-Probe
und die Jodprobe mit Jodwasser werden demnach nicht nur zur Identifizierung klein¬
ster Mengen kationkapillaraktiver quaternärer Ammoniumverbindungen als unumgäng¬
liche, zuverlässige Methoden wertvolle Anhaltspunkte ergeben, sondern auch als ergän¬
zende chemische Prüfung einen Hinweis auf ihre antibaktenelle Wirksamkeit geben. Sie
zeigen allem für quaternare kaaonkapillaraktive Verbindungen positive Reaktion, dage¬
gen reagieren sie nicht mit tertiären Stickstoffverbindungen, auch wenn diese durch
einen langen hydrophoben Rest kationkapillarakav wirken können. Hingegen reagieren
z.B. Jodide, Bromide, Rhodanide und amonakuve Verbindungen mit kationaktiven, in be¬
sonderen Fallen auch mit kapillaraküven Verbindungen, auch wenn sie keine quaternare
Ammoniumgruppe aufweisen.
Aus diesem Grunde kann die Abtrennung der Jodidfällung aus der wasserigen
Lösung mittels Chloroform zur titnmetrischen Gehaltsbestimmung nicht als vollkom¬
men spezifisch betrachtet werden, weil in saurer Losung auch Zwischenprodukte der
Herstellung, also solche mit tertiärem Stickstoffatorn und langem Alkylrest, gefallt,
extrahiert und mitbestimmt werden können (vgl. Gehaltsbestimmungen S.92 ).
Durch eine besondere Auswahl und eine kombinierte Anwendung der
besprochenen Methoden, durch die Prüfung der physikalischen Daten von reinen, kri¬
stallinen Reaktionsprodukten, durch die Bestimmung der Kationaktivität neben der Ober-
flächenaktivitat und der Prüfung auf die Anwesenheit des quaternären Ammonium-Ions
wird es ermöglicht, die vielseitigen Erfordernisse der einwandfreien Identifizierung
und Differenzierung der Quats zu erfüllen, auch dann, wenn die zu prüfende Substanz in
gebrauchsfertiger, stark verdünnter Lösung vorliegt.
Daneben können die besprochenen Reaktionen teilweise auch zu den Reinheits-
prüfungen herangezogen werden.
-79-
d) Physikalische Methoden zum Nachwels der Oberflächenaktivl tat
1. Schaumprobe
Die wässerige Lösung von 0,1 g fester Substanz oder 1 ml 10-proz. Lösung
in 100 ml Wasser erzeugt nach kräftigem UmschUtteln einen starken Schaum, der aber
nur während weniger Minuten bestehen bleibt.
2. Messung der Oberflächenspannung
Zur Messung der Oberflächenspannungserniedrigung gegenüber Wasser, wel¬
ches bekanntlich die weitaus grösste Oberflächenspannung besitzt, nach ESCHBAUM
(131) 74 Dyn pro cm bei 15°C, nach andern Angaben (127) 72,8 Dyn pro cm bei 20°C,
verwendeten wir nur einige der oberflächenaktiven Antiseptica aus unserer Versuchs¬
reihe. Wir benutzten die Tropfmethode mittels des Stalagmometers nach
TRAUBE (127, 128). Die Methode ist ebenso einfach wie das Messgerät selbst, von ge¬
nügender Genauigkeit und Zuverlässigkeit bei konstanter Messtemperatur und Abtropf¬
geschwindigkeit. Es bestehen mehrere dieser kalibrierten Röhren, mit verschieden
weiten Kapillarlumen, die eine kreisförmige Abtropffläche von 6-8 mm Durchmesser
aufweisen und die ein ganz bestimmtes Volumen der abtropfenden Flüssigkeit feststel¬
len lassen. Man zählt die Anzahl Tropfen dieses bestimmten Volumens bei gleichmäs-
siger, möglichst geringer Abtropfgeschwindigkeit (etwa 1 Tropfen in 2 bis 3 Sekunden).
Das Traube'sche Stalagmometer arbeitet mit der reziproken Grösse der
Tropfenzahl bei gegebenem Volumen. Die Oberflächenspannung der zu messenden Flüs¬
sigkeit beträgt dann nach TRAUBE (127, 128):
Oberflächenspannung = T„gffig '/rÜfflüsTgleit x Dichte * « W«.
oder
Zw< = -=P- • d • 73 Dyn/cm
ZP
Bei stark verdünnten PrüfflUssigkeiten können auch die Dichten vernachlässigt
werden. Somit ergibt sich zur Berechnung die Formel
c^PrüfflUssigkeit = zp^u:sSr;kelt • 73 Dyn/cm
-80-
Z Wasser kann für ein und dasselbe Gerät einmal bestimmt werden und bei gleicher
Messtemperatur ftlr alle weiteren Verdünnungen der PrUfflüssigkeiten immer in glei¬
cher Grösse angewendet werden. Von grösster Wichtigkeit ist die äusserste Reinlich¬
keit der Abtropffläche und das Reinhalten derselben und des Inneren des Traube'sehen
Messgerätes. Man beginnt mit der Zählung genau mit dem Abfallen eines Tropfens,
auch wenn der Miniskus noch über der oberen Marke steht. Dabei wird die Anzahl Ska¬
lenteile der Gradierung ermittelt, welche gerade einen Tropfen ausmachen. Jene Trop¬
fen- und Bruchteile davon, welche über der oberen und unter der unteren Marke abfal¬
len, werden in Abzug gebracht von der bestimmten Tropfenzahl des genau begrenzten
Mes sVolumens.
Für jede Bestimmung wiederholten wir dreimal nacheinander die Z-PrllfflUs-
sigkeit und berechneten den Mittelwert.
Abbildung 1
Messungen von Benzalkonium salz-Mustern, 24 Stunden nach Herstellung ihrer
Lösungen
Dyn/cm^—"^^~ ~"~"-—~~~""^""""~~'"~"~~~~"~
10"6 10"5 10"4 10"3 10"2 10"1Log. Konzentration In %
-81
Die Feststellungen, die GERSHENFELD und MILANICK (47) bei der Messung
der Oberflächenspannung an quaternaren Salzen von Sulfonamiden gemacht haben, ver¬
anlassten auch uns, die Lösung vor der Messung 24 Stunden bei Raumtemperatur ste¬
hen zu lassen. Wir stellten aber fest, dass einzelne dieser Losungen mit zunehmender
Konzentration zuerst Erniedrigung und plötzlich wieder eine Erhöhung der Oberflachen¬
spannung ergaben, die Kurven also emen Knickpunkt aufweisen, eine Richtungsànde-
rung erfahren, was nach SCHOLTAN (133) die Existenz einer "kntischen"Konzentration
des Kolloidelektrolyten bedeutet (vgl. Abb. 1). Nach dem genannten Autor hat sich also
bei den stark verdünnten Losungen in dieser Zeitspanne von 24 Stunden noch kein Gleich¬
gewicht zwischen nicht assoziierten Ionen und Mizellen eingestellt.
Nach LAWRENCE (66) erreichen stark verdünnte Losungen (von weniger als
0,01 Proz.), die nur wenige ionische Mizellen enthalten, ihren endgültigen Wert der
Oberflàchenspannung erst nach einwochigem Stehenlassen, wogegen hoher konzentrierte
Losungen, die nur noch Mizellen enthalten, ihren Spannungswert viel schneller erreichen.
Abbildung 2
Messungen von verschiedenen Benzalkoniumsalz-Mustern, 10 Tage nach Her¬
stellung ihrer Losungen
Dyn/cm I I I I I
10"5 10"4 10"3 10"2 10"1Log. Konzentration in %
- 82 -
Wir wiederholten die Messungen an denselben Lösungen, nachdem wir sie be¬
reits während 10 Tagen bei Raumtemperatur aufbewahrt hatten und erhielten Spannungs¬
kurven ohne Knickpunkte (vgl. Abb. 2).
Es sind sowohl nach LAWRENCE (66) als auch anderen Autoren (122, 123, 136)
nie Oberflächenspannungen von weniger als 30 Dyn/cm erreicht worden.
In den Abb. 1 und 2 haben wir den Verlauf der Oberflächenspannungskurven
von Lösungen der Benzalkonium salze (Muster 1-5 = Chloride, Muster 6 = Sulfat)
verschiedener Hersteller dargestellt. Obschon es sich hier um Produkte mit che¬
misch gleichem Kation handelt, sind feine Unterschiede des kolloidalen Zustan-
des und der Zusammensetzung der Gemische höherer Alkylreste in den wässerigen Lö¬
sungen durch die Oberflächenspannungsmessungen nachweisbar.
Abbildung 3
Dyn/cm 0---1 Phenamylinium-chlorid
A—2 Dodecarbonium-
chlorid
0-—3 Dichlorbenzalko-
niumchlorid
—C—i Benzalkonium-
chlorid
—D—5 Benzethonium-
chlorid
O—6 Cetylpyridinium-chlorid
O—7 Phenododecinium-
bromid
10"5 10-4 10-3 10-2
Log. Konzentration in %
-83-
In Abb. 3 sind die Oberflächenspannungswerte einiger der bekannteren Quats
in einer VerdUnnungsreihe mit prozentualer Lösungskonzentration dargestellt.
Wogegen aus Abb. 4 der Verlauf der Kurven einiger Salze in einer VerdUnnungsreihe
mit molarer Lösungskonzentration hervorgeht.
Wenn auch diese Untersuchungen der Oberflächenspannungserniedrigung keinen
endgültigen Aufschluss über antibakterielle Wirksamkeit und das allgemeine Reaktions¬
verhalten geben, so zeigen sie, dass die Anwendung mehrerer physikalischer PrUfungs-
methoden doch Anhaltspunkte über besondere Eigenschaften, Anwendung und Wirkung er¬
geben können.
Abbildung 4
Mol.Gew.
1 Cetylpyridiniumchlorid 358,016
O 2 Benzalkoniumchlorid 368,054
3 Benzemoniumchlorid 466,114
4 Dichlorbenzalkoniumchlorid 408,898
-& 5 Phenododeciniumbromid 414,486
-0 6 Phenamyliniumchlorid 454,108
-C 7 Benzalkoniumsulfat 761,260
Dyn/cm70
60
50
40
30
~-~<
^. ct_l "1J-i\
5 • 10"4m 10"3m 2 • 10"3mLog. molare Konzentration
- 84 -
Tabelle 8
Substanz
Benzalkonium-
chlorid
Sinnenprufungen
Aggregatzustand
Pulverige Masseoder
Gallerte
oder
Lösung
Farbe
weiss
gelblich
farblos
Geruch
aminartig
aminartig
aminartig
bitter schmeckend
bis zurVerdünnung
1 : SO'000
Dichlorbenzal-
koniumchloridLösung gelblich geruchlos 1:50'000
Cetrimonium-
bromidkristallin weiss geruchlos 1:20'000
Cetylpyridinium-chlorid
kristallin hellbräunlich geruchlos 1:10' 000
Benzethonium-
chloridkristallin weiss geruchlos 1:10'000
Phenoctidium-
chloridkristallin weiss geruchlos 1:50'000
Phenododecinium -
bromidkristallin weiss
aminartigaromatisch
1:50'000
Tolytrimonium-methosulfat
Lösung farblos aromatisch 1:10'000
Phenamylinium-
chloridkristallinisch weiss geruchlos 1:10'000
Dodecarbonium -
chlorid
kristallin
oder
Lösung
weiss
farblos
geruchlos 1:10'000
Laurophenonium-chlorid
kristallinisch hellbräunlich geruchlos 1:10'000
- 85-
Löslichkeit bei 22 C
1 Teil Substanz in Gewichtsteilen
1-proz.
StammlösungSchmelzpunkte(unkorrigiert)Wasser Spiritus
Chloro¬
formAzeton Aussehen PH
1,5 T. 2,5 T. 3,5 T. 200 T.
klar
farblos3,4 - 8,3
klar
farblos7,2
2,5 T. 2,5 T. 5T. 35 T.klar
farblos8,9 231° - 233°
2,2 T. 2,8 T. 4,5 T. 200 T.klar
hellbräunlich6,7 82°- 84°
1,8 T. 1,6 T. 1,8 T. 50 T.klar
farblos5,3 - 7,3 158° - 162°
2,3 T. 1,5 T. 2T. 20 T.klar
farblos7,7 112° - 114°
2 T. 1,5 T. 1,8 T. 25 T.klar
farblos7,4 110° - 112°
klar
farblos6,1
1,8 T. 2,5 T. 2,5 T. 200 T.klar
farblos7,2 125° - 127°
2,2 T. 2,2 T. 2,5 T. 330 T.klar
farblos4,7 - 7,7 146° - 148°
4T. 2 T. 2,5 T. 12,5 T.klar gelb¬lich-bräunlich
6,6 110° - 113°
-86-
D) Zu den Reinheitsprüfungen
1. Schmelzpunkte
Sämtliche Schmelzpunkte bestimmten wir von den getrockneten Substanzen
mit der Apparatur nach Ph.Helv.V. Im allgemeinen schmelzen die untersuchten Sub¬
stanzen recht scharf. Die Resultate unserer Untersuchungen sowie die Vorschläge be¬
ziehen sich auf das von der Ph.Helv.V geforderte Temperaturintervall zwischen Sinte¬
rung und Ausbildung eines Mimskus, wobei noch keine klare Schmelze erreicht ist.
Alle Schmelzpunkte sind unkorngiert (vgl. Tab. 8).
2. Löslichkeit, Prüfung auf unlösliche und färbende Verunrei¬
nigungen
Wir bestimmten die Löslichkeit in Wasser und den wichtigsten organischen
Lösungsmitteln. Mit fein gepulverter Substanz wurde das zum Sieden erhitzte Lösungs¬
mittel gesättigt und die Lösung in Wasser auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die
überschüssige, ausknstallisierte Substanz wurde abzentrifugiert, die überstehende ge¬
sättigte Lösung filtriert und von einer genau abgewogenen Menge Filtrat der Trocken-
rückstand bestimmt. In Wasser und Alkohol sind alle untersuchten Stoffe leicht, voll¬
ständig und meistens farblos bis gelbbräunlich löslich (vgl. Tab. 8).
3. Bestimmung und Begrenzung des pH
Die kolorimetrische pH-Bestimmung des Supplementum III zur Ph.Helv.V
konnte nicht zur Anwendung gelangen, da durch die Oberflächenaktivität der geprüften
Stoffe die Indikatorfarben teilweise adsorbiert werden und einen nicht zutreffenden pH-
Bereich vortäuschen, wie wir dies bereits mit der Probe nach BENNEWITZ (112) fest¬
stellen konnten (vgl. S. 61). Wir bestimmten deshalb die Reaktion der konzentrierten
Handelslosungen und der 1-proz. Stammlösungen potenüometrisch mit dem "Radio¬
meter"-pH-Messgerät Typ PHM 3 unter Verwendung einer hochohmigen Glas-Mess-
Elektrode und einer Kalomel-Bezugselektrode. Bei den Vorschlägen zur Begrenzung
stützten wir uns auf die erhaltenen Werte, die übliche Limitierung des pH-Bereiches
der Ph.Helv.V und die Tatsache, das s die Losungen der Qtiats von alkalischer Reaktion
besser bakterizid wirken als wenn sie sauer reagieren (vgl. Tab. 8).
- 87 -
4. Chemische ReinheitsprUfungen
a) Prüfung auf konz. Schwefelsaure färbende Verunreinigungen
Eine bestimmte, fein verriebene Menge der festen Stoffe wurde in einem un¬
mittelbar vorher mit Konz. Schwefelsaure ausgespülten Reagensglas von 11 mm innerem
Durchmesser mit 2 ml konzentrierter Schwefelsaure versetzt und bei Raumtemperatur
in Losung gebracht. Wir beobachteten die sofort, nach 5, 10 und 15 Minuten auftretenden
Farbanderungen und verglichen mit gleichem Volumen Farbstandardlosungen (fllr
Ph.Helv.VI vorgesehen) in horizontaler Durchsicht. Ebenso wurden die auftretenden Fär¬
bungen nach 5, 10 und 15mmütlgem Erwarmen der schwefelsauren Losung im siedenden
Wasserbad mit den Farbstandarden verglichen. Wir stellten recht grosse Unterschiede
im Verhalten der einzelnen Substanzen hinsichtlich der Stabilität der Lösungsfarbe fest.
Einzelne Stoffe färbten die Säure schon bei kleinster Losungskonzentration. Wir limi¬
tierten die Färbungen bei den einzelnen Substanzen, gestutzt auf die einzelnen Ergebnis¬
se und diejenigen der besten Muster.
b) Prüfung auf Abwesenheit nicht quaternarer Sticks toff Ver¬
bindungen (primäre, sekundäre, tertiäre Amine)
Nach HOUBEN (121) können Amine durch Destillation mit Wasserdampf von
den quaternären Ammoniumverbindungen abgetrennt werden, da erstere destillieren,
letztere aber nicht. Durch Alkali werden die Amine freigesetzt und können durch Aus-
äthern entfernt werden, wogegen die Salze der Ammoniumbasen nicht zerlegt werden
und in der wässerigen Lösung zurückbleiben. Wir versuchten sowohl durch Wasserdampf-
destülation als auch durch Ausathern der stark alkalisch gemachten wasserigen Lösun¬
gen unserer Substanzen, die flüchtigen Amine abzutrennen, diese nachzuweisen und zu
bestimmen.
o) Wa s s erdampfdesfiliation
2 g fester Substanz oder 20 ml wässeriger, 10-proz. Handelslosung werden in
etwa 200 ml Wasser gelost und in den Destillierkolben gebracht. Unter Erwärmen des
Kolbens und unter Einleitung von Wasserdampf wird so lange destilliert, bis das De¬
stillat nicht mehr alkalisch reagiert. In den Desùllationskolbenhals ist ein Kunststoff¬
oder Drahtgeflecht einzulegen, um das Ueberfliessen des gebildeten Schaumes zu ver¬
hindern. Es werden etwa 30 ml Destillat gewonnen, dieses wiederum alkalisch gemachtund 3 ml nacheinander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Aus den vereinigten
Auszügen wird der Chloroform vorsichtig verdampft, der Rückstand im Exsikkator über
über Phosphorpentoxyd getrocknet und gewogen. Die Ergebnisse sind in Tab. 9 zusam¬
mengestellt.
- 88 -
Tabelle 9
Wasserdampffluchtige oder mit Aether extrahierbare Verunreinigungen
(Durchschnittswerte)
Substanz
Benzalkonium-
chlorid
durch
Wasserdampfdestillation
durch
Ausäthern
(% -Gehalte, bezoger auf feste Substanz)
2,2 % 1,9 %
Dichlorbenzalkonium -
Chlorid 1,8 % 1,6 %
Cetrimonium-
bromid 1,7 % 1,4 %
Cetylpyridinium-chlorid 3,3 % 1,4 %
Benzethonium-
chlorid 2,4 % 1,22%
Phenoctidium-
chlorid 1,9 % 0,90%
Phenododecinium -
bromid 1,75% 1,30%
Tolytrimonium-methosulfat 1,2 % 1,05%
Phenamylinium-
chlorid 0,9 % 0,40%
Dodecarbonium-
chlorid 1,1 % 0,44%
Laurophenonium -
chlorid 4,4 % 4,28%
ß) Ausäthern
2 g fester Substanz oder die entsprechende Menge wässeriger Handelslösungwerden in 30 ml Wasser gelöst bzw. verdünnt und im Scheidetrichter mit 2 ml ^-Na¬
tronlauge, bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt. Sodann wird 3 mal nacheinan¬
der mit je 10 ml peroxydfreiem Aether extrahiert und aus den vereinigten wasserfreien
AetherauszUgen Hessen wir den Aether durch massiges Erwärmen vorsichtig ver¬
dampfen. Der Verdampfungsruckstand wird im Exsikkator über Phosphorpentoxyd ge¬trocknet und gewogen (vgl. Tab. 9).
-89-
Die In Wasser gelösten TrockenrUckstande ergeben nut Kaliumferrocyanid-
Reagens, mit Nitroprussidnatriumlosung oder mit Piknnsaurelösung mehr oder weni¬
ger starke Fällungen.
BALABAN und BETON (100) lassen den Gehalt an nicht quaternärem Material
nach Ausschütteln einer hydrogenkarbonatalkalischen, wässerigen Losung von 0,2 g
Substanz mittels Chloroform abtrennen und durch Trocknung des Verdampfungsrück-
standes bestimmen. Wir prüften dieses Verfahren, auch an unseren Versuchsmustern,
mussten jedoch feststellen, dass der grdsste Anteil derselben wegen der guten Chloro-
formlöslichkeit aus der wässerigen Lösung abgetrennt wird.
x) Prüfung auf Abwesenheit von flüchtigen Ammonium¬
verbindungen und fluchtigen, niederen Alkylaminen
GOLDSTEIN (113) lässt in oberflächenaktiven Verbindungen, die als Hilfs¬
stoffe in der Textilindustrie dienen, auf Ammoniak und flüchtige medere Alkylamm-
salze qualitativ prüfen:
In einem Reagensglas werden 2 bis 3 g Prüfsubstanz mit 5 ml 10-proz. Natron¬
lauge versetzt. Dasselbe wird sofort durch einen Stopfen mit oben erweitertem Glas-
rohr, welches einen befeuchteten roten Lackmuspapierstreifen enthalt, verschlossen
und unter Umschwenken im Wasserbad erwärmt. Ammoniak und niedere Alkylamm-salze werden durch Blaufärbung des Lackmusstreifens angezeigt. Freigesetzte und
durch Erwärmen verflüchtigte niedere Alkylamlne sind oft auch an ihrem charakteri¬
stischen widerlichen, flschähnlichen Geruch erkennbar.
Diese niederen Amine sind praktisch nicht keimtötend und stellen Verunreini¬
gungen dar.
E) Zu den quantitativen Bestimmungen
1. Bestimmung des Feuchtigkeits - bzw. Wassergehaltes und des
Ve rbrennungsrückstandes
Diese beiden, auch in den einzelnen bisher bekannten Monographien von Anti-
sepdca des quaternären Ammoniumtypus angewandten Reinheitsprüfungen erscheinen
uns von Wichtigkeit. Durch chemische Prüfungen lassen sich z.B. anorganische Verun¬
reinigungen nicht immer oder nur erschwert nachweisen. Bei den Handelsprodukten ist
- 90 -
zwischen den nur Feuchtigkeit oder auch Kristallwasser enthaltenden Pulvern und den
wässerigen Lösungen zu unterscheiden. Die Feuchtigkeitsgehalte, die wir von den pul¬
verigen Substanzen nach Ph.Helv.V bestimmten, lagen unter den erwarteten Werten.
Das Trocknungsverfahren richtete sich nach der Temperaturempfindlichkeit der Sub¬
stanzen.
Beim Trocknen im Vakuum über konz. Schwefelsäure erreich¬
ten wir selten Gewichtskonstanz, dagegen immer kleinere Werte als beim Trocknen
unter Anwendung von Wärme. Möglicherweise verflüchtigen sich im letzte¬
ren Falle neben Wasser auch flüchtige organische Verunreinigungen bzw. Lösungsmit¬
tel. Es könnte deshalb eher von einem Trocknungsrlickstand die Rede sein. Kristallwas¬
serhaltige Produkte verlieren das chemisch gebundene Wasser vollständig erst bei 105
und mehr. Wo die Temperaturempfindlichkeit diese Trocknungsart nicht zulässt, muss
der Wassergehalt mit der Methode nach Karl Fischer bestimmt werden. Die Ergebnisse
sind in Tab. 10 zusammengestellt.
In den was serigen Lösungen kann neben der Gehaltsbestimmung der V e r -
dampfungs- bzw. Trocknungs rticks tand bestimmt werden. Jedoch wird die¬
ser nicht immer mit den ermittelten Gehalt übereinstimmen, nämlich dann nicht, wenn
noch Hilfsstoffe (anorganische oder nichtflUchtige Puffersubstanzen u.a.) anwesend sind.
Aus diesem Grunde kann auch bei diesen Lösungen ein ermittelter Verbrennungsrück-
stand keinen Aufschluss über den Reinheitsgrad der gelösten Substanzen geben.
Auf Grund der erzielten Ergebnisse aus unserer Versuchsreihe (vgl. Tab. 11)
haben wir einen Höchstgehalt von 0,1 % an nicht verbrennbarer Substanz (Verbrennungs-
rtickstand oder Aschegehalt) vorgeschlagen. Die wenigen bestehenden Normen der offi¬
zineilen Monographien, nach welchen der Verbrennungsruckstand nicht mehr als 0,2 %
sein darf, dürfen unseres Erachtens strenger gefasst werden, zumal keines der geprüf¬
ten pulverförmigen Handelsmuster 0,08 % übersteigt.
Zur Bestimmung der Sulfatasche wurde die Menge von ca. 0,5 g Sub¬
stanz mit einem Tropfen konz. Schwefelsäure befeuchtet, vorsichtig im Porzellantiegel
verascht, wiederholt mit sehr wenig konz. Schwefelsäure befeuchtet und dann völlig ver¬
ascht. Entsprechend den damit nur wenig erhöhten VerbrennungsrUckständen (vgl. Tab.
11) verzichten wir darauf, diese Verbrennungsmethode, wie sie die B.P.1958 fordert,
anzuwenden.
- 91 -
Tabelle 10
Feuchügkeits- bzw. Wassergehalte (Durchschnittswerte der Trocknungsverluste)
Substanz
bestimmte Feuchtigkeitbzw. Kristallwasser
berech¬
neter
Kristall¬
wasser¬
gehalt
Forderungen der
Monographiena)Über H2SO4 bzw.
P205 im Vaku¬
um 24 Std.
b)bei 103 - 105° bzw.80° bzw. K.F.¬
Methode
Benzalkonium-
chlorid:
a) gallertigeMasse
2,59% 4,48%
U.S.P.XV:
höchstens 15%
(K.F.j
b) Lösung 12,8 %(g/ml)
82,97 % 86,53 %Ph.Dan.Add. 1954
höchstens 10 %
c) Lösung 10 %(g/ml)
90,30 %
Cetrimonium-
bromid1,53% 2,37%
B.P.1958:
höchstens 2 %
Cetylpyridinium-chlorid +
1 Mol H200,46%
5,55%(K.F.)
5,03%
Benzethonium-
chlorid +
1 Mol H201,16 % 4,80% 3,87%
U.S.P.XV:
höchstens 5 %N.N.R.1953:
3,5-4,2%
Phenoctidium-
chlorid1,74 %
4,60%(80°)
Phenododecinium -
bromid 4,63%5,07%(80°)
Phenamylinium-chlorid 0,25% 0,31%
Dodecarbonium-
chlorid 0,33% 0,48%
Laurophenonium-chlorid
6,41 %7,79%(80°).
Alle Werte stellen Durchschnittswerte von 2 bis 3 Bestimmungen dar.
-92-
Tabelle 11
Verbrennungsruckstände (Aschegehalte)
Substanz AscheForderung der
MonographienSulfat-Asche
Benzalkonium-
chlorid
(gallertige Masse)
Cetrimonium-
bromid
Cetylpyridlnium -
Chlorid
Benzethonium-
chlorid
Phenoctidium-
chlorid
Phenododecinium -
bromid
Phenamylinium-
chlorid
Dodecarbonium-
chlorid
Laurophenonium -
chlorid
0,18%
0,02%
0,06%
0,04%
0,03%
0,04%
0,04%
0,05%
0,08%
Ph.Dan.Add.1954:
höchstens 0,2 %U.S.P.XV: höchstens
0,2 % Sulfatasche
B.P.1958: höchstens
2 % Sulfatasche
N.N.R.1953
(Tests and Standards)höchstens 0,1 %U.S.P.XV: höchstens
0,1 % Sulfatasche
0,04%
0,07%
0,05%
0,05%
0,06%
0,11%
0,1 %
2. Gehaltsbestimmungen
Von den zahlreich vorgeschlagenen Bestimmungsmethoden untersuchten wir
jene, die uns zur Gehalts ermittlung von handelsüblichen Festsubstanzen und konzentrier¬
ten wässerigen Lösungen als zweckmässig erschienen, gewisse Originalität aufweisen
und sich auch für Pharmakopöe-Zwecke eignen. Insbesondere verglichen wir das Verfah¬
ren nach KNABE (118, 119), die acidimetrische Titration der durch Anionenaustausch
freigesetzten quaternären Ammoniumbase, mit dem Verfahren der Pharmacopoea Da-
nlca 1948 (Add. 1954), welche die Titration des Basenanteils mit Perchlorsäure in Eis¬
essig durchfuhrt. Letztere betrachten wir als zeitlich oekonomischste, genaueste und
- 93-
auch als recht spezifische Methode. Bestimmungs-Verfahren und Ergebnisse sind in
den Einzelartikeln im Detail beschrieben.
a) Die Titration der mittels Ionenaustauscherharzen freige¬
setzten Base wurde direkt und oft auch indirekt durchgeführt. Auf beiden Wegen
resultierten meistens zu hohe Werte. Wenn auch der Umschlagspunkt des empfohlenen
Tashiro-Mischindikators sich sehr scharf erkennen hess und die gefundenen Werte
recht gut übereinstimmten, so können die zu hohen Werte auf Grund der bereits gewon¬
nenen Erkenntnisse (siehe S. 61) durch das Phänomen der "scheinbaren" pH-Verschie¬
bungen erklärt werden. Die eine der beiden Farbstoff-Komponenten des verwendeten
Tashiro-Indikators, Methylrot, kann als anionische Verbindung mit den quaternären
Basen Additionsprodukte bilden. Zudem ergeben gefärbte wässerige Handelslösungen
nach Durchlauf der Ionenaustauschersäule noch stärker gefärbte Eluate (wässerige
Basenlösungen), was das Erkennen des Indikator-Umschlags noch mehr erschwert oder
gar verunmdglicht.
Als Ionenaustauscherharze verwendeten wir die stark basischen Anionenaus-
tauscher (AAT) Amberlite IRA 400 ® und den Anionenaustauscher III Merck® . Beide
Austauscher stellen nach Angaben der Herstellerfirmen Polystyrolharze dar, enthalten
kernsubstituierte quaternäre Ammoniumgruppen und erwiesen sich bei unseren Unter¬
suchungen als gleichwertig. Es werden auch annähernd die gleichen Austauschkapazi¬
täten, das Aufnahmevermögen für Gegenionen pro Volumeneinheit angegeben. Nach dem
Prospekt für "Amberlite IRA 400" ergibt sich eine Austauschkapazität von 25 kg als
CaCC>3 -Aeq. pro 28,32 Liter oder entspr. 0,88 Milhaeq. pro ml. Für den "Anionenaus¬
tauscher III Merck" werden 0,55-0,7 Milhaeq. pro ml angegeben.
Bestimmungsmethode
Vorerst legten wir die chlondbeladenen Harze des Handels wahrend etwa 24
Stunden in Wasser ein, wobei dieses in dieser Zeit einmal erneuert wurde. Je 10 ml
oder 6 g der vorbehandelten Harze wurden in ein Chromatographier-Rohr aus Jenaer-Glas von etwa 10-12 mm innerem Durchmesser und etwa 300 mm Lange eingefüllt,nachdem dieses unten mit sehr wenig Glaswolle abgedichtet worden ist. Die Beladungmit OH-Ionen erforderte etwa 8 bis 12 Stunden bei kontinuierlicher Durchflussge¬schwindigkeit von 0,8- 1,0 ml 4-proz. Natriumhydroxydlösung pro Mmute bis zur völ¬
ligen Abwesenheit von Chlorid im Eluat. In einigen Fällen benötigten wir sogar 1250
bis 1500 ml 4-proz. Natronlauge bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml proMinute. Die Ueberschichtung der bereits weitgehend von Chlondionen befreiten Harz¬
säulen mit sehr stark verdünnter Natnumhydroxydlösung über Nacht erwies sich recht
94
wirksam zur Eliminierung der letzten auswaschbaren Chlondreste. Die Harz-Sàulen
wurden alsdann mit ausgekochtem destilliertem Wasser solange gewaschen, bis die
abtropfende Flüssigkeit neutral reagierte. Zur FunktionsprUfung der aktivierten Ionen¬
austauscher werden pro Säule 10,0 ml 0,1 n-Natnumchlondlösung (0,5845 g NaCl pro
100 ml Lösung) mit einer Geschwindigkeit von 0,8- 1,0 ml pro Min. durchfliessen ge¬lassen und nach 4-facher Nachwaschung mit ausgekochtem und wieder abgekühltemWasser wird das Eluat gegen Tashiro-Indikator mit 0,1 n-HCl titriert. Wir titrierten
die aus 10,00 ml 0,1 n-NaCl-Losung erhaltene NaOH-Losung mit 10,003 ml 0,1 n-HCl
bis zum Farbumschlag. Bei einer Austauschkapazität von 0,7 mAeq. pro ml AAT kön¬
nen nacheinander etwa 6 mal ein Millimol fester Prüfsubstanz in wasseriger Lösungauf die Säule gebracht und zum Ionenaustausch gebracht werden, bis der Austauscher
wieder regeneriert werden muss.
Wir lösten jeweils etwa 0,15 bis 0,3 g oder ein Millimol fester Substanz oder
verdünnten eine entsprechende Menge der handelsüblichen Losungen in bzw. mit 10 ml
destilliertem Wasser und Hessen diese Lösung mit einer Tropf-Geschwindigkeit von
etwa 0,6 bis höchstens 0,8 ml pro Minute durch die vorbehandelte Harz-Säule fliessen.
Die abtropfende Flüs sigkeit wird in einem Erlenmeyerkolben von 150 ml Inhalt aufge¬
fangen. Die Nachwaschung erfolgte mit 4 mal 10 ml gekochtem destilliertem Wasser
mit gleicher Tropfgeschwindigkeit. Nach Zusatz von etwa 4-6 Tropfen Tashiro-Indi¬
kator wurde die freie Base im wässerigen Eluat mit 0,05 n- bis 0,ln-Salzsäure titriert.
Bei dieser direkten Titration ist das Umschlagsgebiet des Mischindikators von Gelb-
gnin nach Violett nur schwer erkennbar. Wird die im UmSchlagsgebiet sich befindende
Lösung, die jedoch noch grün gefärbt ist, bis zur Siedetemperatur erhitzt, so erscheint
jeweils bereits die Violettfärbung, welche aber nach Abkühlung wieder durch die Grün-
farbung dominiert wird. Deshalb muss die direkte acidimetnsehe Titration des basi¬
schen Eluats in der Nähe des Umschlaggebietes bei annähernder Siedetemperatur durch¬
geführt werden, was aber dennoch zu hohe Werte ergibt. Zur Verhütung eines Siede¬
verzugs werden einige Glasperlen in die Lösung gegeben. Ein Aufschäumen der sieden¬
den Lösung muss vermieden werden. Bei Verwendung von Methylorange-Indikator wirddas basische Eluat wohl gelb gefärbt, aber ein Farbumschlag überhaupt nicht mehr er¬
möglicht Beider indirekten Titration hessen wir das basische Eluat in 25,0 ml
0,ln-Salzsaure eintropfen und titrierten den Saureüberschuss mit 0,ln-Natnumlaugezurück Damit werden bei genügend starker Verdünnung und ohne zu erwärmen sehr
scharfe Titrationsendpunkte erreicht. Der Indikator schlagt von Violettrot nach Gelb um.
Die Ergebnisse der Titration der mittels des Ionenaustauschverfahrens frei¬
gesetzten, quaternären Ammoniumbase sind jeweils bei den Einzelbesprechungen der
untersuchten Muster tabellarisch zusammengestellt.
Auch bei der indirekten Titration wurden immer noch durchwegs zu hohe End¬
werte gefunden. Möglicherweise erleidet auch hier das Umschlagsgebiet eine "schein¬
bare" Verschiebung im pH-Bereich. Gefärbte Eluate bzw. Basen-Sauregemische hessen
auch bei dieser alkalimetnschen Titration den Endpunkt nicht oder nur unscharf erken¬
nen. Aus Gründen der recht zeitraubenden Vorbereitung des Ionenaustauscherharzes,
der unscharfen Erkennung des Titrationsendpunktes oder aber der Anwendung zweier
normierter Lösungen, der gefundenen zu hohen Endresultate und der Unmöglichkeit, ge¬
färbte basenhalüge Eluate zu atneren, kann diese Methode zur Bestimmung oberflachen-
-95-
aküver, kanonischer Verbindungen für Pharmakopöezwecke nicht empfohlen werden.
Durch das Ionenaustausch-Verfahren können jedoch die freien quatemàren Ammo
mumbasen ermittelt werden, was durch Alkalisierung nicht möglich 1st.
b) Die Titration mit Perchlor saur e in wasserfreiem Medium führten
wir auf zwei verschiedenen Wegen durch. Auf direktem Weg bestimmten wir nicht
nur alle pulverigen Substanzen nach Auflösung in wasserfreiem Eisessig, sondern auch
die wässerigen Handelslosungen nach vollkommener Umsetzung des Wasseranteils mit
Essigsàureanhydnd zu Eisessig.
Bestimmungsmethode
Zur Bestimmung gelangten etwa 0,5 bis 2 Millimol der zur Ermittlung des
Feuchtigkeitsgehaltes getrockneten Pulver, die sich m wasserfreiem Eisessig leicht
losen lassen. Von den Handels-Lösungen wurden 5,00 ml mit der Vollpipette abgemes¬sen und mit konzentrierter Essigsaure und einem Ueberschuss von Essigsàureanhy¬dnd versetzt, sodass das vorhandene Wasser nach mehrstündigem Reagierenlassenrestlos zu Eisessig umgesetzt wurde. Pro Mol Wasser wird ein Mol Essigsàurean¬hydnd benotigt. Da die Reaktion nicht spontan verlauft, erwärmten wir das Essigsàure-
anhydnd-Eisessig-Wasser-Gemisch vorsichtig und nur wenige Minuten lang auf dem
Wasserbad und lies sen es alsdann über Nacht im verschlossenen Erlenmeyerkolbenreagieren. Da die Reaktion bald exotherm verlauft, kühlten wir die verschlossenen
Kolben in einem Wasserbad. Zu allen abgekühlten essigsauren Losungen fügten wir5 bis 10 ml gesättigte Quecksilberazetatlosung ln Eisessig und wo mcht schon im
Ueberschuss vorhanden, noch 5 bis 10 ml Essigsàureanhydnd, wodurch der Farbum¬
schlag des Indikators verschärft wird. Nach Zusatz von 2 bis 4 Tropfen Indikatorlösung(Knstallviolett oder Malachitgrün) nmerten wir mit 0,ln-Perchlorsàure von Violett
nach Reinblau oder weiter bis Blaugrünstichig bzw. von Blaugrün nach Grün bis Gelb-
grün. Das Verschwinden des letzten Violettstiches bzw. BlaugrUnstiches ist meistens
auf einen Tropfen genau zu erkennen.
Nachdem indirekten Weg wurden die Einwaagen von durchschnittlich
0,300 g der getrockneten Pulver in Wasser gelöst, oder die wässengen Handelslösun¬
gen von durchschnittlich 5,00 ml abpipettiert und quantitativ in einen Scheidetnchter
gegeben. Nach Zusatz von einigen Tropfen 2n-Salzsäure wurde die kationaktive quater-nàre Ammoniumbase mit ziemlich spezifischen Fallungsreagenzien, wie Jodid, Bromid
oder Nitrat, gefallt, die Fallung mittels Chloroform gelost und ausgeschüttelt. In die¬
sem wasserfreien Chloroformauszug wird nach Zusatz von Mercuriazetat-Losung,Eisessig, Essigsàureanhydnd und Indikatorlosung mit 0,ln-Perchlorsaure, wie nach
dem direkten Weg, bis zum Farbumschlag titnert.
Bei den meisten untersuchten Verbindungen würde eine 0,5n-Kahumiodidlösung
zur Fallung der quatemàren Ammoniumbase genügen. Diese Konzentration des Fallungs¬
reagens reicht hingegen nicht für die Komplexbildung von kaaonakaven Anùsepticis mit
cyclisch gebundenem quaternarem Stickstoff (z.B. Pyndinium-Derivate). Daher schlagen
wir allgemein die n-Kaliumiodidlösung als Fallungsmittel vor.
-96-
Wir stellen auch überall fest, dass bei der Perchlorsàure-Tltration der wei¬
tere Farbumschlag von Reinblau nach Blaugrlinstichig bereits nach weiteren 1-2 Trop¬
fen bzw. 0,025 - 0,05 ml O,ln-Perchlorsaure eintrat. Die Differenz hat aber auf den be¬
rechneten Gehalt an Salz nur eine geringfügige Erhöhung zur Folge, was bei den rela¬
tiv weitgesetzten und geforderten Genaltslimiten ohne Nachteil ist.
Mit einem Radiometer-pH-Messgerät führten wir auch die Perchlorsàure-
Titration potentiomet ris ch in Eisessig durch. Dazu verwendeten wir für die pH-
Bestimmungen eine hochohmige Glas-Messelektrode und eine gesättigte Kalomel-Be-
zugselektrode. Zur Behebung eines allfalhgen Eindringens von Feuchtigkeit enthalt die
essigsaure Lösung noch einen Essigsàureanhydnd-Ueberschuss.
Nach jeder Titration mit Perchlorsaure bestimmten wir die Temperatur im
Reaktionsgemisch zur Ermittlung des Korrekturfaktors.
Der Verlauf der Titrationskurven (vgl. Abb. 5 und 6) beweist eindeutig die
Eignung der Perchlorsäure-Titraüonsmethode zur Bestimmung von kaùonkapillarakti-
ven Antisepticis, sodass u.E. das Perchlorsàuretitrationsverfahren allgemein für diese
Stoffe zur Anwendung gebracht werden kann. Dies umso mehr, als nach dieser Methode
wohl die zuverlässigsten Resultate erhalten werden können, die Methode bereits weit¬
gehende Verbreitung und Aufnahme in das Supplementum III der Ph.Helv.V gefunden hat
und sowohl feste wie geloste, weisse bzw. farblose wie durch Verunreinigungen stark
gefärbte Verbindungen dieser Stoffklasse auf ihren Gehalt zu prüfen sind.
Ueber das Verhalten der Sàurekomponenten in Salzen bei der
Perchlorsàuretitration
Anorganische starke Sauren oder Amonen stören die protolyasche Reaktion,
weshalb sie mit Quecksilberazetat zu Essigsäure und mcht störenden, undissoziierten
Quecksilbersalzen, welche in Eisessig relativ gut loslich sind, umgesetzt werden müs¬
sen. Dies ist entscheidend für die Bestimmung im wasserfreien Medium, denn einer¬
seits sind die meisten zu untersuchenden Antiseptica Halogenidsalze und anderseits
sind bei den vorangehenden Fallungen mit den spezifischen Reagenzien anorganische
Anionen beteiligt, die bei der Ausschüttelung mit Chloroform spurenweise in die zu
titrierende Lösung übergehen können.
-97
Abbildung 5
Potentiometrische Titration (Radiometer-Potentiometer Type PHM 3)
1 Benzalkoniumchlorid (Einwaage 3,00 ml Lösung)
2 BenzalkoniumSulfat (Einwaage 5,00 ml Lösung)
3 Cetylpyridiniumchlorid (Einwaage 0,3746 g)
4 Phenamyliniumchlorid (Einwaage 0,3000 g)
Die aus dem Verbrauch an 0,ln-Perchlorsäure berechneten Resultate sind bei den ein¬
zeln besprochenen Stoffen tabellarisch zusammengestellt.
10,6 8,5 10,3 6,6ml O,ln-Perchlorsäure
- 98
Abbildung 6
Potenüometrische Titration (Radiometer-Potentiometer Type PHM 3)
1 Dodecarboniumchlorid
2 Dodecarboniumchlorid
3 Benzethoniumchlorid
4 Phenododeciniumbromid
(Einwaage 0,3488 g)
(Einwaage 3,00 ml Lösung)
(Einwaage 0,3000 g)
(Einwaage 0,2861 g)
Die aus dem Verbrauch an O,ln-Perchlorsäure berechneten Resultate sind bei den ein¬
zeln besprochenen Stoffen tabellarisch zusammengestellt.
6,65 6,6 6,8ml O,ln-Perschlorsäure
-99
c) Die jodometrische Titration nach der Fällung mit Kalium-
ferricyanid (Methode der U.S.P.XV 1955) versuchten wir an Benzalkoniumchlorid-
Lösung (vgl. S. 118 ). Mit Kaliumferricyanid werden aber nicht nur kationaküve quater-
näre, sondern auch tertiäre Verbindungen gefällt. Es kann dadurch zu viel Fällungs-
reagens verbraucht und somit ein zu niedriger Titrationswert gefunden werden. Der
Niederschlag ist schwer filtrierbar und das Verfahren ergibt unzuverlässige Endre¬
sultate (vgl. Tab. 15), weshalb wir es für Pharmakopöe-Zwecke nicht vorschlagen
können.
d) Titration des Säure-Anteils. Bei Dodecarboniumchlorid bildete
auch die Bestimmung des Anion-Anteils,des Chlorids, nach Volhard im
Wasser-Alkohol-Gemisch Gegenstand der Untersuchung. Dabei stimmten die gefunde¬
nen Werte mit jenen aus der Perchlorsäuretitration recht genau liberein, was schon
aus dem gefundenen pH-Wert der Stammlösung hervorgeht.
F) Inkompatibilitäten
Verschiedene Veröffentlichungen weisen auf die mannigfaltigen Unverträglich¬
keitserscheinungen der Antiseptica vom quaternären Ammoniumtyp hin. TICE und
PRESSMAN (130) untersuchten das Verhalten gegenüber Gelatine und fanden, dass
Benzalkonium-, Benzethonium- und Cetylpyridiniumchlorid mit elektrisch negativ ge¬
ladener Gelatine aus alkalischer Herstellung (Pharmagel B, mit isoelektrischem Punkt
(I.P.) bei pH 4,7 - 5,0) in jedem Verhältnis Trübungen bzw. Fällungen erzeugen. Mit po¬
sitiv geladener Gelatine aus saurer Herstellung (Pharmagel A, I.P. bei pH 7 - 9) er¬
folgt keine Trübung.
Fällungs- bzw. TrUbungsreaktionen von kationkapillaraktiven Stoffen in Lösung
erfolgen mit allen elektrisch negativ geladenen Kolloiden, wie Agar-Agar (74),
Natriumcarboxymethylcellulosen (231), Pektin, Alginaten u.a. Wie
bereits unter Identitätsreaktionen aufgeführt, bilden auch alle Fettsäuren und ihre
Ester und Salze, als anionaktive Verbindungen, Reaktionsprodukte mit Quats. Damit
fallen, wie dies bereits verschiedene Untersuchungen (59, 141, 232, 233) bestätigen,
alle Fettsäureester- und Fettseifen-haltigen Arzneistoffträger sowie eine Anzahl von
- 100 -
wasserlöslichen Kolloiden fur die Zubereitung von Arzneipraparaten, die oberflächen¬
aktive Quats als antiseptisch wirkenden Arzneistoff oder als Konservans enthalten sol¬
len, ausser Betracht.
YENSON (234) stellte den fallenden Effekt von löslicher Starke, bei ver¬
schiedenen pH-Werten der Losung, auf kationaktive Detergentien (z.B. "Desogen" ® -
Geigy) fest. Dabei wurden zwei Minima von Trübungen, bei pH 14 und pH 7 beobachtet.
Aehnliche Fallungen wurden vom gleichen Autor in Losungen von Polysacchandsauren
wie Agar-Agar, Gummiarabicum und Heparin, festgestellt.
Ueber die Fallbarkeit kanonischer Quats durch Nitrate wurde von ameri¬
kanischen Autoren (235) und von uns unter den Identitats reaktionen berichtet (vgl. S. 65).
Ursächlich für diese Inkompatibilität ist das Nitrat-Ion, welches schon in relativ stark
verdünnten Lösungen zur Bildung von schwer wasserlöslichen, hochmolekularen quater-
nären Ammonium-Nitraten fuhrt.
Die von LAWRENCE (66) beschriebene Hemmungswirkung von Hahnwas -
s e r (Trinkwasser, Leitungswasser) auf die bakterizide Wirkung von oberflächenakti¬
ven Quats gegenüber verschiedenen, insbesondere Gram-negativen Bakterien, kann
gleichfalls als Inkompatibilität bezeichnet werden. Für die verminderte bakterizide
Wirkung werden vom Autor allerdings die im Hahnwasser enthaltenen Kationen wie Ca
und Mg ursachlich gemacht, wogegen die Anionen wie Chlorid, Nitrat, Karbonat, Sulfat
und Phosphat die antibaktenelle Wirksamkeit nicht beeinträchtigen.
Wir stellten fest, dass 1-proz. wässerige Lösungen von anorganischen Cal¬
cium-, Magnesium- und Eisensalzen (Calciumchlorid, Calciumphosphate, Magnesium¬
chlorid, Magnesiumsulfat, Eisenchlond) mit unseren 1-proz. Stammlösungen keine
Fallungen ergeben.
MILLER (236) beschrieb Inkompatibilitats reaktionen einer Reihe oberflächen¬
aktiver (kationischer, anionischer und nichtionischer Stoffe) untereinander.
Von einer Anzahl orgamscher Substanzen m wässeriger Losung prüften wir die
Verträglichkeit mit einzelnen Quats unserer Versuchssene. Wir vermischten je gleiche
Volumenteile der 1- oder 0,1-proz.-Stammlösungen und der Lösungen der Prüfstoffe.
Da wo ein Ueberschuss der kationaktiven Verbindungen vorhanden ist, bleibt das Reak¬
tionsprodukt in Losung und es tritt keine Fällung auf. Die Ergebnisse der Untersuchun¬
gen sind m Tab. 12 zusammengestellt.
- 101 -
Tabelle 12
Inkompatibilitätsreaktionen (1 Vol. Teil + 1 Vol. Teil)
+ = Fällung oder Trübung - = keine Reaktion
InkompatibleSubstanzen
Stammlösungen von
Lösungs-konz.
Benzalkonium-
chlorid
Dodecarbonium-
Chlorid
Phenododecinium -
bromid
in % 1 % 0,1% 1 % 0,1% 1 % 0,1%
Agar-Agar 0,10 + + + + + +
Gummi arabicum 0,01 + + + + + +
Gelatina animalis
(aus alkal. Herstellung)= "Pharmagel B"
0,01 + + + + + +
Natrium alglnicum 0,01 + + + + + +
Natrium carboxy-methylcellulo sum
0,005 - + - + - +
Pectinum 0,01 + + + + + +
Tragacantha 0,01 + + + + + +
Carboxymethylstärke 0,01 - + - + - +
Caseinum 0,01 - + - + - +
Acidum tannicum 0,10 + + + + + +
Chlorophyllumnatricum
0,10 + + + + + +
Natrium salicylicum 0,10 + + + + + +
Natrium tartaricum 0,01 - - - - + +
Natrium benzoicum 0,10 - - - - + +
Saccharin, solubile 0,10 + + + + + +
Von der Unverträglichkeitsreaktion einiger unserer 0,1-proz. Antiseptica-
Stammlösungen gegenüber einer Seifenlösung bestimmten wir die Empfindlich¬
keitsgrenze. Als Seifenlösung verwendeten wir die in destilliertem Wasser gelöste
Sapo medicatus Ph.Helv.V. Diese Seifenlösung erzeugt noch in einer Konzentration von
1: 2'500 (0,04-proz.) eine Unverträglichkeit bzw. Fällung in den 0,1-proz. Stammlösun¬
gen aller geprüften Quats. Die Empfindlichkeit wird noch gesteigert, wenn die 0,1-proz.
Stammlösungen mit Leitungswasser (Aqua fontana) hergestellt sind. Dann fällen noch
- 102 -
Seifenlösungen von 1: 5'000 (0,02-proz.) die Quats aus ihren 0,1-proz. Stammlösungen.
Diese hohe Empfindlichkeit gegenüber anionaktiven Seifen erlangt besondere Bedeutung
beim Händereinigungs - und Desinfizierungs-Vorgang in der Chirurgie und im Sanitäts¬
wesen allgemein.
Als Inkompatibilität kann auch die Adsorptionsfähigkeit verschiedener Stoffe,
wie Talk, Kaolin (237) u.a. für quaternäre Ammonium-Bakterizide aufgefasst
werden.
G) Zur Haltbarkeit und Aufbewahrung
Kristalline, feste quaternäre Ammonium-Bakterizide zeigten nach mehr als
18-monatiger Aufbewahrung am diffusen Tageslicht keine oder kaum merkbare Verän¬
derung in der Lösungsfarbe (farblos oder höchstens schwach gelblich gefärbt). Dage¬
gen waren die wässerigen 10-proz. Lösungen in farblosen Gläsern mehr oder weniger
nachgedunkelt. Bei tieferen Temperaturen um 0°C kristallisieren die meisten 10-proz.
wässerigen Lösungen mehr oder weniger aus oder bilden stark viskose, gelartige Mas¬
sen. Cetylpyridiniumchlorid kristallisiert schon bei + 12 C.
Wir müssen daher fordern, dass insbesondere alle wässerigen Lösungen von
oberflächenaktiven quaternären Ammoniumsalzen vor Licht geschützt aufzu¬
bewahren sind. Bei niederen Temperaturen aufbewahrte konzentrierte Lösungen zeigen
Tendenz zur Auskristallisation. Diese sind vor Gebrauch durch Erwärmen und Um-
schütteln wieder völlig in Lösung zu bringen.
H) Anordnung des Textes der Einzelartikel
Zwecks übersichtlicher Gestaltung der Einzelartikel teilen wir diese ein nach:
Definition und Nomenklatur
Pharmakopöebezeichnungen, Genfernomenklatur, Trivialnamen, "International
non proprietary names (I.N.P.N.) for pharmaceutical preparations", (internationale Frei¬
bezeichnungen für pharmazeutische Präparate), oder "Dénominations Communes Inter¬
nationales Recommandées" (D.d.), Markennamen.
- 103-
Konstitutlonsformel und chemische Bezeichnung
Synthese:
Beschreibung, Formulierung und daraus abgeleitet
Mögliche Verunreinigungen
Prüfung, eingeteilt nach:
Sinnenprüfung
Chemische IdentitätsprUfungen
ReinheitsprUfungen
Quantitative Bestimmungen
Die Schmelzpunktbestimmung ist unter "physikalisch-chemische
Prüfungen" im Abschnitt der ReinheitsprUfungen eingereiht. Unter die quantitativen Be¬
stimmungen entfallen Feuchtigkeits- bzw. Kristallwassergehalt, VerbrennungsrUck-
stand und Gehaltsbestimmung.
Die Artikelvorschläge der in die engere Wahl gelangenden Arzneistoffe
bzw. Arzneistofflösungen sind nach den Textnormen der Ph.Helv.V abgefasst.
J) Prüfung der Handelsmuster
Anschliessend an die Einzelartikel folgt jeweils eine tabellarische Zusammen¬
stellung der Prüfungsergebnisse der von uns untersuchten Muster. Diese Zusammen¬
stellung bezweckt mehr eine Uebersicht und bei den chemisch einheitlichen Produkten
verschiedener Herkunft ein vergleichendes Verhalten derselben. Unsere Untersuchun¬
gen waren vorwiegend der Methodik der Prüfung und weniger der Prüfung bestimmter
Fabrikate an sich gewidmet.
- 104-
K) Verwendete Reagenzien
Wo immer möglich sind von uns die Reagenzien der Ph.Helv.V verwendet wor¬
den. Daselbst nicht aufgeführte Reagenslösungen oder Lösungsmittel sind nachfolgend
beschrieben. Die mit *) versehenen Reagenzien werden als NeueinfUhrungen in
die Ph.Helv.VI in Vorschlag gebracht.
Aluminiumchlorid *) (ca. 0,2n): 2,7 g Aluminiumchlorid, AICI3 (Mol.Gew. 133,35)
werden in Wasser zu 100 ml gelöst.
"G-Säure": 2-proz. wässerige, klar filtrierte Lösung von 2-Naphthylamin-6,8-di-
sulfonsäureNH2-C10H5(SO3H)2 (Mol.Gew. 303,20).
Ammoniumkobaltrhodanid: (nach Wurzschmitt): 17,4 g Ammoniumrhodanid,
NH4CNS und 2,8 g Kobaltnitrat, Co(N03)2 werden in Wasser zu 100 ml gelöst.
Ammoniumper sulfat (ca. In): 2,3 g Ammoniumpersulfat (NH4)2S20„ (Mol. Gew.
228,20) werden in Wasser zu 100 ml, ohne zu erwärmen, gelöst. Frisch herstellen'.
Ammoniumreineckat *) (gesättigt): 3 g Ammoniumreineckat, Ammonium-
salz der Tetra-rhodanatodiaminchromisäure CrfNHjJSCNjjNH. (Mol. Gew. 336,25)
werden in Wasser zu 100 ml unter UmschUtteln bis zur Sättigung gelöst und die Lösung
filtriert. Frisch zu bereiten'.
Ammoniumrhodanid *) 5 % (nach Wurzschmitt): 5,0 g Ammoniumrhodanid
NH.SCN (Mol. Gew. 76,108) werden in Wasser zu 100 ml gelöst und klar filtriert.
Brechweinstein: 5,0 g Stibio-Kalium tartaricum, C.H40_KSb + 1/2 H20 werden
in Wasser zu 100 ml unter Erwärmen gelöst.
Bromphenolblau-Lösung nach Bennewitz: 0,1 g Bromphenolblau werden
mit 1,5 ml 0,ln-Natronlauge angerieben und mit Wasser auf 100 ml ergänzt.
"Cäsignost" (ca. 0,ltt): 2,9 g Triphenylcyanobor-Natrium, KC,H5)3CNb| Na (Mol.
Gew. 290,95) werden in Wasser zu 100 ml unter Erwärmen gelöst und klar filtriert.
Frisch bereiten'.
Cerisulfatschwefelsäure (ca. 0,ln) nach U.S.P.XV (p. 1104): 4,0 g Cerisulfat,
Ce(S04)2 • 4H20 (Mol. Gew. 404,33) werden in der Mischung von 50 ml Wasser + 2,8 ml
conc. Schwefelsäure gelöst, abgekühlt und auf 100 ml ergänzt.
- 105
Dlpikrylamin: 1,2 g 2,4,6-2',4',6' -Hexanltrodlphenylamin, C12H5N7012 (Mol.
Gew. 439,22) werden mit 0,5 g Magnesiumoxyd und 40 ml Wasser gemischt und 24
Stunden stehen gelassen und dann filtriert.
Dragendorff: 8 g basisches Wismutnitrat werden in 20 ml 30-proz. Salpetersaure
(d = 1,18) gelost. Diese Losung wird allmählich in die Lösung von 27,2 g Kaliumjodid +
40 ml Wasser gegeben, abkühlen gelassen und nach längerem Stehenlassen abdekantiert
und mit Wasser auf 100 ml ergänzt.
Eosin-gelblich = Bromeosin (ca. 0,025m): 1,73 g Tetrabromfluorescein-
Natrium (Mol. Gew. 691,91) -werden in Wasser zu 100 ml gelöst.
Flaviansäure: 1,2 g Dinatnumsalz der 2,4-dinitro-l-naphtol-7-sulfonsäure
("Naphtolgelb S") NaO • C1QH4(N02)2S03Na • 3H20 (Mol. Gew. 412,26) werden in Wasser
zu 100 ml gelöst und filtriert.
Goldchlorwasserstoffsäure (Goldchlorid): 1-proz. wässerige Losung von
HAuCl4.
"Kalignost" *): 3 g Tetraphenylbor-Natriumsalz, ]<C6H5) Ä Na (Mol. Gew. 342,24)
werden in Wasser zu 100 ml unter leichtem Erwärmen gelöst und filtriert. Frisch zu
bereiten".
Kieselwolfram säure (nach Wurzschmitt): 5-proz. wässerige Losung von
Si02• 12 WO, nH20 (Mol. Gew. der wasserfreien Säure 2844,06) mit 0,ln-NaOH auf
pH 4-5 eingestellt.
Methylorange-Losung nach Simon-Dorlet: 0,5 g Natriumsalz der p-Di-
methylaminoazobenzol-p-sulfonsäure, (CH-)2=N-C,H4-N=N-C,H4-SO,Na werden
während 20 Minuten bei 40 in Wasser zu 100 ml gelöst. Die Lösung wird rasch abge¬
kühlt und filtriert.
Methylrot-Lösung: 1-proz. wässerige Lösung des Natriumsalzes der p-Dimemyl-
aminoazobenzol-o-karbonsäure.
Molybdän- Phosphor-Wolframsàure: (Folm-Denis-Reagens nach U.S.P.XV,
p. 1098): 10 gNatnumwolframat, NaJWO. •
2H,0, werden in ca. 70 ml Wasser gelöst
und alsdann 2,4 g Phosphormolybdänsäure, 20 MoO, •
2H,P04 • 48H20, und 25 ml konz.
Phosphorsäure, H,PO, zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden am RUckfluss-
Kuhler gekocht, abkühlen gelassen und mit Wasser auf 100 ml ergänzt. Kühl aufbewahren'.
- 106 -
Natrium-laurylsulfat *): 1,0 g Natrium-laurylsulfat, CH3'(CH2)10-CH^SOgNa(mittl. Mol. Gew. 256,33) werden in Wasser zu 100 ml gelöst.
Natrium silikat: 10 g Natriumsilikat, Na2Si03•
3-9H20 werden in Wasser zu
100 ml gelost.
Phosphormolybdansaure (nach Wurzschmitt): 5 g 20• MoOg• 2H,PO. • 48 H,0
werden in Wasser zu 100 ml gelöst und mit 0,ln-NaOH auf pH 4-5 eingestellt.
Phosphorwolframsäure (nach U.S.P.XV, p. 1099): 1 g Phosphorwolframsàure
24 W03•
2H3P04• 48 H20 werden in Wasser zu 100 ml gelöst.
Pikrinsaurelosung (ca. 0,04m): 0,92 g Acidum picnnicum werden in Wasser zu
100 ml unter Erwarmen gelöst und die Lösung klar filtriert. (Anstelle dieser Losung
kann überall dort, wo eine 0,04 molare Lösung vorgeschrieben ist, auch die 1,2-proz.
Pikrinsaurelosung des Suppl. III der Ph.Helv.V verwendet werden.)
Pikrolonsàure (ca. 0,01m): 0,26 g 3-Methyl-4-mtro-l-(p-nitrophenyl)-5-pyrazolon,
C.nH8N.05 (Mol. Gew. 264,09) werden in Wasser zu 100 ml unter Erwarmen gelöst.
Platinchlorwasserstoffsäure: 1-proz. wässerige Losung von Platinchlorwas-
serstoffsàure H2(PtCl,) • 6H O.
Standardazetatpufferlosung pH 4,6: 13,6 g kristallisiertes Natriumazetat
(3 Mol H„0) werden mit 56,0 ml n-Salzsäure versetzt und mit Wasser auf 1000 ml ergänzt.
Starkelösung: lg lösliche Starke werden m Was s er zu 100 ml gelös t.
Tashiro-Indikator: Mischung von 1,5 ml 0,1-proz. Methylenblau und 10,0 ml
0,03-proz. Methylrot.
Styphninsàure (ca. 0,03m): 0,74 g 2,4,6-Tnmtroresorcin, C-HgN.Og (Mol. Gew.
245,11) werden in Wasser zu 100 ml unter Erwärmen gelöst.
Thymolblaulosung (nach Bennewitz): 0,1 g Thymolblau werden mit 2,15 ml 0,In¬
Natronlauge angerieben und mit Wasser auf 100 ml ergänzt.
- 107 -
IV. EINZELARTIKEL
Cetrimonium b r o m a t u m
Syn.: Cetrimide (B.P. 1958)
Cetyl-trimethyl-ammonium-bromid
Hexadecyl-trimethyl-ammonium-bromid
CH,
CH3-(CH2)14-CH2 - +N - CH3CH,
C19H42NBr
Br
Mol.-Gew. 364,47
Spezialpräparate
CETAVLON®
und CETAVLEX®
(Imperial Chemical, Manchester),
CTAB®
(I.T. Baker Chemical, Philippsburg), CETAB®
(Rhodes Chemical, Cleveland)
AMENOL® (Kuhlmann, Paris).
Darstellung
Die Synthese nach SHELTON und Mitarb. (12) erfolgt analog wie bei Benzalko-
niumchlorid, indem aus Cocosnussöl das Cetylchlorid hergestellt, dieses mit Dimethyl-
amin zu Cetyl-dimethyl-amin umgesetzt und schliesslich mit Methylbromid quaterni-
siert wird:
CH3-(CH2)14-CH2-C1
Cetylchlorid
CH3-(CH2)14-CH2-N
/CH3HN
/CH3
\
\
CH3Dimethylamin
+ CH3-BrCH,
Cetyl-dimethyl-amin Methylbromid
Br
CH3
CH3-(CH2)14-CH2-+N-CH3CH,
Cetyl-trimethyl-ammonium-bromid
- 108 -
Mögliche Verunreinigungen:
Alkylchloride, Dimethylamin, das tertiäre Amin und Methylbromid.
Chemische Identitätsprüfung (vgl. S. 56)
Pikrat
Die Mischung von 2 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 6 ml Weingeistwird erwärmt und mit 6 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäurelösung versetzt. Man lässt
die klare Mischung unter Reiben mit dem Glasstab langsam abkühlen bis zum Auftreten
der ersten Kristallenen und während 3 Tagen im Eisschrank stehen. Die entstandenen
nadeiförmigen Kristalle werden abgenutscht, mit kaltem Wasser ausgewaschen und aus
der Mischung von 10 ml Wasser + 5 ml Weingeist umkristallisiert. Das erhaltene Pi¬
krat muss nach Trocknung während 4 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd zwi¬
schen 116 und 118° schmelzen (vgl. Tab. 6, S. 74).
Obwohl das Pikrat des Cetrimoniumbromids von allen andern geprüften Sub¬
stanzen noch am leichtesten kristallisierte, ziehen wir doch die Herstellung des Tetra-
phenylboronates als Derivat zur Schmelzpunktsbestimmung vor (vgl. S. 69).
Quantitative Bestimmungen
a) Feuchtigkeit
Nach B.P.1958 darf der Feuchtigkeitsgehalt höchstens 2 % betragen. Wir be¬
stimmten ihn durch Trocknen von 2 g Substanz bei 103 -105 und erreichten Gewichts¬
konstanz nach 4 Stunden. Unser Muster enthielt im Mittel 2,37 %. In Ermangelung von
Resultaten weiterer Muster schliessen wir uns der Forderung von B.P.1958 an und schla¬
gen vor, dass der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen von 2 g Cetiimonium-
bromid bei 103°-105° während 4 Stunden höchstens 2 % betragen darf.
b) Verbrennungsruckstand
Der Rückstand bei der Verbrennung von 0,5 g des untersuchten Musters betrug
im Mittel 0,02 %. Wir fordern, dass 0,5 g Cetrimoniumbromid keinen wägbaren Ver-
brennungsrückstand hinterlassen dürfen. B.P.1958 lässt höchstens 2 % an Sulfatasche zu.
109
c) Gehaltsbestimmungen
Bestimmungsmethoden und Gehaltsforderungen der Monographien
Literatur
B.P.
Bestimmungsmethode
1953p.l31 Fällung mit K-ferricyanld und
jodometrische Titration (indir.)
B.P.C. 1954 p.162 wie B.P. 1953
B.P. 1958 p.141 wie B.P. 1953
Gehaltsforderung
nicht weniger als 81,5 % ber.
als C16H33N(CH3)3Brnicht weniger als 95,0 % ber.
als Cl6H33N(CH3)3Br94,0 - 100,0 % ber. als
C14H29N(CH3)3Br
1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch und
titrimetrische Bestimmung
Nach dem Durchlauf der Lösung von etwa 1 Millimol der getrockneten Sub¬
stanz (genau gewogen) In 10 ml Wasser und der 4x 10 ml WaschflUssigkeit durch die
Austauschersäule titrierten wir das bis zum Siedepunkt vorsichtig erwärmte Gemisch
von Basenlösung und WaschflUssigkeit direkt, unter Verwendung von 5 Tropfen Tashiro-
Indikator mit 0,ln-Salzsäure von Grün nach Farblos-violettstichig. Anderseits Hessen
wir das basische Eluat und die WaschflUssigkeit in 25,00 ml 0,ln-Salzsäure eintropfenund titrierten indirekt mit O,ln-Natronlauge in Gegenwart desselben Indikators von
Violett nach Gelb. Wir erhielten sehr scharfe Farbumschlagspunkte.
1 ml 0,ln-HCl = 0,0364469 g C19H42NBr
Tabelle 13
Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetrimoniumbromid nach Titration der freien
Base in Wasser (Ionenaustausch-Verfahren)
Einwaage direkte Titration indirekte Titration
0,4038 g 114,9% 114,2 %
0,3000 g 113,8 % 113,8 %
0,3000 g 113,0 % 113,5 %
Mittel 113,9% 113,83%
Die Werte sind alle zu hoch.
2. Perchlorsäure-Titration
a) Verfahren für direkte Bestimmung:
Etwa 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau gewogen) lösten wir in 30 ml
wasserfreiem Eisessig, fugten 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml gesättigte Quecksil¬
berazetatlösung hinzu und titrierten direkt unter Verwendung von 2 Tropfen Kristall¬
violett mit O,ln-Perchlorsa'ure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau.
- 110-
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0364469 g C19H42NBr
Die Resultate sind in Tab. 14 zusammengestellt.
Beim Zusetzen der Quecksilberazetatlösung trat momentan eine geringe Trü¬
bung auf, die sich aber beim Durchmischen wieder löste. Der Farbumschlag ist scharf
und auf einen Tropfen genau erkennbar. Unter Verwendung von Malachitgrün als Indi¬
kator titrierten wir bis zum Farbumschlag von Blaugrün nach Gelbgrünlich. Der Um¬
schlagspunkt ist etwas weniger scharf erkennbar gegenüber Kristallviolett.
b) Verfahren für die indirekte Bestimmung nach Fällung
und Aus schüttelung:
Vom getrockneten Cetrimoniumbromid lösten wir etwa 0,35 bis 0,5 g (genaugewogen) in einem Scheidetrichter in 25 ml Wasser, versetzten mit 5 Tropfen 2n-Salz-
säure, wobei die an der Einfallstelle aufgetretene weisse Trübung sich beim Umschwen¬
ken wieder löste. Wir fällten mit 5 ml n-Jodkalilösung unter tropfenweiser Zugabe und
Umschwenken. Auf die ersten Tropfen entsteht noch keine Fällung, erst nachdem das
Reagens im Ueberschuss vorhanden war, bildete sich vorerst ein viskoses Gel und all¬
mählich ein weisser Niederschlag, den wir nacheinander dreimal mit je 30 ml Chloro¬
form ausschüttelten. Die im Scheidetrichter zurückbleibende wässerige Schicht blieb
auch nach weiterem Ausschütteln leicht trübe. Die filtrierten und vereinigten Chloro-
formauszüge titrierten wir, wie wir dies im Artikeltext (S. 111) ausführen. Auch hier
erzielten wir Titrationsendpunkte von sehr scharf gekennzeichneten Farbumschlägen.
Resultate siehe Tab. 14.
lmlO,ln-HC104 = 0,0364469 g C19H42NBr
Tabelle 14
Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetrimoniumbromid mittels Perchlorsäure-Titra¬
tion in wasserfreiem Medium
Einwaage direkte TitrationTitration nach Fällungund Aus schüttelung
0,3500 g
0,3283 g
0,3729 g
0,4832 g
0,5000 g
Mittel
113,4 %
114,2%
113,9%
111,3%
113,2%
104.8 %
104,5 %
106,33 %
103.9 %
104,88 %
Als Prüfungsvorschrift schlagen wir die Titration nach Fällung und Ausschütte-
lung vor, weil sie nur die kationaktive Verbindung erfasst.
- Ill
Cetrimonium bromatum
Syn.: Cetrimonium (DCI), Cetrimide (B.P.19S8)
Cetyltrimethylammonium bromatum
Cetamium
Cetrimoniumbromid Bromure de cetrimonium
Bromuro di Cetrimonio
Gemisch von höheren Alkyl-trimethyl-ammoniumbromiden, hauptsächlich
Cetyl-trimethyl-ammoniumbromid enthaltend.
C,nH.„NBr Mol.-Gew. 364,4719 42
ÇH3CH3-(CH2)14-CH2 -+N-CH3
CHg
Br
Prüfung: Farblose Kristalle oder weisses kristallinisches und geruchlosesPulver von sehr stark bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 230 und 234 liegen.
4 dg Cetrimoniumbromid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen klar
und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach dem Ver¬
dünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen zu ver¬
wenden.
Die Stammlösung muss nach kräftigem Umschütteln stark schäumen.
2 ml der Stammlösung bleiben auf Zusatz von ca. 1 ml verdünnter Salpeter¬säure klar. Diese Lösung ergibt erst nach Zusatz von 2 bis 3 ml Weingeist die Identi¬
tätsreaktion auf Bromid.
1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung eine
weissliche Trübung, die sich allmählich verstärkt.
Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-
karbonatlösung und 5 Tropfen Bromphenolblau und schüttelt diese Mischung mit 2 ml
Chloroform um, so wechselt die blaue Farbe in die Chloroformschicht und die wässe¬
rige Schicht wird farblos.
Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure-R. und
mit 5-8 Tropfen O.ln-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotvioletten Fär¬
bung versetzt und mit 2 ml Chloroform ausgeschüttelt, so muss sich die Chloroform¬
schicht deutlich rotviolett färben. Diese Färbung darf nicht sofort, sondern erst all¬
mählich in eine Braunfärbung übergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz
von ca. 0,5 ml weingeistiger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem Um¬
schütteln grün.
Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml
frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt, so entsteht ein amorpher weisser Nieder-
- 112-
schlag, der sich auf Zusatz von einigen Tropfen Alummiumchlond zusammenballt und
sedimenüert. Die überstehende Losung wird abgegossen und der Niederschlag in ca.
5 ml Weingeist unter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70° gelöst. Zur erwärm¬
ten Lösung fügt man tropfenweise Wasser bis eine leichte Trübung entsteht, die sich
durch kurzes Erwärmen wieder losen làsst. Man làsst die klare Losung unter Kratzen
mit einem Glas stab langsam abkühlen, wobei ein weisser kristallinischer Niederschlagentsteht. Nach mehrstündigem Stehenlassen wird der Niederschlag abgenutscht, mehr¬
mals mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator während ca.
8 Stunden getrocknet. Die Kristalle müssen zwischen 128° und 130° schmelzen.
Das pH der Stammlosung muss, potentiometnsch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
1 cg Cetrimoniumbromid muss sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure klar
und farblos, oder höchstens mit schwach gelbbräunlicher Farbe lösen, die sich nach
15-minütigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf (organische Ver¬
unreinigungen) .
Werden 3 dg Cetrimoniumbromid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in einem
Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack-
muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus¬
papier nicht gebläut werden und es darf kein aminar&ger Geruch wahrnehmbar sein
(AmmoniumVerbindungen, niedere Alkylamine).
Der Feuchtigkeitsgehalt darf höchstens 2 % betragen.
5 dg Cetrimoniumbromid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstand hin¬
terlassen.
Ca. 0,4 g getrocknetes Cetrimoniumbromid (genau gewogen) werden in einen
Scheidetrichter von 100 ml Inhalt gegeben und in 25 ml Wasser gelöst. Zur wasserigenLosung werden 5 Tropfen verdünnte Salzsäure und unter Umschwenken 5 ml frisch be¬
reitete n-Jodkahlbsung tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wird dreimal nach¬
einander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt und die Auszüge durch ein mit Chloro¬
form benetztes Filter in einen Erlenmeyerkolben von 200 ml Inhalt und mit Glasstopfenfiltriert. Das Filter wird mit ca. 10 ml Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten
ChloroformauszUge werden mit 5 ml Essigsaureanhydnd versetzt und wahrend einer
Stunde verschlossen stehen gelassen. Alsdann fügt man 6 ml gesättigte Quecksilber¬azetat-Losung hinzu und titriert unter Verwendung von 3 Tropfen Kristallviolett mit
0,ln-Perchlorsàure bis zum Farbumschlag von Violett über Reinblau nach Blaugrün-suchig (Mikrobürette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,036447 g C19H42NBr
Cetrimoniumbromid muss mindestens 96,0 % und höchstens 105,0 % C.qH.9NBrenthalten.
(0,4000 g müssen also mindestens 10,53 ml und dürfen höchstens 11,52 ml
0,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewah rung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Loslichkeit: 1 T. löst sich in 2,5 T. Wasser, 2,5 T. Weingeist, 5 T. Chlo¬
roform, 35 T. Azeton, praktisch unlöslich in Aether.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
- 113-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische
und animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaküvierung).
Phantasienamen: Cetavlon (E.M.), Cetavlex (E.M.), Cetab (E.M.),Amenol (E.M.).
- 114 -
Benzalkonium chloratu-m
Gemisch höherer Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride; Lauryl-
Myristiyl- und Cetyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride; Dodecyl-, Tétra¬
de c y 1 -
,und Hexadecyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride.
Cl
Mol.-Gew. 283,89
Mol.-Gew. 340,00
Mol.-Gew. 368,05
-
CH3-
CH3
^v-iv-^-c^vOCH3
R = C8 H17 C17H30NC1
R = C12H25 C21H38NC1
R = C14H29 C23H42NC1
R = C16H23 C25H46NC1
R = C18H37 C27H50NC1
Mol.-Gew. 396,11
Mol.-Gew. 424,16
Spezialpräparate
ZEPHIROL®
(Bayer, Leverkusen), ZEPHIRAN-chloride®
,CETYLZEPHIRAN
ALZAN® und ROCCAL®
(Winthrop-Stearns Inc., New York), ROCLINA® (Winthrop
Prod. New York), TRITON-K-60®
(Röhm and Haas Co., Washington), DESIVON®
(Astra, Södertälje (S)), AQUILON®
(Kuhlmann, Paris).
®
Darstellung:
Die Herstellung dieser Verbindung führten TAUB und LEUCHS (238) nach fol¬
gendem Reaktionsschema aus:
Cocosnussölkatalytische
Hydrierung
CH3-(CH2)7.17-C1Gemisch von Fettchloriden
("Lorolchloride")
CH,
CH3-(CH2)7.17-N v
CH,
Alkyl-dimethyl-amin
Gemisch langketüger Fettalkohole
CH3-(CH2)7.17-OH
•CH3Dimethylamin
C1-CH„>-Q
Benzylchlorid
- 115-
Mögliche Verunreinigungen:
Alkylalkohole und -chloride, Dimemyl-amin, Alkyl-dimethyl-amin, Benzyl-chlorid und organische Lösungsmittel.
Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)
Pikrat:
Zur bis nahe zum Sieden erwärmten Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung +
8 ml Wasser + 12 ml Weingeist werden 8 ml siedendheisse 0,04m-Pikrinsäurelösung ge¬
geben. Unter Reiben mit dem Glasstab wird langsam abkühlen gelassen. Eine etwa auf¬
tretende wolkige Trübung wird durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht. Beim Er¬
scheinen der ersten kristallinischen Ausfällung wird das Gemisch in den Eisschrank ge¬bracht und während 5 Tagen stehen gelassen. Das abfiltrierte, ausgewaschene und im
Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknete Pikrat schmilzt zwischen 35-37°. Es bildete
sich neben öligen Tröpfchen wenig Pikrat von kristalliner Struktur. Von keinem der 6
Versuchsmuster erhielten wir gut ausgebildete Pikrat-Kiistalle.
Pikrolonat:
Die Mischung von 4 ml 0,1-proz. Stammlösung + 8 ml Weingeist wird erwärmt
und mit 10 ml 0,01m-Pikrolonsäure-Lösung versetzt. Unter Reiben mit dem Glasstab
und langsamer Abkühlung bilden sich glänzende, nadeiförmige Kristalle. Nach völligemErkalten im Eisschrank werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Wasser mehr¬
mals ausgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 4 Stunden getrock¬net. Die erhaltenen Pikrolonate müssen zwischen 91° und 94° schmelzen.
Wir schlagen aber vor, das Tetraphenylboronat, als besser kristallisierendes
Derivat mit ebenso scharfem Schmelzpunkt, zur Identifizierung von Benzalkoniumchlorid
für Pharmakopöezwecke herzustellen (vgl. S. 69).
Quantitative Bestimmungen
a) Feuchtigkeit und Trockenrückstand
Nach U.S.P.XV darf Benzalkoniumchlorid einen Wassergehalt von höchstens
15 %, bestimmt mit der Karl Fischer Methode, und nach Ph.Dan.Add.1954 einen solchen
von höchstens 10 % aufweisen. Hier wird es sich also entweder um pulverige Substanzen
oder um hochviskose, gelarüge Fabrikadonsprodukte, die zur Herstellung der Handels¬
lösungen verwendet werden, nicht aber um die handelsüblichen Lösungen handeln. Von
einem solchen amorphen, pulverigen Produkt, das mit 90,54 % Gehalt deklariert war,
bestimmten wir den Trockenrücks tand. Durch Trocknung von 1 g des Pulvers bei 103-105°
CH3
CH3-(CH2)7.17-+N-CH2-QCH,
Cl
- 116-
während 8 Stunden erhielten wir Gewichtskonstanz und einen mittleren TrockenrUck¬
stand von 90,30 %. Von einem andern verfugbaren Produkt, das eine gelartige Masse
bildet, bestimmten wir nach 6-stUndigem Trocknen bei 103-105° einen Wassergehalt
von 70,68 % bzw. einen TrockenrUckstand von 29,32 %. Von Lösungen, die mit 12,8 %
Gehalt deklariert sind, erhielten wir TrockenrUckstände von 16,58, 14,42 und 13,47 %,
nach Trocknen bei 103-105 bis zur Gewichtskonstanz. Von einer Handelslösung ohne
deklarierten Gehalt wurde ein mittlerer TrockenrUckstand von 11,45 % bestimmt. In
diesen Trockenruckständen sind allerdings die, teilweise deklarierten, Puffersubstan¬
zen, welche den Handelslösungen zugesetzt werden, enthalten. Aus diesen Gründen ver¬
zichten wir auf die Forderung nach einem bestimmten Wassergehalt bzw. Trocken¬
rUckstand für wässerige Lösungen von Benzalkoniumchlorid und beschränken uns auf
die Bestimmung des Gehalts an wirksamer Substanz.
b) VerbrennungsrUckstand
Nach U.S.P.XV und Ph.Dan. (Add. 1954) dürfen in Benzalkoniumchlorid höch¬
stens 0,2 % nicht verbrennbare Substanzen enthalten sein. Wir verzichten wegen der
bereits oben angeführten Gründe auf die Forderung eines bestimmten Verbrennungs-
rUckstandes. In gepufferten Lösungen wird dieser erhöht und sehr variabel sein, wo¬
gegen hochkonzentrierte, gelartige Produkte allgemein nicht handelsüblich sind.
c) Gehaltsbestimmungen
Wir prüften die Gehaltsbestimmung der handelsüblichen, konzentrierten, wäs¬
serigen Lösungen mittels des Ionenaustauschverfahrens, der Perchlorsäureütration
und an einem Muster mittels der U.S.P.XV-Methode (Fällung mit Kaliumferricyanid
und jodometrische Titration).
Bestimmungsmethoden und Gehaltsforderungen der Monographien
Literatur Bestimmungsmethode Gehaltsforderung
Ph.Dan.1948 Perchlorsäure-Titration nach Fällung 95-103 % ber. als
(Add. 1954) mit Jodkali und Aus schuttelung C22H40N 'cl
(Mol.Gew. 354,00)
U.S.P.XV, 1955 Fällung mit K-ferricyanid und jodo- 97 - 103 % ber. als
metrische Titration (indirekt) [R(CH3)2N,CH2-C6H5] Cl
R = Mischung von
C8H17 bis C18H37
für die Lösung 93 - 107 %des deklarierten Gehalts
- 117
1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustauschharze
mit nachfolgender direkter und indirekter Titration
Verfahren:
Von der handelsüblichen wässerigen konzentrierten Benzalkonium-chlorid-
Lösung entnahmen wir mittels Stabpipette 3,0 ml (genau gemessen), verdünnten diese
mit ca. 7 ml ausgekochtem Wasser und Hessen diese durch die Anionenaustauscher-
Schicht mit einer Geschwindigkeit von 0,8 bis 1 ml pro Minute in einen Erlenmeyer-kolben von 150 ml Inhalt flies sen. Mit 4x10 ml ausgekochtem und abgekühltem Wasser
wurde mit gleicher Fliessgeschwindigkeit nachgewaschen. Das basische Eluat und die
WaschflUssigkeit wurden in einem Erlenmeyerkolben von 150 ml Inhalt aufgefangen,auf dem Drahtnetz vorsichtig bis nahe zur Siedetemperatur erwärmt und unter Ver¬
wendung von 3 Tropfen Tashiro-Indikator direkt mit 0, In-Salzsäure hei s s titriert.
lml0,ln-HCl = 0,036805 g C23H42NC1
Der Titrationsendpunkt beim Farbumschlag von Gelbgrün nach Violettstichigwar scharf erkennbar.
Zur indirekten Titration Hessen wir die Eluate in 25,0 ml 0, ln-Salzsäure
eintropfen und titrierten den Ueberschuss mit O,ln-Natronlauge, ohne zu erwärmen,
zurück.
1 ml 0,ln-HCl = 0,036805 g C23H42NC1
Auch hier war der Titrationsendpunkt durch einen scharfen Farbumschlag von
Violett nach GelbgrUnlich sichtbar.
Von der stark verdünnten Benzalkonium-chlorid-Lösung (1:1000) Hessen wir
50,0 ml (genau abgemessen) durch die Austauschersäule fliessen und titrierten direkt
mit 0,05n-Salzsäure bzw. nach Vorlage von 25,0 ml 0,05n-Salzsäure mit O,05n-Natron-
lauge.1 ml 0,05n-HCl = 0,01840 g C23H42NC1Resultate siehe Tab. 15 (S. 121).
2. Perchlorsäure-Titration
a) Verfahren für die direkte (visuelle) Bestimmung:
Zu 5,0 ml (genau gemessen) der wässerigen, konzentrierten Benzalkonium-
chlorid-Handelslösung in einem Erlenmeyerkolben mit Schliffstopfen und 200 ml Inhalt
fugten wir 25 ml wasserfreien Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid, erwärmten vor¬
sichtig auf dem Wasserbad während einiger Minuten und Hessen das Gemisch einigeStunden lang im verschlossenen Kolben stehen. Alsdann wurden 10 ml Quecksilberaze¬tat zugesetzt und unter Verwendung von 2 Tropfen Kristallviolett mit 0,ln-Perchlor-säure nach Reinblau titriert.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,036805 g C^H^ClEin Zusatz von wasserfreiem Eisessig zur wässerigen Lösung wirkt sich inso¬
fern vorteilhaft aus, als dadurch eine bessere Mischbarkeit mit dem zugesetzten Essig¬säureanhydrid erreicht wird.
Der Titrationspunkt war durch einen scharfen Farbumschlag gekennzeichnet.
- 118 -
b) Verfahren für die potentiometris che Titration
Wir verwendeten 3,0 ml der konzentrierten wässerigen Handelslösung (genaugemessen),fugten 25 ml Eisessig und 25 ml Essigsàureanhydrid hinzu, erwärmten vor¬
sichtig etwas und titrierten nach mehrstündigem Stehenlassen und nach Zusatz von
8 ml Quecksilberazetat und 3 Tropfen Indikatorlösung (Malachitgrün oder Kristall¬
violett) mittels der gewöhnlichen Glaselektrode und der Kalomel-Bezugselektrode.
lml0,ln-HC!O4 = 0,036805 g C23H42NC1
c) Titration nach Fällung und Aus s chüttelung
5,0 ml der konzentrierten, wässerigen Losung (genau gemessen) werden in
einem Scheidetrichter mit 15 ml Wasser verdünnt, mit 5 Tropfen 2n-Salzsaure ver¬
setzt und mit 6 ml n-Jodkaliumlösung tropfenweise gefällt. Beim Zufügen der Salzsäure
entsteht an der Einfallstelle eine leichte Trübung, die aber beim Umschwenken wieder
verschwindet. Auch bei Verwendung von verdünnter Schwefelsaure entsteht dieselbe
Trübung, die sich aber gleichfalls wieder löst. Wird anstelle von Jodkali-Lösung eine
2n-Kaliumbromidlösung zur Fällung verwendet, entsteht ein voluminöser, flockigerNiederschlag.
Der entstandene weisse Niederschlag wird nach der Vorschrift im Artikel¬
text (vgl. Seite 123) ausgeschüttelt, filtriert und mit 0, ln-Perchlorsäure gegen Kristall-
violett-Indikator titriert.
Der Umschlag von vorerst Tiefblau nach BlaugrUnstichig tritt nach einem
Tropfen Titnerlösung sofort ein. In allen Fällen erreichten wir sehr scharfe Umschlags¬
punkte.
d) Verfahren für die stark verdünnte Benzalkonium-
chlorid-Losung
Von der stark verdünnten wässerigen Handelslösung (1:1000) wurden
50,0 ml (genau gemessen) mit 5 ml 0,5n-Jodkalilösung gefallt. Die Fällung wurde 4 mal
nacheinander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Zu den vereinigten, filtrierten
Auszügen fügten wir 10 ml Essigsäureanhydnd und nach 1-stündigem Stehenlassen 10 ml
Quecksilberazetatldsung und 3 Tropfen Kristallviolett und titrierten mit 0,01n-Perchlor-
säure bis zum Farbumschlag nach Reinblau.
1 ml 0,01n HC104 = 0,003680 g C^H^NClResultate siehe Tab. 15 (S. 121).
3. Fallung mit Kaliumf er ricyanid und jodometris che
Titration (nach U.S.P.XV)
5,0 ml der wässerigen Lösung (genau gemessen) verdünnten wir in einem
Messkolben von 250 ml Inhalt mit 50 ml Wasser, versetzten mit 4 ml Azetatpufferlö¬
sung, fällten mit 25,0 ml 0,05 molarer Kaliumferricyanidlösung und füllten mit Wasser
auf 250 ml auf. Nach emsttmdigem Stehenlassen wurde filtriert, 100,0 ml des Filtrates
mit 10 ml O,5n-Jodkahlösung, mit 5 ml 2n-Salzsaure und 5 ml 10-proz. Zinksulfatlö¬
sung versetzt. Das ausgeschiedene Jod wurde mit O,ln-Natriumthiosulfatlosung unter
Verwendung von frisch bereiteter Stärkelosung als Indikator bis zum Endpunkt titriert.
119-
Auf gleiche Art wurde mit denselben Mengen Reagenzien ein Blindwert ermittelt und
in Abzug gebracht.
1 ml 0,05m-K3 &e(CN)H = 0,05520 g C23H42NC1
Im Filtrat wird durch Reduktion eine dem überschüssigen Fällungsreagens
äquivalente Menge Jod ausgeschieden, welches titrimetrisch bestimmt wird. Die Reak¬
tion verläuft nach der Formulierung:
CH3CH3-(CH2)7.17-+N-CH2-C6H5
I
CH,
Cl" + K3 &e(CN)6|-* Q3p,e(CN)6| + 3 KCl
\J wasserunlöslicher
0, Niederschlag
2 K3 [Fe(CN)^j + 2 KJ K4 [MCN)^| + J2
(Ueberschuss)
J2 + 2 Na2S203 - 2 NaJ + Na2S406
Die Methode ist sehr zeitraubend und die Filtration des "käsigen" Niederschlages er¬
schwert.
1 ml 0,ln-Na2S2O3-5H2O = 2 ml 0,05-m K3 fFe(CN)^]1 ml 0,05-m Kg ^e(CN)6l = 0,0540 g (nach U.S.P.XV)
[r-(ch3)2=n-ch2-c6h5] Cl
BenzalkoniumChlorid
R = CgH17 bis C18H37
Wir berechneten, unter Annahme des mittleren Mol.Gew. von 368,054 für
Tetradecyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid:
1 ml 0,05-m K3 fee(CN)J = 0,05520 g C23H42NC1
Die Ergebnisse sind in Tab. 15 (Seite 121) zusammengestellt.
Bei der Titration der durch Ionenaustausch freigesetzten Base werden umso
bessere Resultate erhalten, je niedriger ihre Lösungskonzentration bzw. je kleiner die
Einwaage an Prtifsubstanz ist. Die Perchlorsäure-Titration der durch spezifische Fäl-
lungsreagenzien abgetrennten oberflächenaktiven, quatemären Ammoniumbase ergibt
- 120-
die niedrigsten Werte. Jedoch entsprechen diese allein dem effektiven Gehalt der Lö¬
sungen an kationaktiver Substanz. Die Ausschüttelung erfolgte quantitativ und mit der
Permanganat-Methode (vgl. S. 67) Hess sich in der wässerigen Schicht nach 3-facher
Ausschüttelung mit Chloroform keine kationaktive Substanz mehr nachweisen.
Nach der U.S.P.XV-Methode lassen sich keine zuverlässigen Resultate er¬
zielen.
Auf Grund der Resultate schlagen wir deshalb die Bestimmung mittels der
Perchlors äuretitration, nach vorausgehender Fällung und Ausschüttelung, vor
und fordern für die Lösungen einen Gehalt von mindestens 96 % und höchstens 104 %
des deklarierten Gehaltes an C„~H42NCtt' und für festes pulverförmige s oder amorphes
wasserfreies Benzalkoniumchlorid einen Gehalt von mindestens 95 % und höchstens
103 % berechnet als C23H42NC1.
An höher konzentrierten Benzalkoniumchlorid-Lösungen, die hoch¬
viskose oder gelartige Beschaffenheit aufweisen und zur Herstellung der handelsübli¬
chen Lösungskonzentrationen dienen, untersuchten wir auch die Anwendung der direk¬
ten Perchlorsäure-Titration zur Gehaltsbesümmung. Wir verwendeten dazu etwa 0,4 g
bis 2,0 g der gelförmigen Produkte (genau gewogen), je nach deklariertem Gehalt:
Vorschrift:
Wir lösten die genau abgewogene Menge in 30 ml Eisessig, versetzten mit
20 ml Essigsäureanhydrid, erwärmten wenig und Hessen das Reaktionsgemisch während
einiger Stunden im verschlossenen Erlenmeyerkolben stehen. Nach Abkühlung und Be¬
endigung der Umsetzung fügten wir 20 ml Quecksilberazetatlösung und 1 Tropfen Kri¬
stallviolett hinzu und titrierten mit 0, In-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Rein¬
blau nach BlaugrUnstichig.
1 ml0,ln-HClO4 = 0,036805 g C23H42NC1
Die Titrationsendpunkte waren durch scharfen Farbumschlag gekennzeichnet.
- 121 -
Tabelle 15
Resultate der Gehaltsbestimmung von Benzalkonium-chlond-Ldsungen mittels Ionen^
austausch-, Perchlorsàureatranon- und Ferncyanldfällungs-Verfahren
(% = Gew./Vol.)
Muster
(deklarierterLosungsgehalt)
1)Ionena
direkte
Titration
jstausch
indirekte
Titraüon
2) Per
in w
vi
direkte
Titraüon
chlorsaure-T
asserfreiem
suell
Titr. nach
Fällung mit
Kaliumjodid
ltration
Medium
potenüom.
3) nach U S.P.XV
(Ferncyanid-Fallung und
jodometnscheTitraüon)
I
Lösung(%-Gehaltnicht dekl.)Mittel
11.4 %11,29 %
11,35 %
11.3 %11,22 %
11.26 %
11.15%11,5 %11,3 %11,47%
11,37%
10,1 %
10,1 %10,13 %
10,1 %
10,11 %
10,1 % 9,5 %8,8 %
9,15 %
II
Lösung(% -Gehalt
nicht dekl.)Mittel
11.2 %11.2 %
11.2 %
9,98 %9,90 %
9,94 %
9,92%9,98 %9,68 %9,84%
9,85%
9,1 %9,13 %
9,09 %
9,17 %
9,12 %
9,1 % 7,8 %
ni
Lösung
(12,8 56)
Mittel
14,6 % 14,75 % 14,10 %14,63 %14,0 %14,5 %
14,31 %
12,48 %
13,45 %
12,1 %11,85 %
12,47 %
12,51 %
IV
Losung(1:1000) X'
Mittel
0,19 %0,197%
0,194%
0,11 %0,12 %
0,115%
0,105%0,104 %0,104 %0,112%
0,106%
1) Einwaage = 50,0 ml Losung
- 122 -
Tabelle 16
Resultate der Gehaltsbestimmung von hochkonzentrierten Benzalkonium-chlorid-Lösun-
gen mittels direkter Perchlorsäure-Titration
Musterdeklarierter
GehaltEinwaage
g
berechnet als
C23H42NC1
I
Mittel
II
Mittel
90,54 %
nicht
angegeben
0,4423
0,4155
1,7691
2,1774
86.4 %86,8 %
86,6 %
19,22 %18,83 %
19,02 %
- 123-
BenzalJconium chloratum
Syn.: Benzalkonii chloridum (DCI)
Alkyldimethylbenzylammonium Chloratum
Benzalkoniumchlorid Cloture de benzalkonlum
Cloruro di benzalkonio
Gemisch höherer Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chloride der allgemei¬
nen Formel
[cH3-(CH2)7.n-+N-:(CH3)2(CH2C6H5j| Cl"
mit mittlerem Molekulargewicht von 368,05.
C23H42NC1 Mittleres Mol.-Gew. 368,05
ÇH3CH3 - (CH2)7.17-+N - CH2
Prüfung: Weisses oder höchstens schwach gelblich gefärbtes, amorphes,
geruchloses und hygroskopisches Pulver oder amorphe gelaräge, beim Erwärmen klar
schmelzende, gelblich gefärbte sich fettähnlich anzufühlende geruchlose Masse von
sehr stark bitterem Geschmack.
5 dg festes Benzalkoniumchlorid müssen sich in 5 ml Wasser allmählich klar
und völlig farblos lösen. Diese Lösung, welche höchstens sehr schwach aminartig oder
aromatisch riechen darf, wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt und als Stammlösung zu
den nachfolgenden Prüfungen verwendet.
Die Stammlösung muss beim kräftigen Umschtltteln einen kräftigen Schaum
erzeugen.
2 ml der Stammlösung geben auf tropfenweisen Zusatz von 1 ml verdünnter
Salpetersäure einen weissen Niederschlag, der sich mit 3 bis 5 ml Weingeist klar lö¬
sen muss. Diese Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.
1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen
weissen, amorphen Niederschlag, der sich in Chloroform löst.
Aus der Mischung von 5 Tropfen Stammlösung + 5 Tropfen Bromphenolblau +
3 ml Wasser und 1 ml 2n-Natriumkarbonatlösung muss sich der gebildete Farbstoff¬
komplex mit 2 ml Chloroform ausschütteln lassen, während die wässerige Schicht nach
völliger Trennung der Flüssigkeiten farblos wird.
Versetzt man 1 ml der Stammlösung mit 1 Tropfen verdünnter Schwefelsäure
und mit 2 bis 3 Tropfen 0,In-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotviolet¬
ten Färbung und schüttelt dann mit 1 ml Chloroform aus, so muss sich die Chloroform¬
schicht deutlich rotviolett färben. Diese Färbung darf nicht sofort in eine Braunfärbung
o Cl
- 124-
Ubergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 10 Tropfen weingeisti¬
ger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem UmschUtteln grün.
2 ml der Stammlösung werden mit 1 bis 2 Tropfen Eisessig und tropfenweisemit 1 ml frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt. Es entsteht ein voluminöser, weis¬
ser Niederschlag, der sich auf Zusatz von ca. 5 ml Weingeist und 1 ml Azeton und un¬
ter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70° löst. Zur erwärmten Lösung fügt man
nun tropfenweise Wasser bis eine schwache Trübung entsteht, die sich unter weiterem
Erwärmen wieder lösen lässt. Beim langsamen Abkühlen entsteht unter Kratzen mit
dem Glasstab ein kristalliner weissglänzender Niederschlag von zusammenhangendenkleinen Nädelchen. Nach mehrstündigem Stehenlassen werden die Kristalle abgenutscht,dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator getrocknet.Ihr Schmelzpunkt muss zwischen 126° und 129° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
3 dg Benzalkoniumchlorid + 2,5 ml Wasser + 1 ml konzentrierte Natronlaugewerden in einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuch¬
tetes rotes Lackmuspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt. Das
Lackmuspapier darf nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahr¬
nehmbar sein (Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).
0,5 g festes getrocknetes Benzalkoniumchlorid (genau gewogen) werden in einen
Scheidetrichter von 100 ml Inhalt gegeben und in 20 ml Wasser gelöst. Zur verdünnten
wässerigen Lösung werden 5 Tropfen verdünnte Salzsäure und unter Umschwenken 6 ml
frisch bereitete n-Jodkalilösung tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wird drei¬
mal nacheinander mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroform-Auszügedurch ein mit Chloroform befeuchtetes Filter in einen Erlenmeyerkolben mit Glas¬
stopfen und von 200 ml Inhalt filtriert. Nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid und
6 ml gesättigter Quecksilberazetatlösung wird das Gemisch während 1 Stunde verschlos¬
sen stehengelassen. Alsdann titriert man unter Verwendung von 3 Tropfen Kristallvio¬
lett mit 0,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett über Reinblau nach Blau-
grünstichig (Mikrobürette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,036805 g C2gH42NCl
Benzalkoniumchlorid mus s mindestens 95 % und darf höchstens 103 % der
wasserfreien Substanz, berechnet als C2oH._NCl enthalten.
(0,5000 g wasserfreies Benzalkoniumchlorid müssen mindestens 12,90 ml und
dürfen höchstens 14,0 ml O,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenen Behältern.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 1,5 T. Wasser, 2,5 T. Weingeist und 3,5 T.
Chloroform.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inakrivierung).
Phantasienamen: Zephirol (E.M.), Zephiranchlori.de (E.M.), Roclina
(E.M.), Triton-K60 (E.M.), Desivon (E.M.).
- 125-
Dichlorbenzalkonium chloratum (Lösung)
Dodecyl-dimemyl-3,4-dichlorbenzyl-ammonium-chIorid
CH3 ,C1
CH3-(CH2)10-CH2 - +N - CH2-^-Cl[3
I
CH„
Cl
C21H36NCI3 Mol.-Gew. 408,90
Spezialpräparat
RISEPTIN®
(Bayer, Leverkusen)
Die Synthese kann auf ähnliche Weise wie flir Benzalkoniumchlorid for¬
muliert werden. Nach BROEMMELHUES (136) und einem Merkblatt des Herstellers un¬
terscheidet sich dieser Stoff vom handelsüblichen Benzalkoniumchlorid durch den Er¬
satz des Gemisches verschiedener langkettiger Palmkemfettdimethylamine durch rei¬
nes Dodecyldimethylamln und den Ersatz des Benzylrestes durch den 3,4-Dichlorbenzyl-
rest.
Mögliche Verunreinigungen:
Dodecylalkohol- und -chlorid, Dimethylamin, Dodecyldimethylamln, Dichlor-
benzylchlorid, organische Lösungsmittel.
Chemische Identitätsprlifung und Reinheitsprtifung vgl. S. 56/86.
Gehaltsbestimmungen
1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch und
titrimetri sehe Bestimmung
Wir verwendeten 3,0 ml der handelsüblichen Dichlorbenzalkoniumchlorid-Lö-
sung (genau gemessen) und wendeten dieselbe Versuchsanordnung an, wie sie unter
Benzalkoniumchlorid beschrieben ist.
lmlO,ln-HCl = 0,0408898 g C21H36NC13
- 126-
2. Perchlorsäure-Titrationen
Die Verfahren sind dieselben wie bereits unter Benzalkoniumchlorid beschrie¬
ben. Trotz der hohen Viskosität der Lösung war das Abmessen mit der Pipette möglich.
Von einem verfügbaren 50%igen Konzentrat haben wir 1,0 ml (genau gemessen)
und 1,00 g (genau gewogen) um Vergleiche zu haben. Wir titrierten unter Verwendung
von Kristallviolett bis zum Farbumschlag von Reinblau nach BlaugrUnstichig und erhiel¬
ten scharf erkennbare Titrationsendpunkte.
1 ml0,ln-HClO4 = 0,0408898 g C21H36NC13
(Resultate siehe Tab. 17)
Tabelle 17
Resultate der Gehaltsbestimmung von Dichlorbenzalkoniumchlorid-Lösungen
% = Gewicht/Volumen
1) Ionenaustausch-Verfahren 2) Perchlorsäure-Titration
Einwaage Base
ml direkt
Base
indirekt
direkt nach Fällungund Ausschtittelung
3,00 10,9 % 10,65 % 10,43 % 9,98%
5,00 10,45 % 9,81%
5,00 10,25 % 9,80%
5,00 10,26 % 9,84%
Mittel 10,35 % 9,85%
1,00 ml (50%) 52,1 %
1,0000 g (50%) 51,2 %
Das spezifische Gewicht der Handelslösung beträgt 1,032
- 127 -
Tolytrimonium methosuliuricum (Lösung)
Wässerige Lösung von Decyl-, Undecyl- und Dodecyl-4-methylphenyl-tri-
methyl-ammonium-methosulfat, a-(p-Tolyl-)-decyl-, -undecyl- und -dodecyl- tri-
methyl-ammonium-methosulfat.
CH3
CH3 - (CH2)8.10 - CH -+N - CH3'N CH,
L
CH3 - O - SO3
8
10
C21H39N04S
C23H43N°4S
Mol.-Gew. 401,62
Mol.-Gew. 429,67
Spezialpräparat
DESOGEN ® (LR. Geigy, Basel)
Darstellung
Die nach einem Schweiz. Pat. (239) beschriebene Synthese geht von einem
a-alkylsubstituierten, höhermolekularen Benzylamin aus. Dasselbe kann auf verschie¬
dene Art hergestellt werden, so aus Arylalkylketonen durch Verseifung ihrer Formyl-
verbindung oder durch katalytische Reduktion. Durch Alkylierung mit Üblichen Alky-
lierungsmittein wie Chlormethylat, Dimethylsulfat u.a. lassen sich die erhaltenen pri¬
mären Benzylamine in sekundäre, tertiäre aber auch quatemäre Verbindungen über¬
führen. Arylalkylketone mit einem Alkylrest von mindestens 8 C-Atome« können aus
Benzol und Palmkernfettsäure, aus Toluol und Palmitinsäure oder Caprinsäure gewon¬
nen werden.
Die Synthese las st sich wie folgt formulieren:
- 128 -
CH3-(CH2)8.10-COOH + Ç)CH3
Palmkern-Fettsäuren Toluol
Kondensation»
CH,-(CH2)„- Ç=0Katalysatorzusatz
^3 v 2'8-10
CH,
Alkyl-(4-methylbenzyl)-ketone
+ HC-O-NH4
Ammonformiat
CH3-(CH2)8_10 - CH-NH-CHO
180 - 185 (HCOOH + NHg)
Verseifung CH,-(CH,)„ln
- ÇH-NH,3 ^"2'8-10
CH,CH,
a-Alkyl-(p-methylbenzyl)-amine
CH3-(CH2)8.10 - CH-NN.CH,
Zusatz von Na2C03
CH3
0CH,
CH3
a -Alkyl-(p-methylbenzyl) -dimethylamine
CH3
CH3-(CH2)8 ,0- ÇH-+N-CH
Chlorbenzol
^1 CH,
CH,
CH30-S03
- 129 -
Durch Wasserdampfdestillation wird das Lösungsmittel (Chlorbenzol) entfernt
und die quaternäre Ammoniumverbindung eingedampft, worauf eine pastenartige, was¬
serlösliche Masse zurückbleibt.
Mögliche Verunreinigungen:
Fettsäuren, o-Alkyl-(p-methyl-phenyl)-ketone, a-Alkyl-(p-methylbenzyl)-
amin<e a-Alkyl-(p-methylbenzyl)-dimethylamine, Ammonformiat, Chlorbenzol, Toluol,
Dimethylsulfat, Natriumkarbonat.
Chemische Identitäts- und Reinheitsprüfungen
Wir haben bereits bei der Einfuhrung zu den IdentitätsprUfungen darauf hinge¬
wiesen (vgl. S. 56), dass dieselbe Reaktion, ihrer besseren Beurteilung halber, mit al¬
len Prufsubs tanzen parallel durchgeführt wurde. Alle Reaktionen zur Prüfung auf die
Identität von Tolytrimoniummethosulfat sind unter demselben Abschnitt enthalten (vgl.
S. 56 bis 89).
Pikrat und Pikrolonat sind uns nicht kristallisiert. Die Herstellung des kristal¬
linen Reineckates bildet gewisse Schwierigkeiten, weshalb wir zur Gewinnung eines
Derivates zur Bestimmung seines Schmelzpunktes das Tetraphenylboronat vorschlagen.
Die Ergebnisse der Reinheitsprüfung sind in Tab. 9 (vgl. S. 88) zusammenge-
fasst.
Quantitative Bestimmungen
a) Wasser und Trockenrtlckstand
In einer Lösung, die mit 70 % Wirkstoffgehalt deklariert ist, bestimmten wir
durch Verdampfung und anschliessende Trocknung bei 103°- 105° während 6 Stunden
einen Wassergehalt von 29,90 % bzw. 70,10 % Trockenrtlckstand. Von der handelsübli¬
chen Lösung bestimmten wir auf gleiche Weise einen mittleren Trockenrückstand von
11,2 %. Da es sich hier entweder um nicht handelsübliche Fabrikationsprodukte oder
um galenische Zubereitungen handelt, können wir darauf verzichten, einen bestimmten
Wassergehalt bzw. Trockenrtlckstand zu fordern, schon deshalb, weil durch die Gehalts-
besümmung der Anteil an wirksamer Substanz ermittelt wird.
b) Verbrennungsruckstand
Wir verzichten aus denselben Gründen wie oben angeführt auf die Ermittlung
des Verbrennungsruckstandes.
130 -
c) Gehaltsbestimmungen
Untersucht wurde nur die Titration mit Perchlorsäure.
Titration mit 0, ln-Perchlorsäure
a) direkte (visuelle) Bestimmung)
Beim Versuch, die allein als wässerige Lösung im Handel befindliche quater-
näre Ammoniumverbindung, nach Umsetzung ihres Wassergehaltes mittels Essigsäure¬
anhydrid zu Eisessig in Gegenwart von Quecksilberazetet und unter Verwendung von
Kristallviolett als Indikator, auf direktem Wege zu titrieren, erhielten wir, trotz des
sehr scharfen Farbumschlages nach Reinblau, in mehreren Versuchen nur sehr niedri¬
ge Werte von 4,8 bis 4,9 % Gehalt an C23H43N04S.
Schon beim Versetzen mit Essigsäureanhydrid und der Umsetzungsreaktion
entstand eine flockige Fällung (Puffersubstanzen?).
b) Potentiometrische Titration
Beim Versuch, 3,0 ml Tolytrimoniummethosulfat-Lösung nach Zusatz von
20 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid und nach Umsetzung des Wassers in
Essigsäure mit 0, ln-Perchlorsäure in Gegenwart von Quecksilberazetat zu titrieren,
erhielten wir sehr verschiedenartig verlaufende Kurven ohne eindeutigen Titrations¬
sprung. Infolge störender Begleitstoffe (Puffersubstanzen) lässt sich diese Handels-
Lösung nicht direkt mit Perchlorsäure titrieren.
c) Verfahren für die indirekte Bestimmung nach Fällung und
Aus schtittelung
5,0 ml der Handels-Lösung (genau gemessen) wurden mit 15 ml Wasser im
Scheidetrichter verdünnt. Zur verdünnten Lösung fügten wir 5 Tropfen 2n-Salzsäure
und fällten tropfenweise und unter UmschUtteln mit 6 ml n-Jodkali-Lösung. Den weis¬
sen Niederschlag schüttelten wir dreimal nacheinander mit je 30 ml Chloroform aus,
filtrierten die vereinigten Auszüge durch ein mit Chloroform befeuchtetes Filter, ver¬
setzten mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Quecksilberazetatlösung und titrierten,
unter Verwendung von 2 Tropfen Kristallviolett als Indikator, mit 0,ln-Perchlorsäure
bis zum Farbumschlag von Reinhlau nach Blaugrünstichig.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,042967 g C23H43N04S; wenn n = 10
Der Titrationsendpunkt war durch scharfen Farbumschlag gekennzeichnet.
Resultate siehe Tab. 18.
- 131-
Tabelle 18
Resultate der Gehaltsbestimmung der wässerigen Tolytrimoniummethosulfat-Lösung
mittels Perchlorsäure-Titration in wasserfreiem Medium
(% = Gew./Vol.)
direkte
Titration
Titration nach Aus-
fällung und Ausschüttelungpotentiom.Titration
4,97 % *) 10,07 % 5,55 % *)
4,93 % *) 9,94%
5,19 % *) 9,85%
9,87%
9,75%
Mittel 9,89%
*) unbrauchbare Werte
Spezifisches Gewicht der Lösung = 1,009
- 132 -
Solutio Tolytrimonii methosulfurici
Syn.: Solutio Tolytrimonii methansulfonaüs,
a-(p-Tolyl-)dodecyl-trimethyl-ammonium methosulfuricum solutum
Tolytrimoniummethosulfat-Lösung Soluté de méthosulfate de tolytrimonium
Soluzione di methosolfato di tolitrimonio
Wässerige Lösung, enthaltend 9,5 bis 10,25 g eines Gemisches von o-(p-Tolyl)-alkyl-, hauptsächlich von o-(p-Tolyl)-decyl- bis -dodecyl-trimethyl-ammonium-methosulfaten in 100 ml.
C0,H.-N-CH„O.S Mol.-Gew. 429,6722 40 3 4
CH3 - O - S03
Prüfung: Klare, beinahe farblose wässerige Lösung, die geruchlos ist oder
aromatisch riecht, stark bitter schmeckt und beim UmschUtteln kräftig schäumt.
4 ml der Tolytrimoniummethosulfat-Lösung werden nach dem Verdünnen mit
Wasser auf 40 ml als Stammlösung, die klar und farblos sein muss, zu den nachfolgen¬den Prüfungen verwendet.
2 ml der Stammlösung erzeugen mit 1 ml verdünnter Salpetersäure einen weis¬
sen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeist lösen muss. Diese klare Lö¬
sung gibt die Identitätsreaktion auf Sulfat.
1 ml der Stammlösung gibt mit ca. 2 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfat-Lösungeinen weissen, in Weingeist oder Azeton löslichen Niederschlag.
Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-
karbonatlösung, 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich die
Chloroformschicht nach dem UmschUtteln blau oder blaugrün und die wässerige Schicht
wird farblos.
Fügt man zu 1 ml Stammlösung 1 Tropfen verdünnter Schwefelsäure-R., tropfen¬weise Kaliumpermanganat bis zur bleibenden rotvioletten Färbung und 1 ml Chloroform,so muss sich die Chloroformschicht nach dem UmschUtteln deutlich rotviolett färben.
Diese Färbung darf nur allmählich in eine Braunfärbung Übergehen. Auf Zusatz von ca.
10 Tropfen weingeistiger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem Um¬
schUtteln grün.
Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml
Kalignost-R. versetzt, so entsteht sofort ein amorpher weisser Niederschlag. Dieser
wird durch Zusatz von ca. 5 ml Weingeist unter vorsichtigem Erwärmen im Wasserbad
CH3-(CH2>10-<£H-
0
ÇH3vch3CH,
- 133-
auf höchstens 70° gelöst. Unter Reiben mit einem Glasstab wird abkühlen gelassen und
zur Kristallisation gebracht. Eine auftretende Trübung wird durch leichtes Erwärmen
wieder zum Verschwinden gebracht. Nach völligem Erkalten werden die silberglänzen¬den, nadeiförmigen Kristalle abgenutscht, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und
im Schwefelsäure-Exsikkator während ca. 8 Stunden getrocknet. Der Schmelzpunkt der
Kristalle muss zwischen 134° und 136° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
Werden 3 ml Tolytrimoniummethosulfat-Lösung mit 1 ml konzentrierter Na¬
tronlauge in einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen be¬
feuchtetes rotes Lackmuspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so
darf das Lackmuspapier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch
wahrnehmbar sein (Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).
Das spezifische Gewicht muss zwischen 1,008 und 1,010 liegen.
Ca. 5,0 ml der Tolytrlmoniummethosulfat-Lösung (genau gemessen) werden
in einen Scheidetrichter von ca. 150 ml Inhalt gegeben und mit 15 ml Wasser verdünnt.
Hierauf werden 5 Tropfen verdünnte Salzsäure und unter Umschwenken 6 ml frisch be¬
reitete n-Kaliumjodidlösung tropfenweise zugegeben. Der entstandene Niederschlagwird dreimal mit je 30 ml Chloroform ausgeschüttelt und die Auszüge durch ein mit
Chloroform benetztes Filter in einen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 200 ml
Inhalt filtriert. Nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Quecksilberazetat¬lösung wird das Gemisch während ca. 30 Minuten verschlossen stehen gelassen. Alsdann
wird unter Verwendung von 3 Tropfen Kristallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum
Farbumschlag von Reinblau nach Blaugrünsüchig titriert (Mikrobürette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,042967 g C23H43N04S
Tolytrimoniummethosulfat-Lösung muss mindestens 9,5 g und höchstens
10,25 g C23H43N04S in 100 ml enthalten.
(5,00 ml Lösung von Tolytrimoniummethosulfat müssen mindestens 11,05 ml
und dürfen höchstens 11,95 ml 0, ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Mischbarkeit: In jedem Verhältnis mischbar mit Wasser und Weingeist.
Veränderlichkeit: Die Lösung verfärbt sich allmählich unter Lichtein-
fluss. Bei Temperaturen um 0° tritt Auskristallisation ein, die aber durch Erwärmen
wieder zu beheben ist.
Vor schichtsmas s regeln bei der Handhabung: Die unverdünnte
Lösung kann auf der Haut hyperämische Reizwirkungen erzeugen.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktlv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaktivierung).
Phantasienamen: Desogen (E.M.).
- 134 -
Benzethonium chloratum
Benzyl-dimethyl-{2- 2-(p-l,l,3,3-tetramethylbutyl-phenoxy)-athoxy -àthyljammomum-chlond, -Monohydrat; p-(a,a,T,T-tetrameftylbutyl)-phenoxyathoxy-àthyl-
dimethyl-benzyl-ammonium-chlond, -Monohydrat, Diisobutyl-phenoxy-äthoxy-äthyl-
dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid-Monohydrat.
ÇH3 CH,
CH,-C-CH„-C -/ %
CH, CHc
ÇH3•0-CH2 CH2-0-CH2 CH2-+N-CH2
CH-
o CI -H20
C27H42N02C1.H20 Mol.-Gew. 466,11
Spezialpraparate
BENZALCAN ® (AG. vorm. B. Siegfried, Zofingen), BIROSEPT®
(Ketol, Zürich),
PHEMEROL-chlonde®
(Parke-Davis, Detroit), HYAMINE 1622®
und DISILYN®
(Rohm and Haas Co., Washington), LYNDIS® (Lynwood Co., Chicago).
Darstellung
Von BRUSON (16) wurde die Synthese von Benzethoniumchlorid nach folgendem
Reaküonsschema vorgenommen:
- 135-
CHo CHq
CH,-C-CH,-C -/^VoH3 T w2 T X^CHq CH3
Cl-CH2CH2-0-CH2CH2-Cl
p-(a,o,T,T-Tetramethylbutyl)-phenol ß,ß' -Dichlor-diäthyl-äther
Vakuumdestlllatlon
NaOH 115-120"
CH,
I">
CH„-C-CH,
CH,
3 1
CH, CH,
,-c-? Vo-CH0CH2-0-CH2CH2-C1
CH,
HN
\
CH,
p-(o,a,T,T-Tetramethylbutyl)-phenoxy-äthoxyäthylchlorld
Dimethylamin(Ueberschuss)
180 Autoklav + Na2C03Vakuumdestillation
CH,
CH,-C-CH,-C-.
3 I 2 I WCHq CHo
CHoI 3// A
•0-CH2CH2-0-CH2CH2-N/CH3
CH,
Cl-CH.O
p-(a,a,T.T-Tetramethylbutyl)-phenoxy-äthoxyäthyl-dimethyl-amin
Benzylchlorld
50 In Benzol
ÇH3
CH3-Ç-CH2-CCH, CH,
CH3
CH2CH2-0-CH2CH2-+N-CH2 -£\CH,
Cl
- 136-
Mögliche Verunreinigungen:
Alkylphenol, Dichlordiäthyläther, Dialkylamin, Karbonat, Natrium, Trialkyl-
amin, Benzylchlorid, Benzol.
Chemische Identitätsprüfung (vgl. S. 56)
Pikrat:
Zur siedendheissen Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser +
10 ml Weingeist werden 4 ml erwärmte 0,04m-Pikrinsäurelösung gegeben. Unter lang¬samer Abkühlung und Reiben mit dem Glas Stab entsteht ein fein kristallinischer Nie¬
derschlag. Nach Aufbewahrung im Eisschrank während 2 Tagen bilden sich grössere,leicht filtrierbare Kristalle. Diese werden abgenutscht und aus der Mischung von 12 ml
Wasser + 8 ml Weingeist umkristallisiert. Nach Trocknung im Vakuum über Phosphor-
pentoxyd während 4 Stunden müssen die Kristalle zwischen 86° und 88° schmelzen.
Da die Herstellung des Pikrates gewisse Schwierigkeiten bietet, schlagen wir
die Gewinnung des Tetraphenylboronates (vgl. S. 69) als Derivat für die Schmelzpunkt¬
bestimmung für Pharmakopoe-Zwecke vor.
Quantitative Bestimmungen
a) Kristallwasser
Benzethoniumchlorid kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser, was einem theo¬
retischen Wassergehalt von 3,86 % entspricht. Die Monographien tolerieren einen Was¬
ser- und Feuchtigkeitsgehalt bis zu 5 %. Wir fanden bei unseren Handelsmustern nach
Trocknung während 4 Stunden bei 103-105° 7,13, 5,32, 4,64, 4,10 und 3,87% Trock¬
nungsverlust, was einem durchschnittlichen Gehalt von 5,01 % entspricht. Darnach ent¬
halten die meisten Muster neben Kristallwasser noch Feuchtigkeit. Wir schliessen uns
der Forderung an, dass der Wassergehalt bzw. der Trocknungsverlust von Benzethonium¬
chlorid höchstens 5 % betragen dürfe. Benzethoniumchlorid lässt sich ohne sichtbare
Veränderung bei über 105° trocknen.
Im Vakuum über konz. Schwefelsäure erreichten wir nach 3 Tagen Gewichts¬
konstanz, jedoch mit durchschnittlich 1,16 % stets tiefere Werte.
b) VerbrennungsrUckstand
Von ca. 0,4 g Substanz (genau gewogen) ergaben die Prüfmuster Verbrennungs¬
ruckstände zwischen 0,03 und 0,07 %. Von den Monographien wird ein Höchstgehalt von
0,1 % gefordert. Wir stellen auf Grund unserer Resultate die gleiche Forderung auf:
"0,5 g Benzethoniumchlorid dürfen keinen wägbaren VerbrennungsrUckstand hinterlassen."
- 137-
c) Gehaltsbestimm'ungen
U.S.P.XV gibt als Bestimmungsmethode die Fällung mit überschüssigem
0,05m-KaIIumferricyanld und die jodometrische Bestimmung des FäUungsmittelflber-
schusses, die N.N.R.1953 (Tests and Standards) zudem noch die Stickstoffbestimmung
nach Kjeldahl (Semimlkro-Methode) und die Titration des Säureanteils nach Volhard an.
Gehaltsforderungen:
N.N.R.1953 86,5% -103,2% (N-Besümmung nach Kjeldahl als
(Tests and Standards) U.S.P.XIV-Methode)(ber. als C27H42N02C1-H20)
bzw.
99,9 % - 105,2 % (Volhard-Methode)(ber. als C27H42N02C1)
U.S.P.XV, 1955 97,0 % - 103,0 % (ber. als C27H42N02C1-H20)
Wir untersuchten die Bestimmung mit Hilfe des Ionenaustauschverfahrens und
der Perchlorsäuretitration.
1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustauschharze und
direkte oder indirekte Titration
Wir wendeten das allgemeine Verfahren an, wie es bereits unter dem Abschnitt
"Gehaltsbestimmungen" beschrieben ist (vgl. S. 92 ff).
Bei der direkten Titration farbloser Basenlösungen ist ein sehr scharfer Um¬
schlagspunkt von Gelbgrün nach Violettstichig feststellbar.
Auch bei der indirekten Titration tritt ein sehr scharfer Farbumschlag
des Tashiro-Indikators von Violettrot nach Gelb auf. Bei zwei Handelsmustern erhiel¬
ten wir recht gute Resultate, währenddem die beiden andern Produkte zu hohe Werte
ergaben. Immer aber wurden in mehreren Versuchen gut übereinstimmende Werte er¬
halten:
lmlO,ln-HCl = 0,0466114 g C27H42N02C1-H20
Die Resultate sind in Tab. 19 zusammengestellt.
- 138
2. Perchlorsäure-Titration
a) Verfahren zur direkten Titration
Wir lösten etwa ein Millimol der getrockneten Substanz in einem Erlenmeyer¬kolben von 150 ml Inhalt unter leichtem Erwärmen in 35 ml wasserfreiem Eisessigund titrierten nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Quecksilberazetat und
1-2 Tropfen Kristallviolett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett
nach Reinblau bis BlaugrUnsüchig.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0466114 g C27H42N02C1-H20Wir erhielten sehr scharfe Umschlagspunkte.
Resultate siehe Tab. 19.
b) FUr die potentiometrische Titration lösten wir nur etwa
1/2 Millimol der getrockneten Substanz in 25 ml Eisessig, fügten 5 ml Essigsäure¬
anhydrid und 8 ml Quecksilberazetat hinzu und titrierten unter Verwendung des Farb-
indikators mit O,ln-Perchlorsäure.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0466114 g C27H42N02C1-H20Resultate siehe Tab. 19
c) Verfahren für indirekte Bestimmung nach Fällung und
AusschUttelung
Von der getrockneten Substanz lösten wir etwa 1 Millimol (genau gewogen) in
einem Scheidetrichter in 25 ml Wasser und versetzten mit 5 Tropfen 2n-Salzsäure, wo¬
bei die an der Einfallstelle entstandene weisse Fällung sich beim Umschwenken wieder
löste. Wir fällten unter tropfenweiser Zugabe und unter leichtem Umschwenken mit
6 ml frisch bereiteter n-Kaliumjodid-Lösung. Die weisse Fällung geht bei fortwähren¬
dem Zutropfen des Reagens in einen gelartigen Zustand über und wird alsdann wieder
leicht flüssig. Wir extrahierten das weisse Fällungsprodukt dreimal nacheinander mit
je 30 ml Chloroform und filtrierten durch ein kleines mit Chloroform benetztes Filter
in einen Erlenmeyerkolben von 250 ml Inhalt mit Glasstopfen. Im Scheidetrichter bleibt
eine völlig klare und farblose wässerige Lösung zurück. Zu den vereinigten Chloroform-
Auszügen fugten wir 5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Quecksilberazetat, Hessen das
Gemisch etwa 1/2 Stunde verschlossen stehen und titrierten alsdann unter Verwendungvon 2 Tropfen Kristallviolett-Indikator bis zum Farbumschlag nach Reinblau bis Blau¬
grUnsüchig.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0466114 g C27H42N02CrH20Der Titrationsendpunkt war durch einen sehr scharfen Farbumschlag erkennbar.
Obschon mit der indirekten Bestimmung des Perchlorsäureverfahrens nach
vorausfolgender Fällung und AusschUttelung nur die kationkapillaraktive Verbindung er-
fasst wird und die mit diesem Verfahren erzielten Resultate dem geforderten Wert
etwas näher liegen, schlagen wir flir Benzethoniumchlorid dennoch die direkte Be¬
stimmung mittels des Perchlorsäureverfahrens für Pharmakopöe-Zwecke vor, weil
diese einfacher und weniger zeitraubend ist und durchschnittlich gute Resultate ergibt.
- 139-
Tabelle 19
Resultate der Gehaltsbestimmung von Benzethoniumchlorid mittels
1) direkter und indirekter Titration der freien Base in Wasser
(Ionenaustauschverfahren) und
2) Perchlorsäure-Titration in wasserfreiem Medium
Muster
1)Ionenaus
direkte
Titration
tausch-Verf.
indirekte
Titration
2) Per
vis
direkte
Titration
chlorsäure-Ti
uell
Titr.nach
Fällungmit Jodid
tration
potentiom.Titration
I
kristallin
Mittel
100,0 %100,5 %102,4 %
100,97 %
100,3 %102,8 %102,8 %
101,97 %
102,8 %103,3 %102,1 %
102,73 %
98,7 %98,0 %100,8 %
99,17 %
102,8 %
II
kristallin
Mittel
102,5 %103,0 %104,0 %
103,17 %
102,3 %103,7 %
103,0 %
103,2 %103,6 %104,8 %
103,87 %
100,8 %102,8 %103,0 %
102,2 %
103,4 %
in
kristallin
Mittel
101,4 %101,0 %101,8 %
101,4 %
99,75 %100,8 %
100,27 %
102,75 %103,0 %102,4 %
102,72 %
101,6 %101,0 %102,2 %
101,6 %
101,5 %
IV
kristallin
Mittel
103,1 %104,4 %103,8 %
103,77 %
104,4 %105,0 %106,0 %
105,13%
103,8 %104,1 %105,0 %
104,3 %
102.0 %102,8 %104.1 %
102,97 %
104,9 %
- 140-
Benzethonlum chloratum
Syn.: Benzethonii chloridum (DCI)
Benzyl-dimethyl-{2- ^-(p-l.l.S.S-tetramethyl-butyl-phenoxy)-aethoxyl -aethyl}- ammonium chloratum
Dii sobutyl-phenoxy-aethoxy-aethyl-dimethyl -benzyl -
ammonium chloratum
Benzethonlumchlorid Clorure de benzéthonium
Cloruro di benzethonio
C27H42N02C1 + H20 Mol.-Gew. 466,11
r
CH3 CH3 CH3
CH3-Ç-CH2-Ç-^-0-CH2 CH2-0-CH2 Ch/n-CI^-^CH3 CH3 CH3
CI -H20
Prüfung: Farblose, glänzende Kristalle oder weisses, kristallinisches, zu¬
sammenbackendes geruchloses Pulver von sehr bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 158 und 162 liegen.
4 dg Benzethonlumchlorid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen klar
und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach dem Ver¬
dünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen zu ver¬
wenden.
Die Stammlösung schäumt stark nach kräftigem UmschUtteln.
2 ml der Stammlösung erzeugen mit ca. 1 ml verdünnter Salptersäure einen
weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeist klar lösen muss. Diese
klare Lösung ergibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.
Versetzt man 1 ml der Stammlösung tropfenweise mit 1 bis 2 ml 1-proz.
Natriumlaurylsulfatlösung, so entsteht ein weisser amorpher Niederschlag.der sich auf
Zusatz von Weingeist löst.
Aus der Mischung von 5 Tropfen Stammlösung + 3 ml Wasser + 1 ml 2n-Na-
triumkarbonaüösung + 4 bis 5 Tropfen Bromthymolblau lässt sich die blaue Farbe mit
1 ml Chloroform ausschütteln. Die wässerige Schicht wird nach völliger Trennung der
beiden Schichten farblos.
Versetzt man 1 ml der Stammlösung mit 1 Tropfen verdünnter Schwefelsäure
und mit 2 bis 3 Tropfen 0,In-Kaliumpermanganat bis zur deutlich rotvioletten Färbung,so muss sich nach dem UmschUtteln mit 1 ml Chloroform letzteres deutlich rosaviolett
färben. Die Färbung der Chloroformschicht darf nicht sofort in eine Braunfärbung über¬
gehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 10 Tropfen weingeistiger
Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem UmschUtteln grün.
- 141 -
Mischt man 2 ml der Stammlösung mit 5 ml Weingeist und 2 ml Wasser und
versetzt die auf 70° erwärmte Mischung mit 1 bis 2 Tropfen Eisessig und 1 ml frisch
hergestelltem Kalignost-R., so entsteht beim Abkühlen unter Reiben mit einem Glas-
stab ein Niederschlag von nadeiförmigen silberglänzenden Kristallen. Eine auftreten¬
de Trübung ist durch wiederholtes Erwärmen und wenig Weingeistzusatz wieder zum
Verschwinden zu bringen. Nach dem Erkalten und mehrstündigem Stehenlassen
nutscht man die Kristalle ab, wäscht sie mehrmals mit je 10 ml Wasser und trocknet
im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure während 6 bis 8 Stunden. Der
Schmelzpunkt der Kristalle muss zwischen 114° und 116° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
2 cg Benzethoniumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure
klar und farblos oder höchstens mit schwach gelblichgrünlicher Farbe lösen, die sich
nach 15-minütigem Stehenlassen nicht oder nur wenig verändern darf (organische Ver¬
unreinigungen) .
Werden 3 dg Benzethoniumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in einem
Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack¬
muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus -
papier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein
(Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).
Der Wassergehalt darf höchstens 5 % betragen.
5 dg Benzethoniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstandhinterlassen.
Ca. 0,4 g getrocknetes kristallwasserhaltiges Benzethoniumchlorid (genau ge¬
wogen) werden in einem trockenen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 150 ml
Inhalt in 35 ml wasserfreiem Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur erwärmten Lösung
fügt man 8 ml Essigsäureanhydrid und lässt das Gemisch bis zur Umsetzung des Kri¬
stallwassers während etwa 3 Stunden verschlossen stehen. Zur abgekühlten Lösung
fügt man 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 Tropfen Kristall¬
violett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau (Mikro-bürette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,046611 g C27H42N02C1-H20Benzethoniumchlorid muss mindestens 98,0 % und höchstens 103 %
C27H42N02C1H2° enüiallea-
(0,4000 g müssen also mindestens 8,42 ml und dürfen höchstens 8,85 ml
0, ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2 T. Wasser, 1,8 T. Weingeist, 2 T. Chloro¬
form, 50 T. Azeton. Sehr schwer löslich in Aether.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fällung, InaktiVierung).
Phantasienamen: Benzalcan (E.M.), Birosept (E.M.), Phemerol (E.M.),Hyamine 1622 (E.M.).
- 142-
Laurophenonium chloratum
p-Lauroyl-phenoxy-äthyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid,
p-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-laurophenon-N-chlorbenzylat.
Cl"
C29H44N02C1 Mol.-Gew. 474,14
Spezialpräparat:
FORTASEPT®
(Dr. A. Wander AG., Bern)
Darstellung
Man findet die Darstellung einer Reihe von quatemären p-substituierten
( Phenoxy-alkyl)-dimethyl-aralkyl-ammonium-salzen im Rahmen systematischer Syn¬
thesen und Untersuchungen von BUECHI und Mitarb. (34, 240) beschrieben. Laurophe-
nonium-chlorid lässt sich wie folgt herstellen:
CH. "(CH2)10
O
•0-CH0
CH-,
CH2- N-CH2CH,
•o
- 143-
O
CUH23-C-C1
Laurinsäurechlorid
oß-Phenoxy-äthylchlorid
-CH2CH2-C1
O
II
C11H23"C" \-0-CH2CH2-Cl
p-(-/3-Chloräthoxy)-laurophenon(in Aether abgetrennt)
+ AlClg (Friedel-Crafts-Methode)
Kondensation in
absolutem CS2
CH,
HN
\CH0
(im Ueberschuss)
150 Vakuumdestillation
O CH3
C11H23-^0"°"CH2CH2"N\ +
CH3p-(0-Dimethylaminoathoxy)-laurophenon
CI'CH2"0Benzylchlorid
in Essigester
O ^"3
CllH23-C-O'0"CH2CH2"+fCH2*O
p-(ß-Dimetiiylaminoäthoxy)-laurophenon-N-chlorbenzylat(Umkristallisation aus Essigester-Aether-Gemisch)
- 144-
Mögliche Verunreinigungen
Fettsäurechlorid, Fhenoxyäthylchlorid, p-Undecylketophenoxyäthylchlorid,
Dimethylamin, das tertiäre Amin, Benzylchlorid, organische Lösungsmittel.
Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)
Pikrat:
Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 14 ml Wein¬
geist wird bis nahe zum Sieden erhitzt und mit 6 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäure-
lösung versetzt. Unter Reiben mit dem Glasstab wird langsam abkühlen gelassen und
das Gemisch während 3 Tagen im Eisschrank aufbewahrt. Der entstandene feinkri¬
stallinische Niederschlag wird abgenutscht, mit kaltem Wasser gewaschen und wäh¬
rend 6 Stunden im Vakuum Über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Pikrat schmilzt zwi¬
schen 74° und 76°.
Pikrolonat:
Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 12 ml Isopro-
pylalkohol + 8 ml O.Olm-Pikrolonsäurelösung wird bis zur Erreichung völliger Klar¬
heit erwärmt und unter Reiben mit einem Glasstab langsam abkühlen gelassen. Das
abgekühlte Gemisch wird während 3 Tagen im Eisschrank stehen gelassen und die ent¬
standenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser mehrmals gewaschen und im Vakuum
über Phosphorpentoxyd während 6 Stunden getrocknet. Der Schmelzpunkt des getrock¬neten Pikrolonats muss zwischen 109° und 112° liegen.
Da die Herstellung des Pikrats und des Pikrolonats gewisse Schwierigkeiten
verursacht, schlagen wir die Herstellung des Tetraphenylboronates (vgl. S. 69) als
Derivat für die Schmelzpunktsbestimmung für Pharmakopöe-Zwecke vor.
Quantitative Bestimmungen
a) Feuchtigkeit bzw. Trocknungs Verlust
Beim Trocknen von 2 g Substanz im Vakuum über konzentrierter Schwefel¬
säure oder Phosphorpentoxyd konstatierten wir dauernde Gewichtsabnahme: nach 24
Stunden 6,41 %, nach 48 Stunden 6,57 % und nach 72 Stunden 6,63 % TrocknungsVerlust.
Da bereits bei 80 Trocknungstemperatur eine teilweise Sinterung erfolgte, trockneten
wir vorerst 48 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd und anschliessend noch 5
Stunden bei 80 im Trockenschrank, worauf keine Gewichtsabnahme mehr erfolgte. Das
Muster dunkelte während des Trocknens nach. In Uebereinstimmung mit den übrigen
untersuchten Handelsmustern müssen wir einen höchstzulässigen Trocknungsverlust
von 2 % fordern.
- 145-
b) Verbrennungsruckstand
Von ca. 0,4 bis 0,5 g Substanz (genau gewogen) betrug der Verbrennungsruck-
stand nie mehr als 0,0005 g, was einem Gehalt von 0,1 % entspricht. Wir schlagen vor,
dass 0,5 g Laurophenoniumchlorid keinen wägbaren Verbrennungsrlickstand hinterlas¬
sen dürfen.
c) Gehaltsbestimmungen
Wir prüften nur die Anwendung der Titration mit Perchlorsäure und stellten
fest, dass auch relativ kleine Einwaagen gute Resultate lieferten.
Perchlorsäure-Titration
a) Verfahren für direkte Titration und
b) für die Titration nach Fällung und Aus schtittelung
entsprechen den Verfahren, die unter dem Abschnitt von
Benzethonium chloratum auf Seite 138 beschrieben sind.
Wir verwendeten nur 1/2 Millimol, teilweise sogar nur ca. 1/5 Millimol (ge¬
nau gewogen) der während 72 Stunden im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure
getrockneten Substanz. Wir titrierten mit 0,ln- und mit O.Oln-Perchlorsäure (bei den
Einwaagen von weniger als 0,1 g Substanz) unter Verwendung von Kristallviolett bzw.
Malachitgrün als Indikator bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau bzw. von
Blaugrün nach Gelb.
1 ml0,ln-HClO4 = 0,047414 g C29H44N02C11 ml 0,01n-HClO4 = 0,004741 g C29H44N02C1
Der Farbumschlag war jeweils sehr scharf gekennzeichnet.
Tabelle 20
Resultate der Perchlorsäuretitration von Laurophenoniumchlorid
Einwaage
g
direkte
gegen Malachitgrün
Titration
gegen Kristallviolett
Titr. nach Fällung
undAusschUttelung
0,2765
0,1315
0,2647
0,08360,0982
Mittel
103,0 %102,3%
103,7 %
103,0 %
101,2 %
102,5 %
101,85 %
100,2 %
99,2%
99,7%
Da die direkte Perchlorsäuretitration durchschnittlich genügende Resultate er¬
gibt und auch rascher und einfacher durchführbar ist, schlagen wir sie als PrUfungsvor-
schrift für Laurophenoniumchlorid vor.
146-
Laurophenonium chloratum
Syn.: Laurophenonii chloridum
p-Lauroyl-phenoxy-aelhyl-benzyl-dimetyl-amraonlum-chlorid
Laurophenoniumchlorid Clorure de laurophénonium
Cloruro di laurofenonio
C29H44N02C1 Mol.-Gew. 474,14
O CH3
CH3-(CH2)l0-^O"°"CH2 CH2-+Ii'CH2 "OCH,
CI
Prüfung: Weisses bis höchstens schwach bräunlich gefärbtes, kristallini¬
sches und geruchloses Pulver von sehr stark bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 110° und 113° liegen.
4 dg Laurophenoniumchlorid müssen sich in 4 ml Wasser unter Erwärmen
klar und höchstens mit schwach gelbbräunlicher Farbe völlig lösen. Diese Lösung, die
geruchlos sein muss, dient nach dem Verdünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlö¬
sung zu den folgenden Prüfungen.
Die Stammlösung schäumt stark nach kräftigem Umschütteln.
2 ml der Stammlösung erzeugen auf tropfenweisen Zusatz von ca. 1 ml ver¬
dünnter Salpetersäure einen weissen, allmählich flockigen Niederschlag, der sich auf
Zusatz von 5 ml Weingeist klar lösen muss. Diese Lösung gibt die Identitätsreaktion
auf Chlorid.
1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen
weissen, in Weingeist löslichen Niederschlag.
Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-
karbonatlösung, 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich das
letztere nach Umschütteln blau und die wässerige Schicht wird farblos.
Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R. und
mit 6 bis 8 Tropfen 0, ln-Kaliumpermanganat bis zur deutlich rotvioletten Färbung ver¬
setzt, so muss sich nach dem Umschütteln mit 2 ml Chloroform letzteres deutlich
rosaviolett färben. Die Färbung der Chloroformschicht darf nicht sofort in eine Braun¬
färbung übergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 1 ml weingei¬stiger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach dem Umschütteln grün.
Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml
frisch hergestelltemKalignost-R. versetzt, so entsteht ein amorpher, weisser Nieder¬
schlag. Auf Zusatz von ca. 5 ml Weingeist und 1 ml Azeton und unter vorsichtigem Er¬
wärmen im Wasserbad auf höchstens 70° löst sich der Niederschlag auf. Zur erwärm¬
ten Lösung wird soviel Wasser zugesetzt bis gerade eine leichte Trübung entsteht, die
durch kurzes Erwärmen wieder löslich wird. Unter Reiben mit einem Glas stab wird
langsam abkühlen gelassen, wobei ein weissgelblich, glänzender, kristalliner Nieder-
- 147-
schlag entsteht. Dieser wird abgenutscht und dreimal mit je 10 ml Wasser gewa¬
schen und im Schwefelsäure-Exsikkator getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle
muss zwischen 132° und 134° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
1 cg Laurophenomumchlond muss sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsaure
klar und farblos oder höchstens mit schwach bräunlicher Farbe losen, die sich nach
15-minUtigem Stehenlassen nicht oder nur wenig verandern darf (organische Verun¬
reinigungen).
Werden 3 dg Laurophenomumchlond mit 2 ml verdünnter Natronlauge in
einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebauschchen ein befeuchtetes
rotes Lackmuspapier enthält, wahrend 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das
Lackmuspapier mcht geblaut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehm¬
bar sein (Ammomumverbindungen, niedere Alkylamme).
Der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen wahrend 48 Stunden im
Vakuum Über Phosphorpentoxyd und anschliessend noch 5 Stunden bei 80°, darf höch¬
stens 2 % betragen.
5 dg Laurophenomumchlond dürfen keinen wagbaren Verbrennungsruckstandhinterlassen.
Ca. 0,3 g getrocknetes Laurophenomumchlond (genau gewogen) werden in
einem Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml wasserfreiem
Eisessig unter Erwarmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fügt man 5 ml Essigsäure-
anhydnd und 5 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 TropfenKnstallviolett mit 0,ln-Perchlorsaure bis zum Farbumschlag von Violett nach Rein¬
blau (Mikrobürette).
1 ml 0,ln-HClO. = 0,047414 g C„nH..NO„Cl4 ° 29 44 2
Laurophenomumchlond muss mindestens 98,0 % und höchstens 103,0 %ConH. .NO.C1 enthalten.29 44 2
(0,3000 g müssen also mindestens 6,21 ml und dürfen höchstens 6,53 ml
0,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Loslichkeit: 1 T. lost sich m 4 T. Wasser, 3 T. Weingeist, 3 T. Chloro¬
form, 15 T. Azeton, schwerlöslich in Aether.
Veränderlichkeit: Die Substanz ist etwas hygroskopisch.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fallung, Inaktivierung).
Phantasiename: Fortasept (E.M.)
- 148 -
Phenododecinium bromatum
/3-Phenoxy-äthyI-dimethyl-dodecyI-ammonium-bromid,
Dodecyl-dimethyl-phenoxyäthyl-ammonium-bromid
CH3
CH3-(CH2)10-CH2-+N-CH2 CH2-0-^CH„
Br
C22H40NOBr Mol.-Gew. 414,49
Spezialpräparat
BRADOSOL ® (Ciba, Basel)
Darstellung
Wie bei allen Phenoxy-Derivaten erfolgt eine Kondensation von Phenoxyalkyl-
halogeniden mit entsprechenden primären, sekundären oder tertiären Alkylaminen
oder aber in der Quatemisierung von tertiären Phenoxyalkyl-aminen mit Alkyl-halo-
geniden. Nach einem unter Patentschutz gestellten Verfahren (241) las st sich die Dar¬
stellung folgendermassen formulieren:
C12H25 - N
CH,
/ 3
\
Br - CH2 CH2CH„
-OPhenoxyäthyl-bromid
Kondensation in Essigester oder Azeton.
Vakuumtrocknung oder Zerstäubungs¬
trocknung.
CH3
C12H25 -+7 * CH2 CH2CH„
--o Br
ß-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecyl-ammonium-bromid
oder
- 149-
C12H25 " Br
Dodecyl-bromid(im Ueberschuss)
Br
(Kristallisation aus Azeton)
Je nach Wahl des Verfahrens werden nach den Angaben des Patentes kristal¬
line Produkte von unterschiedlichem Schmelzpunkt (100 - 108° bzw. 112°) erhalten.
Mögliche Verunreinigungen
Phenoxyäthyl-bromid, Phenoxyäthyl-dimethyl-amin, Dodecyl-bromid, das Tri-
alkylamin, organische Lösungsmittel.
Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)
Pikrat:
Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 10 ml Wein¬
geist wird bis nahezu 70° erwärmt und mit 8 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäurelösungversetzt. Die erwärmte klare Mischung wird langsam unter Reiben mit dem Glasstab
abkühlen gelassen und zuletzt während 3 Tagen im Eisschrank aufbewahrt. Das gebil¬dete kristallinische Pikrat wird abgenutscht, mit kaltem Wasser mehrmals ausge¬waschen und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd während 4 Stunden getrocknet. Dieses
muss zwischen 41 und 43° schmelzen.
Da die Herstellung eines kristallisierenden Pikrats von Phenododecinium-
bromid nicht leicht gelingt, schlagen wir für die Gewinnung eines Derivates zur
Schmelzpunktsbestimmung das Tetraphenylboronat (vgl. S. 69) flir Pharmakopöe-
zwecke vor.
CH,J\N - CH2 CH2
CH,
o-O
0-Phenoxyäthyl-dimethyl-amin
Kondensation in Azeton
C12H25
CH,
•VCH„
CH„ CH„ °o
- 150 -
Quantitative Bestimmungen
a) Feuchtigkeit
Die Trocknungstemperatur darf 80° nicht übersteigen, da die Substanz sonst
leicht zusammensintert und schmilzt. Wir trockneten zuerst während 24 Stunden im
Vakuum über Phosphorpentoxyd und anschliessend wahrend 5 Stunden im Trocken¬
schrank bei 80°, um Gewichtskonstanz zu erhalten. Auf Grund der Anforderungen bei
den übrigen kristallwasserfreien quaternären Ammomumverbmdungen können wir
höchstens 2 % Feuchtigkeitsgehalt zulassen.
b) Verbrennungsrückstand
Auf Grund unserer Resultate (vgl. S. 92) fordern wir: "0,5 g Phenododecinium-
bromid dürfen keinen wagbaren Verbrennungsrückstand hinterlassen."
c) Gehaltsbestimmungen
1. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch mit
nachfolgender Titration
Die Ausfuhrung ist dieselbe wie sie bereits unter Benzethoniumchlond be¬
schrieben ist. Wir verwendeten etwa 1/2 Millimol des getrockneten Phenododecinium-
bromids (genau gewogen), gelost m 10 ml Wasser. Der Farbumschlag des Indikators
nach Farblos-gelb bei der indirekten, und von Gelb nach Violettsüchig bei der direk¬
ten Titration ist auf einen Tropfen genau zu erkennen.
1 ml O.ln-HCl = 0,0414486 g C22H4QNOBr
Resultate siehe Tab. 21.
2. Titration mit 0, ln-Perchlorsaure
Wir führten hier die Bestimmung ebenfalls nur mit etwa 1/2 Mülimol der ge¬
trockneten Substanz aus.
a) Verfahren fUr die direkte Titration
Ca. 0,2 g der wahrend 24 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd und an¬
schliessend 5 Stunden bei 80° getrockneten Substanz (genau gewogen) lösten wir in
30 ml wasserfreiem Eisessig, versetzten mit 5 ml Essigsaureanhydrid und 6 ml
Quecksilberazetatlosung und titnerten unter Verwendung von 3 Tropfen Malachitgrünbzw. von 2 Tropfen Kristallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure von Blau nach Grün bzw.
von Violett nach Reinblau.
Wir erhielten durch den scharfen Farbumschlag sehr gut gekennzeichnete
Titrations endpunkte.
Resultate siehe Tab. 21.
- 151 -
b) Zur potentiometri sehen Titration verwendeten wir eben¬
falls nur etwa 1/2 Millimol der trockenen Substanz, gelöst in 30 ml wasserfreiem Eis¬
essig in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, Quecksilberazetat und Farbindikator,
c) Verfahren für die Titration nach Fällung und Aus-
schtlttelung.
Etwas 1/2 Millimol der während 24 Std. im Vakuum über Phosphorpentoxydund anschliessend 5 Std. bei 80 getrockneten Substanz (genau gewogen) lösten wir in
ca. 20 ml Wasser im Scheidetrichter, versetzten mit 5 Tropfen 2n-HCl und fällten
tropfenweise unter Umschwenken mit 5 ml n-Kaliumjodidlösung. Die weisse Fällungwurde dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert, sodass eine klare wässerige Schicht
im Scheidetrichter zurückbleibt. Die filtrierten und vereinigten Auszüge wurden mit
5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 1 Stunde im verschlossenen Kolben stehen
gelassen. Alsdann versetzten wir die Lösung mit 6 ml Quecksilberazetatlösung und 2
Tropfen Kristallviolett und titrierten mit O.ln-Perchlorsäure nach BlaugrUnstichig.
1 ml 0,ln-HC104 = 0,0414486 g C22H4QNOBr
Resultate siehe Tab. 21.
Alle Bestimmungsverfahren ergaben für •Phenododeciniumbromid recht gut
übereinstimmende Resultate. Wir ziehen die direkte Perchlorsäure-Titra¬
tion für Pharmakopoe-Zwecke den andern Verfahren vor, da die Methode einfach
und rasch durchführbar ist.
Tabelle 21
Resultate der Gehaltsbestimmung von Phenododeciniumbromid mittels
1) direkter und indirekter Titration nach Ionenaustausch
2) Perchlorsäuretitration.
1) Ionenaustausch 2) Perchlorsäure
direkte
Titration
indirekte
Titration visu«
direkte
Titration
Titration
nach Fällungund Ausschüt¬
tung
potenüom.
102,3 % 100,5 % 100,6 % 99,8 % 100,54 %
98,8% 99,3% 101,7 % 99,2 % 99,95 %
101,5 % 99,6 %
100,04 %
100,51 %
99,95 %
98,54 %
99,4 %
100,1 %
100,04 %
Mittel 100,86 % 99,9% 100,40 % 99,51 % 100,29 %
- 152-
CH3Ä--Jt
N-CH2 CH2 -0-C}
CH3\==/
Fhenododecinium bromatum
Syn.: Phenododecinii bromidum (DCI),
Domiphenbromid,
ß-Phenoxyaethyl-dimethyl-dodecyl-ammonium bromatum .-
Phenododeciniumbromid Bromure de phénododécinium
Bromuro dl phenododecinio
C00H.„NOBr Mol.-Gew. 414,4922 40
CH3-(CH2)10-CH2-+N-CH, CH9-0< ^ Br"
Prüfung: Farblose, glänzende, schuppige, fettig anzufühlende Kristalle
oder weisses kristallinisches Pulver, geruchlos oder höchstens schwach eigenartigriechend, von sehr bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 110 und 112 liegen.
4 dg Phenododeciniumbromid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen
klar und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach dem
Verdünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen zu
verwenden.
Die Stammlösung erzeugt nach kräftigem Umschutteln einen starken Schaum.
2 ml der Stammlösung ergeben mit ca. 1 ml verdünnter Salpetersäure einen
weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeist klar lösen muss. Diese
klare Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Bromid.
1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen
weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von Weingeist klar löst.
Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-
karbonatlösung, 5 Tropfen Bromthymolblau und mit 1 ml Chloroform, so färbt sich
letzteres nach dem Umschutteln blau oder blaugrün und die wässerige Schicht wird
nach völliger Trennung farblos.
Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R. und
5-8 Tropfen 0, ln-Kaliumpermanganat bis zur deutlich rotvioletten Färbung versetzt
und mit 2 ml Chloroform ausgeschüttelt, so muss sich die Chloroformschicht deutlich
rotviolett färben. Diese Färbung darf erst allmählich und nicht sofort in eine Braun¬
färbung übergehen (reduzierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 0,5 ml weln-
geisüger Kalilauge färbt sich die Chloroformschicht nach Umschutteln grün.
Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml
frisch hergestelltem Kalignost R. versetzt, so entsteht ein amorpher weisser Nieder¬
schlag. Nach Zusatz von 5 ml Weingeist und 0,5 ml Azeton löst sich der Niederschlagunter vorsichtigem Erwärmen der Mischung auf höchstens 70° im Wasserbad. Zur er-
- 153 -
wärmten Lösung wird soviel Wasser tropfenweise zugegeben, bis gerade eine leichte
Trübung entsteht, die sich durch kurzes Erwarmen wieder lösen lässt. Beim lang¬samen Abkühlen unter Kratzen mit einem Glasstab entstehen kristalline, weissglän-zende und zusammenhangende Nadelchen. Nach völligem Erkalten und mehrstündigemStehenlassen werden die Kristalle abgenutscht, dreimal mit je 10 ml Wasser gewa¬
schen und im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsaure während ca. 8 Stunden
getrocknet. Der Schmelzpunkt der getrockneten Kristalle muss zwischen 99° und 101°
liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometnsch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
2 cg Phenododeciniumbromid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefel¬
säure klar und farblos oder höchstens mit schwach bräunlichgelblicher Farbe lösen,
die sich nach 15-mintltigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf
(organische Verunreinigungen).
Werden 3 dg Phenododeciniumbromid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in
einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes
Lackmuspapier enthalt, wahrend 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lack-
muspapier nicht geblaut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein
(AmmoniumVerbindungen, niedere Alkylamine).
Der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen während 24 Stunden im
Vakuum über Phosphorpentoxyd und anschliessend noch 5 Stunden bei 80°, darf höch¬
stens 2 % betragen.
5 dg Phenododeciniumbromid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen.
Ca. 0,4 g getrocknetes Phenododeciniumbromid (genau gewogen) werden in
einem Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml wasserfreiem
Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fügt man 5 ml Essigsäure¬anhydrid und 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 TropfenKnstallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Rein¬
blau (Mikrobürette).
lml 0,ln-HClO4 = 0,041449 g C^H^OBtGetrocknetes Phenododeciniumbromid muss mindestens 98,0 % und höchstens
102,0 % C22H4QNOBr enthalten.
(0,4000 g müssen also mindestens 9,50 ml und dürfen höchstens 9,86 ml 0,ln-Perchlorsaure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Löslichkeit: 1 T. lost sich in 2 T. Wasser, 2 T. Weingeist, 3 T. Chloro¬
form, 25 T. Azeton, schwerlöslich in Aether.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersaure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fallung, Inakavierung).
Phantasiename: Bradosol (E.M.)
- 154-
Dodecarbonium chloratum
Dodecyl-carbamyl-methyl-benzyl-dimethyl-ammonium-chlorid
Cl"
C23H41N2OC1 Mol.-Gew. 397,05
Spezialpräparate
STRAMINOL® (Cilag-Chemie AG., Schaffhausen)
QUARTAMON® (Schtilke und Mayr, Hamburg) ist ein Gemisch der Chlor-
benzylate höherer Alkylamide der Dimethylaminoes sigsäure.
Dar s tellung
Deutsche Forscher (242, 243) gelangten durch Kondensation von Aminokarbon-
säureamiden (oder -estern), deren Aminokarbonsäurerest sich von einer niedermole¬
kularen Fettsäure (Essigsäure) ableitet und die am Amidstickstoff wenigstens einen
höhermolekularen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, mit Benzylchlorid
zur quaternären Ammoniumverbindung mit meistens kristallinischer Form vom
Schmelzpunkt 147° bis 148°.
Möglicher Syntheseweg:
OII
CH3-(CH2)10-CH2-NH-C-CH2 •
CH,
+1 3
rN - CH,I
CH,
o
- 155-
HOOC- CH2C1
Chlores sigsäure
+ HN
/CH3
\
CH,
-Kondensation _HOOC-CH0-N^+ NaOH
CH
Dimethylamin
3 (zur Neutrali¬
sation)
\
CH„
+ C12H25NH2Dodecyl-amin
C12H25-NH-C-CHn-N/CH3\
Dimethyl-amino-es sigsäuredodecyl-amid
+ C1CH,
Kondensation
(Quaternisierung)
O
IICH,
C12H25-NH"C-CH2-+fCH2-0CH,
Cl
Dodecyl-carbamyl-methyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid
(Kristallisation z.B. aus Xylol oder Essigester)
Durch die Umsetzung von Aminen mit Aminokarbonsäure-halogeniden wird erhalten:
O
II
CH,
/ 3O
II
C..H0.-NH0 + C1-C-CH--N -*C,„H„C-NH-C-CH0-N
/CH312"25 ""2
\ 12"25
CH,
C12H25-NH-C-CH2-+N-CH2 -f~S
\
+ C1CH
CH,
<o
156
Mögliche Verunreinigungen
Chloressigsäure, Natrium, Dimethylamin, Dimethylaminessigsäure(-chlorid),
Dodecylamin, Dimethylamlnoessigsäuredodecylamid, Ammonium (aus Amid), Benzyl-
chlorld, Toluol, Xylol.
Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)
a) Pikrat:
Die Mischung von 2 ml 1-proz. Stammlösung + 5 ml Wasser + 8 ml Weingeistwird bis nahe zum Sieden erwärmt und mit 6 ml erwärmter 0,04m-Pikrinsäurelösungversetzt. Man lässt unter Reiben mit dem Glas Stab langsam abkühlen. Eine etwa auf¬
tretende wolkige Trübung wird durch gelindes Erwärmen wieder zum Verschwinden
gebracht. Es entstehen vorerst nur wenig kristallinische Ausscheidungen. Nach Abküh¬
lung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch für 3 Tage in den Eisschrank ge¬stellt. Alsdann werden die nadeiförmigen Kristalle abgenutscht, mit Wasser ausgewa¬
schen und aus der Mischung von 14 ml Wasser + 6 ml Weingeist umkristallisiert und
im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das erhaltene Pikrat muss zwischen
70° und 72° schmelzen.
b) Pikrolonat:
Zur Mischung von 5 ml 1-proz. Stammlösung + 7 ml Weingeist werden 8 ml
O,01m-Pikrolonsäurelösung gegeben. Aus dem bis zur völligen Klarheit erwärmten
Gemisch fällt unter langsamer Abkühlung und Reiben mit dem Glas stab das Pikrolonat
sofort kristallin aus. Die Kristalle werden abgenutscht, aus der Mischung von 12 ml
Wasser + 6 ml Weingeist umkristallisiert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd wäh¬rend 6 Stunden getrocknet. Dieses Pikrolonat schmilzt zwischen 145 und 146°.
Da die Herstellung des Pikrates und des Pikrolonates gewisse Schwierigkei¬
ten verursacht, ziehen wir es vor, das Tetraphenylboronat als besser kristallisieren¬
des Derivat für die Schmelzpunktsbestimmung und Identifizierung von Dodecarbonium-
chlorid herzustellen.
Quantitative Bestimmungen
a) Feuchtigkeit
Im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure erreichten wir nach 48 Stunden
und bei 103 - 105° nach 4 Stunden Gewichtskonstanz. Unser pulverförmiges Muster ent¬
hielt im Mittel 0,37 % Feuchtigkeit. In Uebereinstimmung mit den Forderungen bei an¬
dern Produkten schlagen wir vor, dass der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trock¬
nen von 2 g Dodecarboniumchlorid bei 103- 105° während 4 Stunden, höchstens 1 % be¬
tragen darf.
- 157-
b) Trockenrtlckstand
Von dem Muster, welches nur als konzentrierte wässerige Lösung zur Ver¬
fügung stand, prüften wir durch Trocknen von 1 g Lösung (genau gewogen) bei 103 - 105
während 8 Stunden und im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure während 7 Tagen.
Bei letzterer Trocknungsart erreichten wir noch keine Gewichtskonstanz. Von der han¬
delsüblichen, mit 10 % Gehalt deklarierten Lösung erhielten wir nach 8-stUndiger
Trocknung bei 103-105° einen mittleren Trockenrückstand von 10,32 %. Von einer als
ca. 41,0 % deklarierten wässerigen, viskosen Lösung wurde bei 103 - 105 ein Trocken¬
rückstand von 59,61 %, im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure nach 7 Tagen
von 57,15 % gefunden.
c) Verbrennungsrückstand
Von 0,5 g des pulverförmigen Dodecarboniumchlorids wurden nur 0,2 mg Ver¬
brennungs rückstand oder 0,04 % gefunden. Wir können daher fordern, dass 0,5 g Dode-
carboniumchlorid keinen wägbaren VerbrennungsrUckstand hinterlassen dürfen.
d) Gehaltsbestimmungen
Wir untersuchten die Bestimmung des Chloridanteils nach Volhard, des Basen¬
anteils nach dem Ionenaustauschverfahren sowie nach dem Perchlorsäure-Titrations-
verfahren auf direktem Weg und nach Fällung und Ausschütteln. Wir verwendeten zu je
einem Versuch aller Titrationsmethoden genau gleich grosse Einwaagen von je 0,5000 g,
die wir in Form von 10,0 ml einer genau hergestellten wässerigen Standardlösung von
5,000 g des getrockneten, mehrfach umkristallislerten Dodecarboniumchlorids mit der
Pipette entnahmen.
1 Verfahren zur Bestimmung von Chlorid nach Volhard
Etwa 0,8 g Dodecarboniumchlorid (genau gewogen) werden in 25 ml Wasser
gelöst, mit 30 ml Spiritus (95 Vol. %) verdünnt, mit 5 ml 2n-Salpetersäure und 3 ml
reinem Nitrobenzol versetzt. Alsdann werden 25,0 ml 0, ln-Silbernitrat und 5 ml Eisen¬
ammoniumalaun-Lösung zugesetzt, gemischt und mit 0,ln-Ammoniumrhodanid bis zur
bleibenden Retlichfärbung zurücktitriert.
lmlO,ln-AgN03 = 0,039705 g C23H41N20C1
Die mit dieser Methode erhaltenen Ergebnisse waren recht gut und stimmten
mit den durch die Perchlorsäure-Titration ermittelten Werten Uberein (vgl. Tab. 22).
- 158 -
2. Isolierung der freien Base durch Ionenaustauschharze
und direkte oder indirekte Titration
Wir verwendeten 0,5 bis 1 Millimol getrockneter Substanz (genau gewogen)
oder 2,0 bis 5,0 ml handelsüblicher Lösung und wendeten das allgemeine Verfahren
an, das wir bereits unter dem Abschnitt "Gehaltsbestimmungen" beschrieben haben
(vgl. S. 92 ff).
lmlO,ln-HCl = 0,039705 g C23H41N2OCl
Die direkte wie die indirekte Titration ergeben meistens zu hohe Resultate.
Kleinere Einwaagen von 0,1000 g Trockensubstanz oder 1,0 ml Handelslösung liefer¬
ten eher genauere Werte, zufolge des grösseren Verdtinnungsgrades der Basenlösung.
(Die Resultate sind in Tab. 22 zusammengestellt.)
3. Titration mit 0, ln-Perchlorsäure in wasserfreiem
Medium
a) Verfahren für die direkte Titration
Etwa 1 Millimol der trockenen Substanz (genau gewogen) lösten wir in 35 ml
wasserfreiem Eisessig und nach Zusatz von 5 ml Essigsäureanhydrid, 10 ml Queck¬silberazetat-Lösung und 2 Tropfen Kris tallviolett oder 3 Tropfen Malachitgrün titrier¬
ten wir mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau, bzw.
von Blaugrlin nach Gelbgrtin.
Beide Indikatoren ergeben gleich scharfe Umschlagsgebiete, wobei vielleicht
Kristallviolett uns noch vorteilhafter erscheint.
(Resultate siehe Tab. 22)
Von der handelsüblichen 10-proz. Lösung entnahmen wir mit einer Pipette5,0 ml, versetzten diese mit 25 ml Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch
wird fUr einige Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und alsdann im mit Glasstopfenverschlossenen Erlenmeyerkolben von 200 ml Inhalt an kühlem Ort während einigerStunden (über Nacht) stehen gelassen. Alsdann versetzten wir das abgekühlte Reaktions¬
gemisch mit 10 ml Quecksilberazetat und 2 Tropfen Kristallviolett und titrierten mit
0,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau.
(Resultate siehe Tab. 22)
b) FUr die potentiomet ri sehe Titration verwendeten wir etwa
1/2 bis 1 Millimol der getrockneten Substanz oder 3,0 ml der wässerigen Handelslösung
in 25 ml Eisessig und 5 bzw. 25 ml Essigsäureanhydrid unter Mitführung des Indikators.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,039705 g C23H41N2OCl
(Resultate siehe Tab. 22)
- 159 -
c) Verfahren für die Titration nach Fällung und Aus-
schtlttelung
Etwa 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau gewogen) werden in einem
Scheidetrichter in 20 ml Wasser gelöst, mit 5 Tropfen 2n-Salzsäure und tropfenweisemit 6 ml frisch bereiteter n-Kaliumjodidlösung bzw. mit 6 ml n-Kaliumbromidlösungbzw. mit 6 ml n-Natriumnitratlösung versetzt. Dabei entsteht eine weisse Fällung, die
nacheinander mit dreimal 25 ml Chloroform ausgeschüttelt wird. Die vereinigten Chlo-
roformausztige filtrierten wir durch ein mit Chlorform benetztes Filter, versetzten
das Filtrat mit 10 ml Essigsäureanhydrid und Hessen das Gemisch etwa eine Stunde
im verschlossenen Erlenmeyerkolben stehen. Nach Zusatz von 10 ml Quecksilberaze¬tat und 2 Tropfen Kristallviolett titrierten wir mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farb¬
umschlag nach Reinblau.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,039705 g C23H41N2OCl
Der Titrationsendpunkt ist durch einen sehr scharfen Farbumschlag gekenn¬
zeichnet. Mit 1-2 Tropfen 0,ln-Perchlorsäure mehr erfolgte der Farbumschlag von
Reinblau nach BlaugrUnstichig.
Resultate siehe Tab. 22.
Bei der Einwaage von genau abgewogenen 0,5000 g Dodecarboniumchlorid
(10,0 ml 5-proz. Lösung) benötigten wir zur Titration genau 12,60 ml 0,In-Perchlor¬
säure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau und 0,10 ml (nach weiteren
4 Tropfen) 0,In-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Reinblau nach BlaugrUnstichig.
Dies wiederholte sich auch bei der Titration mit Perchlorsäure nach vorangegangener
Fällung mit Kaliumbromid bzw. mit Natriumnitrat.
12,60 ml 0,ln-HClO4 entsprechen: 5,00 % H
12,65 ml 0,ln-HClO4 entsprechen: 5,02% k Gehalt der Lösung
12,70 ml 0,ln-HClO4 entsprechen: 5,04 % J *" C23H4lN2ocl
Beim Versuch, die nach Fällung mit gesättigtem Bromwasser extrahierten
Komplexe in Chloroform mit 0,ln-Perchlorsäure zu titrieren, mussten wir feststellen,
dass mitextrahiertes Brom sich mit Quecksilberazetat nicht sofort zu Quecksilberbro-
mid umsetzte und deshalb den Indikatorfarbstoff zerstörte. Nach Extraktion des durch
Brechweinstein-Reagens entstandenen Komplexes mit Chloroform entstand auf Zusatz
von Quecksilberazetat sofort eine Trübung und Auskristallisation, was den Farbum¬
schlag des Indikators nur schwer erkennen Hess. Die Trübung bleibt auch durch Zusatz
von Eisessig ungelöst.
Auf Grund unserer Erfahrungen und Ergebnisse schlagen wir die direkte
Perchlorsäure-Titration vor, unter Forderung eines Gehaltes von 98,0 bis 102,0 % be¬
zogen auf die getrocknete Substanz.
Salz
umkristallisiertes
mal
3*
9,25%%
9,2
%9,3
%9,
4
%9.4
%9.5
%9.3
%9.4
559,45
%9.5%
9.4
%9,7
%9,7
%9,7
9,45%%
9.5%
9.4
9,5
Mittel
dekl.
nicht
%-Gehalt
(Lösung)
II
%9,8
%9,
69,75%
%9,8
9,83%%
9,8
%9,6%
10,1
%9,9
%10,65
%10,6
%10,7
%10,05
%9,9%
10,2
10,0
Mittel
(g/m
l)%
10(Lösung)
I
%99,16
%99,9
%99,4%
98.5%
98.4%
99,6
%99,77
%101,5
%98,7
%99,0
%98,53
%100,0
%98,0%
97,9%
98,2
%99,22
%100,0
%98.5
%98,6%
99.4%
99,6
%100,56
%100,2
%100,6%
100,2%
100,8
%101,0
%98,56
£99.8
%98,5
%97,3%
97.7%
99,5
%100,72
%100,2
%99,5%
100,2
%101,5%
102,2
%99,88
%99,8
%99,6%
99,6%
99,9%
100,5
Mittel
*
g0,5000
=Einwaage
(kristallin)
I
potentiom.
Nitrat
Bromid
Jodid
Titration
:mit
Fällung
nach
Titration
direkte
visuell
Perchlorsäure-Titration
3)
Titration
indirekte
tausch
us
Titration
direkte
Ionena
2)Tïtratlon
Volhard-
1)
ml
g/100
rückstand
Trocknungs-
Muster
Titrations-Verfahren
verschiedenen
nach
Dodecarboniumchlorid
von
Gehaltsbestimmung
der
Resultate
22
Tabelle
161-
Dodecarbonium chloratum
Syn.: Dodecarbonii chloridum
Dodecyl-carbamylmethyl-benzyl-dimethylammonium chloratum
Dodecarbonlumchlorid Clorure de dodécarbonium
Cloruro di dodecarbonio
C23H41N2OC1 Mol.-Gew. 397,05
O CH3
CH3-(CH2)10-CH2-NH-C-CH2 - +N - CH2-/ \
CH3
CI
Prüfung: Farblose, glänzende, schuppige, fettig anzufühlende Kristalle
oder weisses, kristallinisches, geruchloses Pulver von sehr stark bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 146 und 148 liegen.
4 dg festes Dodecarbonlumchlorid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwär¬
men klar und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, ist nach
dem Verdünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen zu
verwenden.
Die Stammlösung schäumt stark nach kräftigem Umschütteln.
2 ml der Stammlösung erzeugen auf tropfenweisen Zusatz von ca. 1 ml ver¬
dünnter Salpetersäure R. einen weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml
Weingeist lösen muss. Diese klare Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.
1 ml der Stammlösung gjbt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen
weissen, in Weingeist und Chloroform löslichen Niederschlag.
Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser + 1 ml 2n-Natrium-
karbonatlösung + 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich die
Chloroformschicht nach dem Umschütteln blau oder grünlichblau und die wässerigeSchicht wird nach völliger Trennung farblos.
Versetzt man 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R.
und tropfenweise mit 0,In-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotvioletten
Färbung und lässt dann 2 ml Chloroform durch die gefärbte Lösung fallen, so muss sich
nach Umschütteln die Chloroformschicht deutlich rotviolett färben. Diese Färbung darf
erst allmählich in eine schwache Braunfärbung übergehen (reduzierende Verunreinigun¬gen). Fügt man zur gefärbten Chloroformschicht ca. 10 Tropfen weingeistige Kalilauge,so tritt nach Umschütteln eine Grünfärbung auf.
2 ml der Stammlösung werden mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit
1 ml frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt. Es entsteht ein weisser Niederschlag,welcher sich auf Zusatz von wenigen Tropfen Aluminiumchlorid zusammenballt. Die
überstehende Lösung wird abgegossen und der feuchtwässerige Niederschlag in ca. 5 ml
Weingeist unter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70° gelöst und filtriert. Man gibtzum erwärmten Filtrat soviel Wasser, das s gerade eine Trübung entsteht, die durch
- 162 -
leichtes Erwärmen wieder gelöst wird und las st die Lösung unter Reiben mit einem
Glasstab abkühlen. Nach mehrstündigem Stehenlassen werden die weissglänzendenKristalle abgenutscht, mehrmals mit 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-
Bxsikkator während ca. 8 Stunden getrocknet. Ihr Schmelzpunkt muss zwischen 85°
und 87° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
2 cg Dodecarboniumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefel¬
säure klar und farblos oder höchstens mit schwach gelblichbräunlicher Farbe lösen,die sich nach 15-minütigem Stehenlassen nicht oder nur wenig verändern darf (orga¬nische Verunreinigungen).
Werden 3 dg Dodecarboniumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in einem
Reagenzglas, das im obern Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack¬
muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus¬
papier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein
(Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).
Der Feuchtigkeitsgehalt darf höchstens 1 % betragen.
5 dg Dodecarboniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstandhinterlassen.
Ca. 0,4 g getrocknetes Dodecarboniumchlorid (genau gewogen) werden in
einem Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml wasserfreiem
Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fügt man 5 ml Essigsäure¬anhydrid und 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von 2 Tropfen Kri¬
stallviolett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau
(Mikrobürette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,039705 g C23H41N2OClGetrocknetes Dodecarboniumchlorid muss mindestens 98,0 % und höchstens
102,0 % C23H41N2OCl enthalten.
(0,4000 g müssen also mindestens 9,87 ml und dürfen höchstens 10,28 ml
O,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2,5 T. Wasser, 2,5 T. Weingeist, 3 T. Chlo¬
roform, schwerlöslich in Aether und Azeton.
Veränderlichkeit: Die Substanz ist etwas hygroskopisch.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaktivierung).
Phantasienamen: Straminol (E.M.), Quartamon (E.M.)
163-
Phenamylinium chloratum
DodecanoyI-N-methyl-amino-äthyl-(phenyl-carbamyl-methyl)-dimethyl-
ammonium-chloratum
Oil
CH3
CH3-(CH2)10-C-N-CH2 CH2-+N-CH2-C-NH-^JCH, CH,
C25H44N3°2C1
*o Cl
Mol.-Gew. 454,11
Spezialpräparat:
DESOGEN ® - FEST (LR. Geigy, Basel)
Dars tellung:
GYSIN und HAGENBACH (244) führten die Quaternisierung nach verschiedenen
unter sich verwandten Verfahren durch.
Schema eines beschrittenen Synthese-Weges:
CH3-(CH2)10-COOH
Laurinsäure
7 /CH3CH3-(CH2)10-C-N-CH2CH2-N
CH3 CH3Dodecanoyl-N.N-dimethyl-aminoäthyl-N' -methylamid
CH,
CH,
/ 3
HN-CH„CH,-N
I 2 2 \
CH3 CH3N,N,N'-TrimethyI-äthyIendiamin
Erhitzen
OII
+ C1CH2-C-NH'-o
Chlorazetanilid
Kochen in Aethylazetat
CH3-(CH2)10-C-N-CH2CH2-+N- NH"0I * « I
CH3 CH3Kristallisation aus Azeton
Cl
Der Schmelzpunkt wird mit 124 angegeben
- 164-
Mögliche Verunreinigungen
Fettsäuren, tertiäre basische Amide, Chlorazetanilid, Dimethyl-aminoazet-
anilid, Dodecanoyl-N.N-dimethyläthyl-N'-methylamid, Methylhalogenide, organische
Lösungsmittel.
Chemische Identitätsprüfung (vgl. S. 56)
Pikrolonat:
Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 4 ml Wasser + 8 ml Weingeist+ 10 ml 0,01m-Pikrolonsäurelösung wird bis zur völligen Klarheit erwärmt. Unter Rei¬
ben mit dem Glasstab wird langsam abkühlen gelassen. Nach dem Erkalten während
12 Stunden im Eisschrank werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Wasser ge¬waschen und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd während 6 Stunden getrocknet. Der
Schmelzpunkt des trockenen Plkrolonates muss zwischen 112 und 114° liegen.
Das Pikrat kristallisierte uns nicht. Auch die Herstellung des Pikrolonates
verursachte Schwierigkeiten, sodass wir die Gewinnung des Tetraphenylboronates
zur Bestimmung des Schmelzpunkts eines Derivates vorziehen.
Quantitative Bestimmungen
a) Feuchtigkeit
2,0 g Substanz (genau gewogen) wurden bei 103 -105 sowie auch über kon¬
zentrierter Schwefelsäure im Vakuum getrocknet. Gewichtskonstanz war bei der Trock¬
nung von 103 - 105 bereits nach 3 Stunden, bei der Trocknung im Vakuum erst nach
48 Stunden erreicht. Wir fanden Feuchtigkeitsgehalte von 0,25-0,31 % und fordern des¬
halb:
Der Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt durch Trocknen von 2 g Phenamylinium-chloiid (genau gewogen) bei 103 - 105° bis zur Gewichtskonstanz darf höchstens 1 %betragen.
b) Verbrennungsruckstand
Auf Grund unserer Resultate können wir fordern:
0,5 g Phenamyliniumchlorid dürfen nicht mehr als 0,1 % Verbrennungsrück-stand aufweisen.
c) Gehaltsbestimmungen
1. Isolierung der Base durch Ionenaustausch mit nachfol¬
gender Titration
Wir verwendeten etwa 0,4 g oder 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau
gewogen) und führten nach dem Ionenaustausch die direkte und indirekte Titration der
- 165-
freien Base nach gleicher Versuchsanordnung durch.wie wir sie unter dem Abschnitt
"Gehaltsbestimmungen" beschrieben haben (vgl. S. 92). In beiden Titrationsverfahren
war der Farbumschlag von GrUngelblich nach Farblosviolettstlchig bzw. von Violett
nach Gelb auf einen Tropfen genau zu erkennen.
1 ml 0,ln-HCl = 0,0454108 g C^H^NgC^Cl
(Die Resultate haben wir in Tab. 23 zusammengefasst.)
2. Perchlorsäure-Titration
Auch mit dieser Methode erhielten wir zuverlässige Resultate. Die Ver¬
suchsanordnung der direkten, wie der nach Fällung erfolgten Basen-Titration entsprach
jener bei Dodecarboniumchloiid. Wir titrierten bis zum Farbumschlag nach Reinblau
und erhielten scharfe Umschlagspunkte.
Beim Zutropfen der 2n-SaIzsäure zur wässerigen Lösung im Scheidetrichter
entstand eine Trübung an der Einfallstelle, die sich aber beim Umschwenken wieder
löste. Bei der Fällung mit n-Kaliumjodidlösung entstand allmählich ein gallertiger
Niederschlag. Die chloroformhaltige Lösung titrierten wir mit O,ln-Perchlorsäure bis
zum Farbumschlag von Blau nach BlaugrUnstichig, was auf 0,05 ml Titerlösung genau
zu erkennen war.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,0454108 g C25H44Ng02Cl
(Resultate siehe Tab. 23)
Obschon durch die vorausfolgende Fällung mit Kaliumjodid und nach Aus-
schüttelung und Titration nur die kationkapillaraktiven Verbindungen erfasst werden,
die direkte Perchlorsäure-Titration für Phenamyliniumchlorid aber gute
und im Bereich der Anforderungen liegende Resultate ergibt, ziehen wir diese Methode
vor.
- 166-
Tabelle 23
Resultate der Gehaltsbestimmung von Phenamyliniumchlorid
1) Ionenaus tausch-Verfahren 2) Perchlorsäure-Titration
visuell potentiom.
Base direkt Base indirekt direktnach Fällung undAus schüttelung
102,5 % 98,8 % 100,4 % 96,75 % 99,75 %
100,0 % 98,25 % 101,0 % 97,25 % 100,10%
100,0 % 100,16%
101,8 %
99,75 %
95,58 %
96,24 %
96,22 %
Mittel
98,2 %
100,83 % 98,53 % 100,62 % 96,70 % 99,92 %
167-
Fhenamylinium chloratum
Syn.: Phenamylinii chloridum,
Dodecanoyl-N-methyl-amino-aethyl-(phenyl-carbamyl-methyl)-
dimethyl-ammonium-chloratum
Phenamyliniumchlorid Clorure de phénamylinium
Cloruro di phenamilinio
C25H44N3°2CI Mol.-Gew. 454,11
CI
Prüfung: Weisses, fein kristallinisches und geruchloses Pulver, von stark
bitterem Geschmack, welches sich seifenartig anfühlt.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 125° und 127° liegen.
4 dg Phenamyliniumchlorid müssen sich in 3 ml Wasser unter Erwärmen klar
und farblos völlig lösen. Diese Lösung, die geruchlos sein muss, dient nach dem Ver¬
dünnen mit Wasser auf 40 ml als Stammlösung zu den nachfolgenden Prüfungen.
Die Stammlösung erzeugt nach kräftigem UmschUtteln einen starken Schaum.
2 ml der Stammlösung ergeben mit ca. 1 ml verdünnter Salpetersäure, tropfen¬weise zugegeben, einen weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeistklar lösen muss. Diese Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.
1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen
weissen, in Weingeist oder Chloroform löslichen Niederschlag.
Versetzt man 5 Tropfen Stammlösung mit 3 ml Wasser, 1 ml ca. 2n-Natrium-
karbonatlösung, 5 Tropfen Bromphenolblau und mit 2 ml Chloroform, so färbt sich letz¬
teres nach UmschUtteln blau und die wässerige Schicht wird farblos.
Werden 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R. und
tropfenweise mit O.ln-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rotvioletten Fär¬
bung versetzt, so geht diese durch UmschUtteln mit 2 ml Chloroform in letzteres über.
Die rotviolette Färbung der Chloroformschicht muss während mindestens 1 Minute be¬
stehen bleiben und darf erst allmählich in eine schwache Braunfärbung übergehen (redu¬zierende Verunreinigungen). Auf Zusatz von ca. 0,5 ml weingeistiger Kalilauge färbt
sich die Chloroformschicht nach UmschUtteln grün.
Zu 2 ml Stammlösung gibt man 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise 1 ml
frisch hergestelltes Kalignost R. Es entsteht ein weisser Niederschlag, der sich auf
Zusatz von wenigen Tropfen Aluminiumchlorid zusammenballt. Der Niederschlag wird
sedimentieren gelassen und die Überstehende Lösung abgegossen. Durch Zusatz von
5 ml Weingeist und 2 ml Azeton wird der Niederschlag unter vorsichtigem Erwärmen
auf höchstens 70° gelöst. Zur Lösung fügt man tropfenweise Wasser bis zur entstehenden
O CH3
II +1d II #~\
CH3-(CH2)10-C-N-CH2 CH2 - +N -
CH2-C-NH-^ JCH3 CH3
- 168 -
Trübung, löst diese wieder durch kurzes Erwärmen und las st unter Reiben mit einem
Glasstab langsam abkühlen, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Nach mehr¬
stündigem Stehenlassen wird das weissglänzende Kristallisat abgenutscht, mehrmals
mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator während ca. 8 Stun¬
den getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle muss zwischen 132° und 134° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potenüometrisch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen.
2 cg Phenamyliniumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure
klar und farblos oder höchstens mit schwach bräunlicher Farbe lösen, die sich nach
15-minütigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf (organische Ver¬
unreinigungen) .
Werden 3 dg Phenamyliniumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge In einem
Reagenzglas, das Im oberen Teil auf einem Wattebäuschchen befeuchtetes rotes Lack¬
muspapier enthält, während 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lackmus-
papier nicht gebläut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein
(AmmoniumVerbindungen, niedere Alkylamine).
Der Feuchtigkeitsgehalt darf höchstens 1 % betragen.
2 dg Phenamyliniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsruckstand
hinterlassen.
Ca. 0,4 g getrocknetes Phenamyliniumchlorid (genau gewogen) werden in
einem trockenen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und von 100 ml Inhalt in 30 ml
wasserfreiem Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur abgekühlten Lösung fllgt man 5 ml
Essigsäureanhydrid und 8 ml Quecksilberazetat und titriert unter Verwendung von
2 Tropfen Kristallviolett mit 0, ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett-
stichig nach Reinblau (Mikrobürette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,045411 g C25H44N302C1
Getrocknetes Phenamyliniumchlorid muss mindestens 98,0 % und höchstens
102,0 % CjgH^NgOjCl enthalten.
(0,4000 g müssen also mindestens 86,50 ml und dürfen höchstens 9,00 ml
O,ln-Perchlorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behälter.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2 T. Wasser, 3 T. Weingeist, 3 T. Chloro¬
form, 200 T Azeton, unlöslich in Aether.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersäure und Nitrate, Schwermetallsalze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
akttv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaktivierung).
Phantasiename: Desogen fest (E.M.)
169-
Cetylpyridinium chloratum
Hexadecyl-pyridinium-chlorid, Monohydrat
CH3-(CH2)14-CH2-N*"\
C21H38NC1-H20
CI -H20
Mol.-Gew. 358,02
Spezialpräparate
CEEPRYN®
und CEPACOL®
(Wm.S. Merrel, Cincinnati, U.S.A.),
EMULSOL-660-B®
(Emulsol Corp., Chicago)
Darstellung
KUHN und JERCHEL (12) beschrieben schon quaternäre Salze heterozykli¬
scherVerbindungen. SHELTON und Mitarb. (8) bearbeiteten Salze von Pyridin-Derivaten.
Schema eines Syntheseweges:
C16H33CI
Cetylchlorid
o 60 - 130
Pyridin(im Ueberschuss)
C,,H,iTS
16"33 \—/Kristallisation unter
Kristallwas seraumahme
Cl
Chemische IdentitätsprUfung (vgl. S. 56)
Pikrat:
Die Mischung von 4 ml 1-proz. Stammlösung + 6 ml Wasser + 12 ml Wein¬
geist wird bis nahe zum Sieden erwärmt und mit 8 ml 0,04m-Pikrinsäurelösung ver¬
setzt. Man lässt unter Reiben mit dem Glasstab langsam abkühlen. Bei einer etwa auf¬
tretenden Trübung wird das Gemisch wieder bis zur Klarheit erwärmt. Nach dem Er¬
kalten und Stehenlassen während 3 Tagen im Eis schrank wird der kristallinische Nie¬
derschlag abgenutscht und aus einer siedend heissen Mischung von 12 ml Wasser +
8 ml Weingeist umkristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, mit kaltem Wasser
gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 5 Stunden getrocknet. Das
Pikrat muss zwischen 47° und 49° schmelzen.
Wir ziehen aber die Herstellung des Tetraphenylboronates zur
Schmelzpunktsbesümmung eines Derivates von Cetylpyridiniumchlorid vor, da dieses
leichter zu gewinnen ist als das Pikrat.
- 170 -
Quantitative Bestimmungen
a) Kristallwasser
Cetylpyridlniumchlorld ist ein kristallisiertes Monohydrat. Der berechnete
Kristallwassergehalt beträgt theoretisch 5,03 %. Da die kristallwasserhaltige Sub¬
stanz schon bei 81° zu schmelzen beginnt, trockneten wir vorerst während 24 Stunden
im Vakuum über Fhosphorpentoxyd und erst dann bei annähernd 80 während 6 Stunden.
Dabei ergab sich ein Trocknungsverlust von höchstens 0,46 %, woraus zu schliessen
war, dass sich das Kristallwasser auf diese Weise nicht entfernen Hess. Mit der Be-
stimmungsmethode nach Karl Fischer (vgl. Ph.Helv.V, Suppl.Ill) bestimmten wir von
0,5 g Substanz (genau gewogen) in wasserfreiem Methylalkohol und fanden im Mittel
5,55 % Wassergehalt. Auf Grund dieser Resultate und in Uebereinstimmung mit an¬
dern kristallwasserhaltigen Produkten können wir folgende Forderungen aufstellen:
Der Feuchtigkeitsgehalt, ermittelt durch nacheinander er*ilgende Trocknungen
von 2 g Cetylpyridiniumchlorid zuerst im Vakuum Über Fhosphorpentoxyd während 24
Stunden und alsdann bei 75 - 78 während 6 Stunden, darf höchstens 1 % betragen. Der
gesamte Wassergehalt von 0,5 g Substanz, bestimmt nach Karl Fischer, darf höchstens
6,05 % betragen.
b) Verbrennungsrtlckstand
Wir stellen auf Grund unserer Resultate die Forderung auf: 0,5 g Cetylpyri¬
diniumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrtlckstand hinterlassen.
c) Gehaltsbestimmungen
Bestimmungsmethoden und Gehaltsforderungen der Monographien
Literatur Bestimmungsmethode Gehaltsforderung
N.N.R. (Tests and Fällung mit Kaliumferricyanid 90,0 bis 110,0 % ber. als
Standards) 1955 und jodometrische Titration C2]H38NC1'H20(indirekt) (Mol.-Gew. 358,02)
1. Titration des Chlorids nach Volhard
Wir führten die Bestimmung wie unter Dodecarboniumchlorid mit etwa 2 Milli-
mol der getrockneten Substanz durch.
Die Resultate sind in Tab. 24 zusammengefasst.
- 171-
2. Isolierung der freien Base durch Ionenaustausch und
titrimetri sehe Bestimmung
Die Versuchsanordnung war dieselbe wie wir sie bereits unter dem Ab¬
schnitt "Gehaltsbestimmungen" beschrieben haben (vgl. S. 92 ff). Nach dem Durch¬
flies sen einer bereits stark gelb gefärbten Lösung von 1/2 Millimol Cetylpyridinium-
chlorid in 10 ml Wasser durch die Anionenaustauschersäule erhielten wir ein stark
gelbbräunlich gefärbtes Eluat. Wegen der relativ kleinen Einwaage titrierten wir die
zur Siedehitze erwärmte Basenlösung mit 0,05n-Salzsäure. Grössere Einwaagen von
etwa 1 Millimol Substanz, gelöst in 10 ml Wasser, ergaben bei der direkten Titration
mit 0, In-Salzsäure nur sehr schwer erkennbare Titrationsendpunkte, well die Basen¬
lösung allzu starke Gelbbraun-Färbung aufwies und der Farbumschlag von Gelb nach
Violett kaum oder gar nicht mehr sichtbar war. Bei der indi rekten Titration der
vorgelegten Überschüssigen 0,ln-SaIzsäure mit O,ln-Natronlauge war der Farbum¬
schlag von Violett nach Gelb Überhaupt nicht erkennbar, da der Uebergang über orange
nach Braungelbfärbung erfolgte.
lml 0,ln-HCl = 0,035802 g C21H3gNCl-H20lml 0,05n-HCl = 0,017901g C21H38NC1'H20
(Resultate siehe Tab. 24)
Tabelle 24
Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetylpyridiniumchlorid
Einwaage
g
1) Volhard-
Titration
2) Ion
direkte Ti
0,ln-HCl
enaustausch-Verf
tration mit
0,05n-HCl
ahren
indirekte
Titration
0,1585
0,1711
0,1711
0,3875
0,2149
0,1400
Mittel
104,5 %
107.4 %
115.8 %
115.5 %
112.9 %
103,5 %
104,8 %
104,15 %
96,8%
172 -
3. Perchlorsäure-Titration
a) Verfahren für die direkte Titration
Wir lösten etwa 1 Millimol des getrockneten Cetylpyridiniumchlorids (genaugewogen) in 35 ml Eisessig unter Erwärmen und fugten alsdann 8 ml Essigsäurean¬hydrid hinzu und Hessen das Gemisch einige Stunden verschlossen stehen. Vorerst
trat sehr starke Erwärmung ein, was auf der Umsetzung des in der Substanz enthal¬
tenen Kristallwassers zu Essigsäure beruht. Nach Abkühlung setzten wir noch 8 ml
Quecksilberazetatlösung hinzu und titrierten in Anwesenheit von 2 Tropfen Kristall¬
violett mit O,ln-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,035802 g C2 H3gNCl-H20
Wir erhielten Titrationsendpunkte mit sehr scharfem Farbumschlag. Nach
2 Tropfen oder 0,05 ml O,ln-Perchlorsäure trat der Farbumschlag von reinblau nach
blaugrünstichig ein.
Resultate siehe Tab. 25.
b) Zur potentiometrischen Titration verwendeten wir ca. 1 Milli¬
mol getrockneter Substanz in 30 ml Eisessig und in Anwesenheit von 10 ml Quecksil¬
berazetatlösung, 5 ml Essigsäureanhydrid und 2 Tropfen Kristallviolett-Indikator.
c) Die Titration nach Fällung und Aus schüttelung führten
wir mit etwa 1 Millimol der getrockneten Substanz (genau gewogen) analog dem Ver¬
fahren für Benzethoniumchlorid durch.
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,035802 g C^HggNCl-l^O
(Resultate siehe Tab. 25).
Beim Ansäuern der wässerigen Lösung mit 2n-Salzsäure trat hier keine Trü¬
bung ein. Hingegen bildete sich auch hier beim Fällen mit Jodkalilösung ein viskoses
Gel. Der Farbumschlag erfolgte auf 1-2 Tropfen genau und ist sehr scharf erkennbar.
Als Gehaltsbestimmungsmethode für Cetylpyridiniumchlorid schlagen wir die
direkte Titration mit Perchlorsäure vor. Die Methode ist einfach und
rasch durchführbar.
- 173-
Tabelle 25
Resultate der Gehaltsbestimmung von Cetylpyridiniumchlorid mittels Perchlorsäure-
Titration
Einwaagedirekte
Titration
Titr. nach FällungundAusschüttelung
potenöom.Titration
0,2362 g
0,4511 g
0,4228 g
0,4228 g
0,3746 g
0,4984 g
Mittel
103,0 %
103,7 %
103,35 %
102,0 %
101,5 %
101,75 %
99,45 %
99,12 %
99,28 %
- 174-
Cetylpyridinium chloratum
Syn.: Cetylpyridinii chloridum (DCI)
Cetylpyridiniumchlorid Clorure de cétylpyridinium
Cloruro di cetilpiridinio
C21H38NC1 + H2° Mol.-Gew. 358,02
CH3-(CH2)14- CH2 - +N^Prüfung: Farblose glänzende Kristalle oder weisses bis höchstens schwach
gelblich gefärbtes, kristallines und geruchloses Pulver von stark bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 82 und 84 liegen.
4 dg Cetylpyridiniumchlorid müssen sich in 4 ml Wasser unter Erwärmen mit
höchstens schwach gelblich-bräunlicher Farbe völlig lösen. Diese mit Wasser auf
40 ml verdünnte Lösung, die farblos und geruchlos sein muss, dient als Stammlösungzu den folgenden Prüfungen.
Nach kräftigem Umschütteln erzeugt die Stammlösung einen starken Schaum.
2 ml der Stammlösung ergeben mit ca. 1 ml verdünnter Salpetersäure, tropfen¬weise zugegeben, einen weissen Niederschlag, der sich auf Zusatz von 5 ml Weingeistlösen muss. Diese klare Lösung gibt die Identitätsreaktion auf Chlorid.
1 ml der Stammlösung gibt mit 1 ml 1-proz. Natriumlaurylsulfatlösung einen
weissen, in Weingeist löslichen Niederschlag.
Aus der Mischung von 5 Tropfen Stammlösung + 3 ml Wasser + 1 ml ca. 2n-Na-
triumkarbonatlösung + 5 Tropfen Bromphenolblau las st sich die blaue Farbe durch Um-
schütteln mit 2 ml Chloroform in dieses überführen. Die wässerige Schicht wird nach
völliger Trennung farblos.
Versetzt man 2 ml Stammlösung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefelsäure R.
und tropfenweise mit soviel 0,ln-Kaliumpermanganat bis zur bleibenden deutlich rot¬
violetten Färbung und schüttelt die Mischung mit 2 ml Chloroform, so muss die rot¬
violette Farbe in die Chloroformschicht wechseln. Diese Färbung der Chloroformschicht
darf nicht sofort, sondern erst nach ca. 1 Minute in eine nur schwache Braunfärbung
übergehen (reduzierende Verunreinigungen).
Auf Zusatz von ca. 0,5 ml weingeistiger Kalilauge färbt sich die Chloroform¬
schicht nach Umschütteln grün.
Werden 2 ml Stammlösung mit 1 Tropfen Eisessig und tropfenweise mit 1 ml
frisch hergestelltem Kalignost-R. versetzt, so entsteht ein amorpher weisser Nieder¬
schlag. Gibt man zu dieser M schung 5 ml Weingeist und 1 ml Azeton, so löst sich der
Niederschlag unter vorsichtigem Erwärmen auf höchstens 70°. Es wird tropfenweisesoviel Wasser zugegeben, bis gerade eine leichte Trübung eintritt, die sich durch kur¬
zes Erwärmen wieder lösen las st. Unter Reiben mit einem Glas stab wird langsam ab¬
kühlen gelassen, wobei ein gelblichweissglänzender, kristalliner Niederschlag entsteht.
Cl" •
H20
- 175-
Nach mehrstündigem Stehenlassen wird der kristalline Niederschlag abgenutscht, drei¬
mal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Schwefelsäure-Exsikkator wahrend ca.
8 Stunden getrocknet. Der Schmelzpunkt der Kristalle muss zwischen 92° und 94° liegen.
Das pH der Stammlösung muss, potentiometnsch bestimmt, zwischen 6,0 und
8,0 liegen,
2 cg Cetylpyndimumchlorid müssen sich in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure
klar und farblos, oder höchstens mit schwach bràunlichgelbhcher Farbe lösen, die sich
auch nach 15-minütigem Stehenlassen nicht oder kaum merklich verändern darf (orga¬nische Verunreinigungen).
Werden 3 dg Cetylpyndimumchlorid mit 2 ml verdünnter Natronlauge in
einem Reagenzglas, das im oberen Teil auf einem Wattebâuschchen befeuchtetes rotes
Lackmuspapier enthält, wahrend 2 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf das Lack-
muspapier nicht geblaut werden und es darf kein aminartiger Geruch wahrnehmbar sein
(Ammoniumverbindungen, niedere Alkylamine).
Der Wassergehalt, bestimmt nach Karl Fischer, darf höchstens 6,5 % betragen.
5 dg Cetylpyndimumchlorid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen.
Ca. 0,4 g trockenes knstallwasserhaltiges Cetylpyndiniumchlond (genau ge¬
wogen) werden in einem trockenen Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen und 100 ml In¬
halt in 35 ml wasserfreiem Eisessig unter Erwärmen gelöst. Zur erwärmten Lösung
fügt man 8 ml Essigsäureanhydnd und lasst das Gemisch bis zur Umsetzung des Kri¬
stallwassers wahrend ca. 3 Stunden verschlossen stehen. Zur abgekühlten Lösung fügtman 6 ml Quecksilberazetat und ütnert unter Verwendung von 2 Tropfen Knstallviolett
mit 0,In-Perchlorsäure bis zum Farbumschlag von Violett nach Reinblau (MikrobUrette).
1 ml 0,ln-HClO4 = 0,035802 g C21Hg8NCl-H20
Cetylpyndiniumchlond muss mindestens 98 % und höchstens 103 %
C21H38NC1-H2° en£halten-
(0,4000 g müssen also mindestens 10,95 ml und dürfen höchstens 11,52 ml
0,ln-PerchIorsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt in gut verschlossenem Behalter.
Loslichkeit: 1 T. lost sich in 2,5 T. Wasser, 3 T. Weingeist, 5 T. Chloro¬
form, 200 T. Azeton, sehr schwer löslich in Aether.
Inkompatibilitäten: Bromsalze, Jod und Jodsalze, Kaliumpermanganat,Salpetersaure und Nitrate, Schwermetall salze, Benzoate, Gerbsäure, Salizylate, anionen-
aktiv reagierende Substanzen (Farbstoffe, Kolloide, Proteine, Seifen), vegetabilische und
animalische Fette und fette Oele (Fällung, Inaküvierung).
Phantasienamen: Ceepryn (E.M.), Cepacol (E.M.), Emulsol-660-B (E.M.)
- 176-
D. ZUSAMMENFASSUNG
1. In einem Ueberblick wurden Bedeutung und Wesen der oberflächenaktiven quatemären
Ammoniumsalze als Desinfektionsmittel umrissen.
2. Die in der Literatur beschriebenen qualitativen Prüfungen und quantitativen Bestim¬
mungen wurden einer kritischen Beurteilung und Ueberprüfung unterzogen.
3. PrUfungsvorschriften wurden ausgearbeitet fur folgende Produkte:
Cetrimoniumbromid (D.C.I.)
Benzalkoniumchlorid (D.C.I.)
Tolytrimoniummethosulfat *)
Benzethonlumchlorid (D.C.I.)
Laurophenoniumchlorid *)
Phenododeciniumbromid (D.C.I.)
Dodecarboniumchlorid *)
Phenamyliniumchlorid *)
Cetylpyridlniumchlorid (D.C.I.)
*) Eigene Kurzbezeichnungen
Bekannte Identitäts reaktionen wurden Überprüft. Neu ausgearbeitet wurden
Reaktionen zur Erlangung kristalliner Salze, wie Aureate, Hexachlorplateate, Methyl¬
orange-Farbkomplexe, Pikrate, Pikrolonate, Reineckate und Tetraphenylboronate zur
Bestimmung ihrer Schmelzpunkte. Wir gelangten zur Ueberzeugung, das s nur eine
günstige Kombination einiger Reaktionen die sicherste Identifizierung und Differen¬
zierung gewährleistet.
Als Reinheitskriterien wurden Schmelzverhalten, Farbe und Reaktion der
wässerigen Lösung, Verhalten in konzentrierter Schwefelsäure und die Prüfung auf
Abwesenheit flüchtiger Amine untersucht.
Für die Gehaltsbestimmung wurde die Anwendung der wasserfreien Perchlor-
säure-Titration geprüft und bearbeitet und aus Gründen der Oekonomie und Zuver¬
lässigkeit in Vorschlag gebracht.
177 -
E. LITERATURZUSAMMENSTELLUNG
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Lebens- und Bildungsgang
Am 8. Juni 1914 wurde ich als Sohn des Emil KUlling, Landwirt (+) und der Ida,
geb. Zimmermann (+) von Wildlingen (SH), geboren. Hier, an meinem BUrger-ort, besuchte ich die Primär- und Realschule und trat im Frühjahr 1930 in die
Kantonsschule Schaffhausen ein, welche ich im Herbst 1933 mit dem Maturi-
tätsexamen (Typus C) verliess. Nach einem weiteren Jahr bestand ich die eidg.Maturität in Latein.
Anschliessend absolvierte ich bis Frühjahr 1936 den naturwissenschaftlichen
Teil des Pharmaziestudiums an der Eidgenössischen Technischen Hochschule
in Zürich. Die dreisemestrige Praktikantenzeit verbrachte ich, nach bestande¬
ner Prüfung, in der Stern-Apotheke von Herrn R. Alther sen. in St. Gallen, und
das Assistentenjahr, das der praktischen Prüfung im Herbst 1937 folgte, in der
Kantonsspitalapotheke in Winterthur unter der Leitung von Herrn Dr. H.Märki.
Im Herbst 1938 trat ich das Fachstudium am Pharmazeutischen Institut der
Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich an, welches ich mit dem
Staatsexamen im Juli 1940 abschloss. Zwischen längeren Militärdienstperiodenbei der Sanitätstruppe übernahm ich jeweils Vertretungen und Verwaltungenin verschiedenen Apotheken. Von 1944 bis anfangs 1947 war ich Assistent in
der St. Leonhard' s -Apotheke von Herrn Dr. V. Kurer in Zürich und anschlies¬
send bis Herbst 1947 Verwalter der Bullinger-Apotheke in Zürich.
Ende 1947 trat ich als Apotheker in die CILAG-CHEMIE AktiengesellschaftSchaffhausen ein, wo ich mit der Einführung und der Entwicklung der industri¬
ellen Fabrikation von Arzneipräparaten begann. Zur Zeit stehe ich der phar-mazeutisch-galenischen Entwicklungsabteilung dieses Betriebes vor. Im Herbst
1956 begann ich unter Leitung von Herrn Prof. Dr. J. BUchi mit der vorliegen¬den Promotionsarbeit, die ich neben meiner industriellen Tätigkeit vorwiegendam Pharmazeutischen Institut der E.T.H. in Zürich ausführte. Dank des wohl¬
wollenden Entgegenkommens meiner Arbeitgeberfirma war es mir möglich,die Promotionsarbeit Ende 1959 zum Abschluss zu bringen.
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