View
11
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
0 | P a g i n a
Endocrinologie
KATHLEEN DREESEN
FILIP HENDRIKX
JOLIEN JANSEN
INE BOLLEN ACADEMIEJAAR 2015 - 2016
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
1 | P a g i n a
Inleiding
Leerstof
Te kennen
o Cursus gewone druk
o Slides lipiden
Bijkomende informatie
o Slides
o Italics en kleinere druk in cursus
o Geanimeerde lessen: theorie, kliniek en semiologie
Examen
Telt voor 45% van het vak Algemene geneeskunde 2
Schriftelijk of mondeling (zie IER): 2 open vragen
Wat is endocrinologie?
Endocrinologie = studie van aandoeningen waarin hormonen, hun receptoren of intracellulaire
signaalcascades die ze aanzetten, verstoord zijn
Hormonen: Hormao = “in gang zetten”
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
2 | P a g i n a
Overgewicht en obesitas
Definities
1. BMI : Body Mass Index
Obesitas = ‘toestand van overtollige vetopstapeling’
Onderwaterweging
o = zeer nauwkeurige methode voor bepalen van hoeveelheid lichaamsvet
o MAAR
Duur
Moeilijk uitvoerbaar
Tijdrovend
Meestal niet beschikbaar in de dagelijkse praktijk
BMI = Body Mass Index
BMI =lichaamsgewicht in kg
(lengte in meter)2
o Voor inschatten vd hoeveelheid lichaamsvet in klinische praktijk
o Houdt rekening met lengte
Hierdoor: meer nauwkeurige maat van totaal lichaamsvet dan lichaamsgewicht op zich
o Beperkingen
Houdt geen rekening met
Geslacht
Leeftijd
Vetpercentage
Etnische origine
Eenzelfde BMI zal niet bij elk individu overeenkomen met gelijk vetpercentage
Bv. body builders: hoge spiermassa → BMI zal vetpercentage overschatten
Bv. oudere persoon: BMI zal vetpercentage onderschatten (want verminderde
spiermassa)
o Benamingen
Normaal gewicht: BMI 18,5 – 24,9 kg/m2
Overgewicht: BMI 25 – 29,9 kg/m2
Obesitas: BMI > 30 kg/m2
Zwaarlijvigheid: term die slaat op zowel overgewicht als obesitas
Classificatie van overgewicht en obesitas volgens WHO
Klassificatie BMI (kg/m²) Risico
Ondergewicht <18,5 Gestegen
Normaal 18,5 – 24,9 Normaal
Overgewicht 25 – 29,9 Gestegen
Obesitas I 30 – 34,9 Hoog
II 35 – 39,9 Zeer hoog
Morbiede obesitas III > 40 Extreem hoog
o Bijkomende risico’s
Verhoogde buikomtrek
Slechte lichaamsconditie
Specifieke rassen en ethnische groepen
o Deze indeling relateert BMI aan gezondheidsrisico
Gezondheidsrisico varieert
Sterk individueel bepaald
Verschil tss verschillende populaties
Andere risicofactoren
Personen met slechts beperkte graad van zwaarlijvigheid: kunnen toch multipele
andere risicofactoren hebben
Personen met ernstige obesitas: kunnen slechts weinig risicofactoren hebben
Niet enkel zwaarlijvigheid is risico: ook ondergewicht (BMI < 18,5 kg/m2)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
3 | P a g i n a
Bv. Menstruatie stopt = indicatief voor onvoldoende vetreserves of spiermassa om
zws door te geraken
Opmerking: in de groep van ondergewicht: ook kankerpatiënten, terminalen, … →
jagen mortaliteit in deze groep omhoog
2. Lichaamsvetverdeling
Is ook belangrijke factor voor bepalen vh morbiditeits- en mortaliteitsrisico vd pt (naast
hoeveelheid vet)
2 opties verdeling lichaamsvet
o Abdominale (androïde, viscerale, appelvormige) vetverdeling: geassocieerd met hoger
gezondheidsrisico
Inschatten door meten middelomtrek
Eenvoudig en praktisch
Mbv. lintmeter op middelpunt tss onderste rib en crista iliaca
Huid niet samendrukken
Evenwijdig met grond
Meting op einde normale uitademing
Middelomtrek is onafhankelijke voorspellende factor
Hoewel middelomtrek en BMI gecorreleerd zijn
Hoge middelomtrek geassocieerd met
Toegenomen risico voor DM2
Verschillende cardiovasculaire risicofactoren bv. dyslipidemie, hypertensie
o Perifere (gynoïde, peervormige) vetverdeling
Risico op metabool syndroom (IDF classificatie 2006)
Land/etnische origine Buikomtrek
Europa Man Vrouw
≥ 94 cm ≥ 80 cm
VS Man
Vrouw
≥ 102 cm
≥ 88 cm
Azië Man Vrouw
≥ 90 cm ≥ 80 cm
Andere werelddelen Europese waarden (≥94 cm/≥80 cm)
tenzij andere data beschikbaar
Prevalentie
Frequentie overgewicht en obesitas neemt wereldwijd toe
Epidemiologisch 3 belangrijke tendensen
o Progressieve toename van zwaarlijvigheid
Ook in landen in ontwikkeling!
o Evolutie: steeds meer kinderen en adolescenten overgewicht/obesitas
Zeker in VS: hoger risico op DM2 op jeugdige leeftijd door overgewicht
o Globalisering: toename van obesitas in ‘groeilanden’ (bv. China, India)
Extra info
o 1988 – 1994
Gecombineerde prevalentie overgewicht en obesitas in VS
Volwassen mannen: 59,3%
Volwassen vrouwen: 49,6%
Ook in Be steeds meer
o 1980 – 1985
In Be onderzoek naar voeding en gezondheid
Obesitas
Mannen: 12,1%
Vrouwen: 18,4%
Toename met leeftijd was opvallend
o Obesitas in Be
progressief toegenomen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
4 | P a g i n a
8% op einde jaren ‘70
15% midden ‘90
Eerste gezondheidsenquête – 1997: toename aantal mensen die te dik zijn
Nu: helft overgewicht, 14% obees
89% vd Belgische vrouwen tegen 2030: overgewicht
Opmerking les
o Gemiddelde jaarlijkse calorie-inname: ~ 1 miljoen kcal
o Gemiddelde jaarlijkse gewichtstoename: ~0,5 – 1 kg (~3500 – 7000 kcal)
o Dit is afwijking van 0,35 – 0,7% vh jaarlijkse energieverbruik OF fout van 10 – 20 kcal
dysbalans tss inname en verbruik per dag
Etiologie: welke factoren spelen rol?
1. Secundaire vormen
Slechts bij minderheid komt overgewicht/obesitas door onderliggende ziekte
Voorbeelden van medische aandoeningen die overgewicht induceren
o Genetische afwijkingen
Laurence-Moon-Biedl = obesitas, hypogonadisme, retinitis pigmentosa, polydactylie
Prader-Willi syndroom = Obesitas, hypogonadisme, mentale achterstand en neonatale
hypotonie
Translocatie of deletie van chromosoom 15 in 50% vd gevalen
(kinderen met weinig tonus, slappe boorling)
Leptine deficiëntie
Geen leptine of leptine-receptoren → hersenen denken: er is geen vet in de periferie
→ dus mensen eten veel
Oplossing: leptine inspuiten
POMC deficiëntie (defect in hersenen van POMC = waar ook melanocortine gemaakt w)
Melanocortine zorgt voor donker haar → igv obees kind met ros haar waarbij niemand
in familie ros: hieraan denken
o Endocriene stoornissen
Cushing-syndroom (te veel cortisol)
Hypothyroïdie
Te kort aan schildklierhormoon: aritmie, soms overgewicht
Schildklierhormoon = hét ontkoppelend hormoon
Vroeger in vermageringspillen maar probleem hiermee: zwengelt metabolisme
aan maar ook hartritme (aritmie), botcyclus (botontkalking)
Insulinoma
Gezwel: continu gevoel van lage bloedsuiker → meer eten en zo dikker
Maar is meestal niet eerste symptoom
o Letsels vd ventromediale hypothalamus
Craniofaryngioom: gezwel kan leiden tot
Verworven obesitas
Hoofdpijn
Groeiachterstand
Endocriene dysfuncties
‘Medicatie’ die overgewicht kan induceren
o Psychotrope medicatie
Tricyclische antidepressiva (TCA’s)
Mono-amine oxidase inhibitors (MAO-I)
Specifieke SSRI’s
Atypische antipsychotica
Lithium
Specifieke anticonulsiva
o Medicatie gebruikt bij diabetes
Insuline (staat op dopinglijst want effecten: meer spieren ofwel vet)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
5 | P a g i n a
Sulfonylurea
Thiazolidinediones
o Sommige antiretrovirale therapie
o Tamoxifen
o Steroïd hormonen
Glucocorticoiden
Progestagenen
2. Erfelijke vs omgevingsfactoren
Meestal: etiologie van ‘exogene’ obesitas = multifactorieel
o Zowel erfelijke als omgevingsfactoren spelen rol
o “Obesity runs in families”
2 obese ouders: 80% kans dat kind obees
40% met 1 obese ouder
10% met normale ouders
Kans dat beide monozygote tweelingen obees zijn >> dizygote tweelingen
Erfelijke factoren
o Steeds meer genen met obesitas in verband gebracht
o Doorsnee vorm = polygenetisch
Omgevingsfactoren: essentiële rol!
o Tegenwoordig: mensen eten caloriedenser en bewegen minder
o Genen zijn belangrijk, maar de omgeving overruled de genen
Opmerkingen
o Ratten kunnen gewicht op peil houden op standaardvoeding
Als ‘cafetariavoeding’ → obees
Cafetariavoeding = Westerse voeding
Hoog vetgehalte
Smakelijke producten
Hoge energie-dichtheid
o In geïndustrialiseerde landen
Duidelijk verband tss sociaal-economische klasse en prevalentie van
overgewicht/obesitas
In ontwikkelingslanden: relatie vaak omgekeerd
o Emigranten vanuit niet-westerse landen (bv. Japan) naar westerse samenleving → toename
van lichaamsgewicht
o Vnl correlatie tss gewicht kind en genetische ouders (minder tss kind en adoptie-ouders)
Dus bepaalde aanleg speelt zeker rol!
MAAR omgeving overrulet de genen!!
3. Positieve energiebalans
Te veel lichaamsvet
o Bewijst slechts dat in verleden: positieve energiebalans
Dwz meer energie ingenomen dan noodzakelijk was voor verbruik
o Overschot aan energie: opgestapeld in vorm van vet
Energievergelijking heeft 2 zijden
o Energie-opneming = energieverbruik + energie-opslag
o Dus positieve energiebalans kan gevolg zijn van
Te grote toevoer
Te klein energieverbruik
Energieverbruik over 24 uren van individu: kan opgesplitst in 3 componenten van verbruik
o Ruststofwisseling (basaal metabolisme) = min of meer constante hoeveelheid energie,
nodig voor functioneren vh lichaam in rust in basale omstandigheden
Basale omstandigheden: thermoneutrale omgeving, 8 – 12u na maaltijd of fysieke
inspanning
Omvat energie voor
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
6 | P a g i n a
Werking bloedsomloop en ademhaling
Normale in nuchtere toestand verlopende stofwisselingsprocessen
60 – 65% vd totale energieconsumptie
Majeure determinanten
Vetvrije lichaamsmassa (totaal gewicht – vetmassa)
Parenchymorganen dragen bij tot E: lever, hersenen, nieren, darm, hart
Itt bijdrage aan gewicht = vnl spier en vet
Gevolgen
Makkelijker om te vermageren voor mensen met meer spieren dan mensen
met veel vet
Als je obees bent (dus meer vet), dan verbruik je meer dan wnr je mager
bent
Dus: als mensen gaan vermageren van 90 nr 80kg en ze blijven dezelfde
kleinere hoeveelheden eten, gaan ze op den duur minder en minder
vermageren omdat ze ook minder verbruiken naarmate ze magerder
worden
Geslachtsverschil: vrouwen meer (vnl subcutaan) vet dan mannen
Bv. als we vetplooi/huidplooi meten achteraan triceps: bij vrouwen 1 cm
vet, bij mannen niets
Rustmetabolisme: lager bij magere, dunne vrouwen dan meer gezette
mannen, DUS mannen vermageren sneller
Eiwit-turnover
Schildklierhormonen
o Thermogenese = energieverbruik in rust dat niet tot ruststofwisseling kan w gerekend
Energie die nodig is voor
Vertering
Absorptie
Metabolisme
Opslag van voedsel (DIT = Diet Induced Thermogenesis, thermogeen effect van
voedsel)
Effecten van
Blootstelling aan koude
Thermogene agentia
Psychologische invloeden en stress
Ong 15% van het totale E-verbruik
DIT = bij mens belangrijkste component vd thermogenese
Opmerkingen
Knaagdieren: toename vd facultatieve thermogenese = belangrijk mechanisme om
surplus aan E in het lichaam in warmte om te zetten
Bij te hoge energie-inname: deze E niet volledig in lichaamsreserves (vnl vet)
opgeslagen maar in warmte omgezet via futiele stofwisselingscycli waarmee oa
bruin vetweefsel betrokken is
Futiele stofwisselingscycli = stofwisselingsroutes die uiteindelijk zelfde product
leveren als de uitgangsstof
Bij deze omzettingen: ATP verbruikt → uiteindelijk energie vrij ovv warmte
Facultatieve thermogenese bestaat ook bij mens MAAR minder belangrijk
Koude-geïnduceerde thermogenese
Bij mens ondergeschikte rol
Enkel bij pasgeborene: warmteproductie via bruin vetweefsel min of meer
efficiënte afweer tegen koude omgevingstemperatuur
Neonati hebben bruin vet en jongeren ook nog beetje
Nu spreekt men van ‘beige’ vet → heeft kenmerken van neonatale bruine vet
Nl: ontkoppelen vd cycli en zo energie verbruiken
Dus men wil vet doen ‘beigen’, doen ontkoppelen
Thermogene agentia = nicotine en mindere mate caffeïne
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
7 | P a g i n a
Wél van belang voor totale E-verbruik
Roken verhoogt E-verbruik en onderdrukt eetlust
Stoppen met roken → gewichtstoename (meer voedsel ingenomen en E-
verbruik daalt)
Psychologische invloeden en stress: verhogen energieverbruik via oa toename
hartritme
o Activiteitenstofwisseling
Extra energieverbruik tijdens en na fysieke activiteit
15-20% van totale energieverbruik
Maar afhankelijk van duur en intensiteit vd spierarbeid
Kan w opgedreven naar 30% door veel sport
En extra E nodig voor
Groei
Herstel van ziekte/verwonding
Zwangerschap
Lactatie
Is energieverbruik verlaagd bij adipositas?
o Ruststofwisseling: obesen > magere personen
Bij adipositas is ruststofwisseling in absolute termen gestegen
Toename van lichaamsvet (draagt niet bij)
Verhoging vetvrije lichaamsmassa
Per kg vetvrije lichaamsmassa: ruststofwisseling identiek bij obesen en niet-obesen
o Thermogeen effect van voedsel: bij sommige obesen verlaagd
Vnl bij sinds kinderleeftijd bestaande obesitas
Dit compenseert hogere ruststofwisseling niet volledig
Over 24u gemeten E-verbruik in rust bij obesen: hoger dan bij magere personen
o Spierarbeid: geen belangrijke verschillen tussen obesen en mageren
Maar dragen “zakske van 20 kg extra” mee ivm ‘normale personen’ → meer
inspanningsgebonden verbruik dan lichtere mensen
o DUS: totale E-verbruik van obesen is verhoogd
1 kg extra = toename van E-verbruik met 20Kcal/dag
Om E-balans te handhaven → E-opname bij obesen > magere, sedentaire controle-
personen
Praktisch gevolg: na periode van vermagering: aangehouden beperking E-opname
noodzakelijk om lichaamsgewicht op lager niveau te behouden
Bv. post-obese pt na 20 kg vermagering: moet E-opname 400 kcal/dag lager houden
dan voor vermagering om gewicht te stabiliseren
Post-obese pt heeft dus lagere E-behoefte voor gewichtsstabilisatie dan toen dit
individu obees was
Als post-obese persoon ook verlaagd thermogeen effect van voedsel heeft: hindert
handhaven van lagere lichaamsgewicht sterk
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
8 | P a g i n a
Gevolgen → zijn er op 3 vlakken (kennen voor examen!!)
Mentaal
o Obese personen vaker depressief
o Vaker angststoornissen
o Persoonlijkheidsstoornis
o Vertroebeld zelfbeeld
Mechanisch
o Orthopedisch: artrose (gewrichtsoverbelasting)
o Gastrointestinaal: GERD
o Urinair: urine-incontinentie
o Pulmonair: OSAS
o Cutaan: intertrigo (schimmelinfectie tss allerlei huidplooien)
Voorbeschikking voor maceratie en commensale overgroei
Metabool: verminderde levensverwachting
o Verhoogd cardiovasculair risico
Metabool syndroom
Dyslipidemie
Arteriële hypertensie
Cardiovasculair lijden
Type 2 diabetes
o Verhoogd risico op andere metabole stoornissen
Jicht
Hepatosteatose/NASH
Cholelithiase
Kanker
PCOS (polycystisch ovariumsyndroom)
Infertiliteit
o Metabole gevolgen van obesitas: vnl door verhoogde opstapeling van vet abdominaal
Abdominaal vet: 2 effecten
Metabool actief (snel mobiliseerbaar als vrije vetzuren)
Zet inflammatoire substanties (cytokines, radicalen) vrij
Deze 2 effecten samen → lever vervet + w insulineresistent
Dit leidt tot metabool syndroom en alle cardiovasculaire gevolgen vandien!
Metabool syndroom: verhoogde mortaliteit door
Cardiovasculair risico verhoging
Sneller groeiende kankers
Definitie ‘metabool syndroom’: ≥ 3/5 moeten aanwezig zijn
Atherogene dyslipidemie
Stijging trigliceryden en daling HDL
Opmerking: LDL gaat van lever naar bloedvaten
Klein dens LDL = meer atherogeen dan fluffy LDL
Glucose-intolerantie/insulineresistentie
Hypertensie
Abdominale obesitas
Mannen: > 94 cm
Vrouwen: > 80 cm
Pro-inflammatoire/protrombotische status
Kan chirurg metabool syndroom genezen?
Bypass chirurgie: kan overgewicht doen verdwijnen
Plastische chirurgie (vet wegzuigen): NEE!
Want: subcutaan vet w weggezogen maar metabool syndroom is probleem
van intra-abdominaal vet!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
9 | P a g i n a
Behandeling
1. Doelstellingen
Meeste volwassen: lichaamsgewicht loopt progressief op met 0,25 kg/jaar
o Eerste doelstelling op populatieniveau: stabilisatie van gemiddeld gewicht
Ideaal behandelingsresultaat voor individu met overgewicht/obesitas: terugkeer naar stabiel,
normaal gewicht
o Balans tss E-inname en uitgave moet hersteld worden!
o Correct en realistisch streefdoel voor de meeste mensen = gewichtsreductie 10% over 6 –
12 maanden
‘Beperkte’ vermagering MAAR wel al substantiële reducties van de gezondheidsrisico’s
Als streefdoel behaald: nadien beslissen over noodzaak tot verdere vermagering
o Reductie van <5% over 6 tot 12 maanden is te weinig/onvoldoende
o Vnl metabole effecten indrukwekkend: 40% risicoreductie op DM2 bij 5% gewichtsreductie
2. Strategieën voor gewichtscontrole → principes
Altijd combinatie van
o Dieet
o Toegenomen fysieke activiteit
o Gedragsverandering
Hieraan kan in geïndiceerde gevallen toegevoegd worden
o Farmacotherapie
o Bariatrische heelkunde
Zowel dieet als fysieke activiteit: positief effect op
o Gewicht
o Cardiovasculaire risicofactoren
o Comorbiditeiten
Elke strategie moet men aanpassen aan noden en mogelijkheden van individu
Elke strategie heeft ook een lange-termijn perspectief
Strategie hangt af van BMI-categorie en comorbiditeiten
Behandeling BMI-categorie (kg/m2)
25 – 26,9 27 – 29,9 30 – 34,9 35 – 39,9 ≥ 40
Dieet, fysieke
activiteit,
gedragstherapie
Als comorb Als comorb + + +
Farmacotherapie - Als comorb + + +
Heelkunde - - - Als comorb +
o Preventie van gewichtstoename door wijziging in levensstijl
Aangewezen bij iedereen met BMI > 25kg/m2
Zelfs zonder comorbiditeiten of risicofactoren
o Vermagering: niet strikt aangewezen bij BMI tss 25 – 29,9 kg/m²
Tenzij 2 of meer andere risicofactoren
Opgelet!!! Eigenlijk zou het beste zijn dat men steeds dieet, lichaamsbeweging en
gedragstherapie toepast, dus ook zonder comorbiditeiten!
3. Dieet
In alle gevallen: behandeling obesitas gebaseerd op caloriereductie
o Energie-inname moet lager zijn dan energieverbruik
o Basisprincipe van energiebeperkt dieet: moet voorzien in alle essentiële nutriënten
(eiwitten, mineralen, vitamines)
Graad van energierestrictie dient individueel bepaald te worden
Extra info
o Energiedeficiet van 7000 kcal komt overeen met gewichtsverlies van 1 kg
Dus matige energierestrictie 500 – 1000 kcal/24u → vermagering 0,5 – 1 kg/week
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
10 | P a g i n a
Op ong 6 maanden: streefdoel van 10% reductie tov oorspronkelijke gewicht kan
bekomen worden
Snellere initiële gewichtsreductie leidt niet tot betere resultaten op langere termijn
Energiebeperking veronderstelt ook reductie van
Inname van vetten
Alcohol
Om zo ook de energetische densiteit te reduceren
Koolhydraten en eiwitten hebben lagere energitische densiteit
o Strenge energiebeperking = Very Low Calorie Diets (VLCDs) – Protein Sparing Modified Fast
(PSMF)
Diëten gebaseerd op het uitsluitend gebruik van vervangingsmaaltijden
Indicaties
Falen matige energiebeperking
Aanwezigheid metabole en cardiovasculaire verwikkelingen van obesitas
Als snelle vermagering noodzakelijk is (bv. voor heelkundige ingreep)
Contra-indicaties
Kinderen en adolescenten
Nier- of leverfalen
Recent ischemisch hartlijden
Type 1 diabetes
Kanker
Psychiatrische stoornissen
Alcoholisme of toxicomanie
Extra info: zie p. 15
o Lesopmerlingen
In begin gaat afvallen makkelijker → dan moeilijker om verder te vermageren want
minder basaal metabolisme en minder totaal metabolisme!
Risico op CV mortaliteit bij BMI > 25 en pt die fit is vs BMI < 25 maar niet fit → beter
wat hogere BMI, maar wel fit dan andersom!
4. Gedragstherapie
Voedingsgedrag = alle handelingen/gedachten rond eten en drinken
o Dus hoe, waar, met wie, wanneer, wat en hoeveel gegeten en gedronken
o Bepaald door veelheid van factoren en omstandigheden
o Kan niet zomaar veranderd worden!!
Moet stap voor stap en systematisch
Elementen van gedragstherapie
o Bewust worden van te veranderen voedingsgedrag
Wordt duidelijk adhv eetverslag
Systematisch bijhouden
Hoe laat gegeten en gedronken
Wat en hoe veel
Ook situatie en stemming
Essentieel om factoren die voedingsgewoonten bepalen te onderkennen
o Beïnvloeden van voedingsgedrag
Veranderen of beheersen van prikkels die tot eten aanzetten (stimulus-controle)
Aandacht voor aankoop voedsel
Niet met lege maag naar supermarkt
Boodschappenlijst gebruiken
Plaats en tijd bv. vaste eettijden en eetplaats
Voedselopslag in huis bv. alle voedsel wegbergen en geen retsjes bijhouden
Feesten en vakantie
Bv. voor feestje laag-energetische maagvuller eten
Alcoholgebruik beperken: afwijzen van voedsel oefenen
Aanleren van technieken om voedingsgedrag zelf te beïnvloeden
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
11 | P a g i n a
Veel mensen eten snel en ongecontroleerd
Leidt tot ongemerkt meer eten
Dit doorbreken
Pauzeren tijdens eten
Geen andere bezigheden
10 – 20x kauwen per hap
o Bevestiging van nieuw voedingsgedrag
Bewustwording van
Negatieve gevolgen van te veel eten
Positieve gevolgen van doordacht en regelmatig voedingsgedrag
Eetverslag
Aanwijzen wat fout wordt gedaan
Aan geven hoe het goed kan en dat stimuleren
Voedingsgedrag helpen bevestigen
Zelfbeloning voor volgen vd stappen
Zoeken naar hobby’s of andere activiteiten
5. Fysieke activiteit = essentieel onderdeel van behandeling!
Maar obesitas: negatieve invloed op inspanningscapaciteit en –tolerantie
o Dus individu met zwaarlijvigheid: grotere inspanning om niveau van fysieke activiteit te
verhogen
Dagelijkse fysieke activteit
o Bestaat uit
Spontane activiteit
Activiteiten van dagelijks leven
Huishoudelijke activiteit
Professionele acitiviteit
Bijkomende regelmatige fysieke training of sportactiviteiten
o Verhogen: gunstige effecten op obesitas en comorbiditeiten
Lichaamsgewicht
1 kg vet verliezen = 7000 kcal verbruiken
25u wandelen aan 5 km/u
17u fietsen aan 20 km/u
Bij ptn die na succesvolle gewichtsreductie regelmatig blijven sporten → minder
tendens om opnieuw in gewicht toe te nemen
Fysieke activiteit vraagt langdurig tot levenslang engagement
Lichaamssamenstelling: toevoegen fysieke activiteit aan dieet veroorzaakt verlies van
vetmassa
Vetvrije massa blijft behouden en dus ook basaal energieverbruik
Relatief grotere afname van visceraal vet
Capaciteit voor mobilisatie en verbranding van vet
Door uithoudingsactiviteiten: tijdens en onmiddellijk na inspanning (en ook in rust)
Toename verbruik triglyceriden
Afname verbranding van bloedglucose en spierglycogeen
Voedselinname
Door fysieke inspanning: hongergevoel en drang tot eten zou gestimuleerd worden
Niet wetenschappelijk bevestigd
Hongergevoel onmiddellijk na intense inspanning: onderdrukt zonder latere
compensatie
Patronen van voedselinname en keuze van voedingsstoffen: vnl bepaald door
omgevingsfactoren en veel minder door metabole effecten van fysieke activiteit
Cardiovasculaire risicofactoren: gunstige invloed op
Lipidenpofiel
Insulinegevoeligheid
BD
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
12 | P a g i n a
Gemoedstoestand
Tijdens en onmiddellijk na inspanning: endorfines in hersenen → euforie-gevoel
Regelmatige lichaamsbeweging: verbetering van spanning, angst, depressie,
slaapstoornissen, lichaamsbeeld en zelfvertrouwen
Door betere gemoedstoestand: dieet beter volgehouden
Aandacht hebben: obesitas zelf geeft aanleiding tot fysieke deconditionering
o Kan primair ontstaan door stoornissen in natuurlijke lichaamsfuncties tgv overgewicht zelf
Cardiale en pulmonale dysfunctie met dyspnoe
Wijziging in samenstelling en metabolisme vd spieren
Excessief zweten
Huidmaceratie
Urinaire stressincontinentie bij vrouwen
GERD
Veneuze stase in OLM
o Vooraf moet grondige evaluatie gebeuren van
Cardiovasculaire toestand: angor, hypertensie
Metabole toestand: diabetes, hyperlipidemie, …
Musculoskeletale toestand: artrose, afwijkingen vd voetstatiek, gewrichtsprothesen, …
Urologische toestand: stress-incontinentie bij vrouwen
Psychosociale toestand
Doelstellingen van lichaamsbeweging moeten uitgelegd w
o NIET nadruk op gewichtsverlies
o Wel fysieke activiteit: 1 vd 3 voornaamste pijlers vd behandeling
(naast dieet en gedragstherapie)
o Beklemtonen van gunstige effecten op
Risicofactoren
Functionaliteit voor activiteiten
Lichaamsbeeld
Algemeen welzijnsgevoel
Realistisch activiteitenprogramma → individueel aanpassen aan
o Graad van overgewicht
o Verschillen in fysieke conditie
o Orthopedische problemen
o Cardiovasculaire problemen
o Motivatie
o …
Raadgevingen voor verhogen spontane dagelijkse activiteit = 1ste vereiste
o Sportactiviteiten: bijkomend aangewezen
o Algemeen om fysieke fitheid te verbeteren en significante beïnvloeding van risicofactoren
Minstens 3x/week sporten aan matige intensiteit
Aanbevolen richtpolsslag: 50 – 60% vd maximale hartfrequentie (maximale
hartfrequentie ≅ 220 – leeftijd)
6. Farmacotherapie
ENKEL als onderdeel van programma met ook dieet, fysieke activiteit en gedragstherapie
o Indicatie = beperkt
BMI > 30 kg/m2
BMI ≥ 27 kg/m2 (tot 30 kg/m2) mét minstens 1 gewichtsgerelateerde comorbiditeit
Pre-diabetes
Type 2 diabetes
Hypertensie
Dyslipidemie
OSAS
o Gewichtsreducties zijn eerder beperkt en vaak van korte duur: benadrukken!
o Gewichtstoename na stoppen = frequent
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
13 | P a g i n a
Geneesmiddelen voor gewichtscontrole
o Orlistat (Xenical®, Alli®) = tetrahydro-lipstatine
Werking: inhibitor van intestinale lipases → reductie vetabsorptie
DUS vet dat je eet: in darm niet geknipt → rechtstreeks naar stoelgang → vet w niet
opgenomen!
Ongewenste effecten
Evt daling absorptie vet-oplosbare vitaminen
Intestinale nevenwerkingen: vetdiarree, GI-last
o Liraglutide (Saxenda®)
Werking: glucagon-like peptide-1
Vertraagt maaglediging
Versterkt verzadigingsgevoel
Ongewenste effecten
Nauseau
Pancreatitis
Momenteel: enkel orlistat en liraglutide erkend voor de langdurige behandeling van obesitas
o Niet aangeraden
Magistrale bereidingen die meerdere geneesmiddelen associëren
Fytotherapie (problemen als terminale NI en kankers van urinewegen gerapporteerd)
o Mucilaginosa
Werking
Anorexigeen effect door zwelling in maag
Verhoogd verzadigingsgevoel
Slechts beperkt effect op gewichtscurve → doeltreffendheid niet bewezen
o Mysimba® (naloxone/bupropion)
Niet op Belgische markt
Psychofarmaca (naloxone, anti-opioid): medicatie die zorgen dat je andere
voedselkeuzes maakt
MAAR: eet- en genots-centrum liggen dicht bij elkaar → verhoogd risico op depressie,
zelfmoord, …
Daarom nu extra bupropion toegevoegd = anti-depressivum
Prof vindt dit geen goede oplossing
7. Heelkunde
Heelkunde bij obesitas = uitzonderlijke maatregel
o MAAR door opmars obesitas en ernstige gevolgen: steeds meer mensen in aanmerking
Steeds risico’s operatie afwegen tav risico’s persisterende morbide obesitas
o Doel: definitieve oplossing
Succes niet gegarandeerd (zelfs bij beste selectie, uitvoering en opvolging) op gebied van
o Doeltreffendheid
Gewichtsverlies
Verbetering van comorbiditeiten en verbonden risicofactoren
o Veiligheid: afwezigheid van vroegtijdige en laattijdige verwikkelingen
Heelkundige methoden
o Opdeling in 2 grote strategieën
Ingrepen die leiden tot malabsorptie: gebruik diverse derivatietechnieken → reductie
intestinale absorptie-oppervlakte
Ingrepen die maagvolume reduceren → verplichten zo voedselinname te verminderen
en te fractioneren
o Gebruikte technieken
Bilio-pancreatische en jejuno-ileale derivatietechnieken
Niet aanbevolen (tenzij in uitzonderlijke gevallen)
Leiden tot frequente en ernstige verwikkelingen
Gastroplastie
Eén vd meest toegepaste technieken: in Europa (ook Be)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
14 | P a g i n a
Kan laparoscopisch uitgevoerd w
2 mogelijkheden
Verticale hechting/gastroplastie (ervaring grootste)
Aanpasbare maagband → voordelen
Igv problemen: makkelijk omkeerbaar
Diameter aanpassen na ingreep mogelijk
Eerst brede opening om aanpassing te verbeteren → daarna progressieve
vernauwing voor gewichtsverlies
Verbreden als te frequent braken
Maagderivatie = bypass dmv Roux en Y-lis
Eén vd meest gebruikte technieken: in VS meest toegepast
Zwaardere heelkundige ingreep
Voordelen
Groter gewichtsverlies
Minder interferentie met eetgedrag
Minder ongewenste effecten (reflux en braken)
o Al deze technieken: aanzienlijk en langdurig gewichtsverlies met aanvaardbare peri-
operatieve en langetermijn morbiditeit en mortaliteit
o Keuze techniek beïnvloed door
Mate obesitas
Ernst comorbiditeiten (voorkeur voor maagbypass)
Voedingsgedrag (zoetekauwen bij voorkeur maagbypass)
Economische overwegingen (prijs van aanpasbare maagband)
Ervaring chirurgisch team
Doeltreffendheid en veiligheid: afhankelijk van
o Soort chirurgie
o Ervaring chirurg
o Comorbiditeit patiënt
Gewichtsverlies
o Maximaal in 1e 6 maanden → daarna vertraging
o Na 12 maanden: 30-tal kg
o Op lange termijn
Stabilisatie gewicht (gewoonlijk zeker overgewicht)
Of terug trage toename
Langetermijnresultaten
o Nog beperkt
o Hoopgevende effecten op voorkomen en omkeren van comorbiditeit
Verwikkelingen
o Korte termijn: minder frequent bij teams die in domein ervaren zijn
Peri-operatieve mortaliteit
< 1% bij jonge mensen zonder comorbiditeiten en BMI <50 kg/m2
2 – 4% bij BMI > 60 kg/m2 met comorbiditeiten (DM, arteriële hypertensie, cardio-
respiratoire decompensatie)
Heelkundige verwikkelingen (< 10% vd ptn)
Loslaten van suturen
Subfrenische abcessen
Milttrauma
Longembolie
Wandinfecties
Inflammatoire stenose vd opening
o Laattijdige verwikkelingen → dringt aandachtige en intensieve opvolging van obese ptn na
bariatrische heelkunde op
Kunnen veroorzaakt zijn door
Laparotomie: wandhernia
Massale vermagering
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
15 | P a g i n a
Cholelithiasis
Plastische problemen
Maagrestrictie
Refluxoesofagitis
Braken
Acute obstructie vd opening
Maagderivatie: dumpingsyndroom
Malnutritie/malabsorptie → tekorten aan minerale zouten (vnl ijzer en vitamines)
Tekorten kunnen uitzonderlijk aanleiding geven tot neurologische stoornissen tgv
gebrek aan vitamine B
Belangrijkste verwikkeling: risico opnieuw bij te komen, langere tijd na ingreep
Kan vss redenen hebben
Reëxpansie van de bovenste maagzak
Loslaten van hechtingen
Veranderd eetgedrag
…
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
16 | P a g i n a
Lipidenstoornissen
Klinisch belang van stoornissen vh lipidentransport
Grotendeels rol die lipoproteïnen spelen bij atherogenese
Duidelijke stijging vd triglyceriden zorgt voor sterk verhoogd risico op pancreatitis
Karakteriseren vd dyslipidemie: belangrijk voor selectie vd juiste therapie
Overzicht van het lipidentransport
1. Plasma-lipoproteïnen
Vetten/lipiden: onoplosbaar in water
o W gekoppeld aan eiwitten voor transport
VVZ w gebonden aan circulerend albumine
Is geen eindeloze oplossing: in tijden van overvloed raakt systeem overbelast
Dan afzetting vetten in vaatwand
o Overige vetten getransporteerd in bolvormige lipoproteïnen complexen waarvan kern
hydrofobe lipiden bevat
Belangrijkste lipoproteïnen
o Exogeen lipidenmetabolisme = transport lipiden die toekomen via dieet
Chylomicronen (CM)
Rijk aan triglyceriden
Oorsprong: darm
Bevatten ApoB48 en ApoE!!
Functie: transport triglyceriden die toekomen via dieet (in maag-darmkanaal
opgenomen vetten)
Chylomicron komt via ductus thoracicus in bloedbaan terecht
Geeft VVZ af aan perifere weefsels (oa vetweefsel en spieren) → dan als CM-
remnant naar lever
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
17 | P a g i n a
o Endogeen lipidenmetabolisme
VLDL
Samenstelling
Vnl triglyceriden, cholesterol
Beetje fosfolipiden
Oorsprong
Lever
Aanmaak VLDL-partikels is reguleerbaar: lever maakt meer partikels igv rijk
aan vet en triglyceriden
VLDL is ook ApoB-gebonden!
Darm
Functie: transport hepatische triglyceriden
VLDL geeft langzaam TG af (zoals CM ook doet) → relatieve toename cholesterol in
partikel
LDL
Vnl cholesterol
Oorsprong: product van VLDL metabolisme
Functie: levert cholesterol aan cellen
Perifere weefsels: LDL-receptor
In perifere weefsels: nieuwe synthese van vrij cholesterol uit cholesterylesters
HDL
Vnl proteïnen
ApoA-gekoppelde proteïnen (!!!): halen vet op uit perifere weefsels → brengen het
terug naar lever
Functie: voert omgekeerd transport cholesterol uit
Is dynamisch gegeven!: alle partikels wisselen onderling veel met elkaar uit
o Dus Apo-gekoppelde proteïnen
Stijging ApoB-gekoppelde proteïnen = gevaar op meer afzetting vet in periferie
Stijging ApoA-gekoppelde proteïnen = meer vetopname uit periferie → naar lever
Belangrijkste lipiden in kernen
o Cholesterolesters
Relatieve concentratie cholesterolesters neemt toe in kern vd restanten (‘remnants’) vd
lipoproteïnen want staan hun triglyceriden af
Vnl in kern van
LDL
HDL
o Triglyceriden
Vnl in kern van
CM
VLDL partikels
Rond kern: monolaag
o Bestaat uit
Amfifiele fosfolipiden
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
18 | P a g i n a
Vrij cholesterol
o Aan oppervlak van monolaag: apoproteïnen
Apoproteïnen: niet-covalent gebonden aan lipiden
2. Metabolisme vd lipoproteïnen
VVZ: vrijgegeven uit triglyceriden van CM en VLDL aan perifere weefsels door hydrolyse door
lipoproteïne lipase (LPL) systeem
o LPL: gebonden aan capillaire endotheel van hart-, spier-, vet- en borstweefsel
o Rol insuline in vetweefsels!: activiteit LPL gestimuleerd door insuline
Hierdoor stockage vd TG uit circulerende lipoproteïnen
Bij vasten of diabetische ketoacidose (lage insulinespiegels): LPL activiteit vermindert →
voorkomt stockage van vetten
Uiteindelijk verliezen VLDL en CM triglyceriden uit hun kern
o Hierdoor afname van diameter vd partikels
o Lipiden vh oppervlak en C-apoproteïnen w getransfereerd naar HDL
o Wat overblijft: restanten die apoB en apoE bevatten en weinig apoC
ApoE = ligand voor remnant (overblijfselen van chylomicronen)
Specifieke interactie tss apoE en LDL-receptor controleert verwijdering van ApoE rijke
lipoproteïnen (VLDL, CM remnants, IDL, HDL-1)
Dus vnl lipoproteïnen die rijk zijn aan TG
Betrokken in 3 grote pathways
Opname van dieet-cholesterol van chylomicronen door lever
Hergebruik van lever-afkomstige cholesterol van VLDL door lever
Transport van cholesterol gedragen in HDL-A van perifere cellen naar lever
Link ApoE polymorfisme en atherosclerose: eerst in 1975 in ptn met familiale type
III hyperlipoproteïnemie → deficiëntie in verwijdering van Apo E lipoproteïnen
Andere namen: brede β-ziekte, familiale dysbetalipoproteïnemie
Stijging in chylomicronen en VLDL remnants resulteert in brede β-band op
elektroforese
Klinische gevolgen
Hypercholesterolemie
Xanthomen
Atherosclerose
ApoE: gecodeerd op lange arm van chromosoom 19 → glycoproteïne van 299 AZ’en
Er zijn 3 ApoE-isovormen!
2 puntmutaties in exon 4 vh apo E gen telt voor 3 gemeenschappelijke allelen E2,
E3 en E4 → coderen voor 3 gemeenschappelijke apo E isovormen
Apo E3 bevat cysteine op 112 en arginine op 158
Is predominante isovorm in alle populaties
Apo E2 bevat cysteine op beide posities
Duidelijk deficiënt vermogen om te binden aan LDL receptoren (< 2% van
apo E3)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
19 | P a g i n a
ApoE2/E2 = verminderde affiniteit voor remnants → verminderde klaring
van chylomicronen
Op zich GUNSTIGE situatie (want chylomicronen zijn CV niet slecht):
minder opname TG uit voeding → meer circulerende CM (stoort op zich
niet) → LDL receptor w opgereguleerd (want lever denkt vetarm te zijn)
DUS meer klaring LDL uit bloedbaan! → zijn CV beschermd
MAAR als ze te vetrijk eten: overloop van CM want kunnen ApoE niet
opreguleren → overmaat van TG
Dus behandelen met verbeterd dieet (want is CM probleem)
Apo E4 bevat arginine op beide posities
ApoE4/E4: verhoogde affiniteit voor CM → lever shockvol met vet → reactie:
LDL-receptor downregulatie → minder opname LDL uit circulatie
Hebben hoog circulerend LDL → verhoogd CV risico
Kan je niet goed behandelen met dieet → andere manieren bv. statines
Er zijn 6 mogelijke fenotypes in menselijke populatie
Homozygoten (E3/E3, E2/E2 en E4/E4)
Meeste mensen: ApoE3/E3
Heterozygoten (E2/E3, E2/E4 en E3/E4)
Effect van polymorfisme van ApoE op behandeling dyslipidemie
Theoretisch: verschillende respons aan behandeling met HMG-CoA-reductase
inhibitoren
Gestegen cholesterolinhoud in hepatocyt bij ApoE4 → downregulatie van HMG-
CoA-reductase
Gedaalde cholesterolinhoud in hepatocyt bij ApoE2-genotype → upregulatie
van HMG-CoA-reductase
In praktijk: ApoE-polymorfisme beïnvloedt therapiekeuze niet echt
ApoE en ziekte van Alzheimer (AD)
60 – 70% vd AD-gevallen zijn gelinkt aan ApoE4-genotype
Probleem is dat er eigenlijk geen therapie voor is
DUS ApoE4-allel = ‘slecht genotype’: zowel cardiovasculair als neurologisch
ApoE2 → ‘goed genotype’: zowel cardiovasculair als neurologisch
Beter begrip van hoe ApoE-isovorm verschillen modificeert kan ontwikkeling latere
behandelingen helpen
o Restanten van CM
Opgenomen via hoge-affiniteit receptoren door lever
LDL-receptoren (B-100:E)
LDL receptor-related protein 1 (LRP1))
Endocytose vereist aanwezigheid van apo E-3 en E-4
Lipiden w opgenomen in hepatische pool en apoB-48 w afgebroken
Cholesterol van restanten van CM: oefent feedback uit op cholesterolbiosynthese in lever
o Restanten van VLDL
Ook deels opgenomen in lever via apo B-100:E receptoren → dan afgebroken
Restanten die niet hepatisch w geklaard: w omgezet naar LDL-partikels
Klaring van VLDL via lever is dus determinerend voor productie van circulerend LDL
Vorming LDL gebeurt door verwijderen vd TG uit de kern door hepatische lipase
Gefaciliteerd door apoE
LDL bevat cholesterolesters in kern en behouden apoB-100
In normale omstandigheden: overgrote deel van VLDL omgezet in LDL
HDL apoproteïnen
o Geproduceerd in lever en darm
o Overtollig cholesterol en fosfolipiden vd monolaag van VLDL en CM w getransfereerd naar
HDL wanneer partikelgrootte van VLDL en CM afneemt door hydrolyse vd TG
o Door LCAT enzyme: cholesterol omgezet naar cholesterolester in HDL partikels
o Functie
HDL is carrier voor apoC dat het uitwisselt met VLDL en CM
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
20 | P a g i n a
Zorgt voor centripetaal transport van cholesterol van perifere weefsels terug naar lever
o In lever: opgenomen via scavenger receptor, class B, type 1 (SR-BI)
o Groot deel van cholesterolesters van HDL w uitgewisseld naar LDL en triglyceridenrijke
lipoproteïnen door cholesteryl ester transfer proteïnen (CETP)
Stoornissen vh lipidentransport
1. Hypertriglyceridemie
Epidemiologische gegevens ondersteunen atherogene eigenschappen VLDL en zijn restanten
Oorzaken
o Meestal: te veel aanbod (exogeen of endogeen)
Gemiddelde pt: dikke pt die te veel vet heeft, te hoge CM + evt ook nog alcohol want
dan produceert lever meer VLDL (alcohol is vrije energie)
Behandeling: dieet
o Andere oorzaken
Deficiëntie van LPL of zijn cofactor
Familiaal gecombineerd hyperlipemie
1 – 2% vd populatie
Overproductie van VLDL/LDL
Familiale dysbetalipoproteinemie
Stoornis in lipidentransport die normaal CV beschermt
Maar bij overaanbod aan CM (uit voeding): afwijkingen!
Voornaamste bekommernis bij te hoge TG: pancreatitis
o W veroorzaakt vanaf TG > 1000 mg/dL
LPL-activiteit is gesatureerd bij TG-waarden van 800 – 1000 mg/dL → directe sterke
toename bij bijkomend aanbod aan TG
o Pancreas gaat over tot vertering vd vetten id bloedbaan: bedoeling is vetten te verdelen in
maag-darmkanaal en niet bloedbaan
o Pancreatitis heeft zeer hoge mortaliteit > 10% (zelfs bij jonge mensen)
Bv. casus: meisje 24 jaar, BMI 19, TG 3000 mg/dL
o Eerst nakijken of het wel nuchtere bloedname is! (anders prostprandiale meting = normaal
dat dit hoog is)
o Dit was pt met LPL-deficiëntie
o R/ Glybera
Behandeling: zie verder
2. Hypercholesterolemie
Hypercholesterolemie: oorzaak van premature CVD
Onderscheid
o Familiale hypercholesterolemie
1/500
Oorzaak: LDL-receptor of apo-B mutatie
Autosomaal dominant overgeërfd
Pt die heterozygote deficiëntie hebben van LDL-receptor!!
Igv homozygoot: bijna altijd dodelijk < 1j
Gevolg: geïsoleerde stijging LDL
Heel hoog circulerend LDL owv verminderde affiniteit vd receptor
Specifiek bevragen bij jonge mensen want moeten behandeld w onafhankelijk van risico!
Behandeling
Statines vanaf 6 j bij hoge LDL-waarden
Ook dieet maar slechts beperkt effect
o Familiaal gecombineerde hyperlipidemie
1 – 2% vd bevolking
VLDL-overproductie
Gevolg: gecombineerde hyperlipidemie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
21 | P a g i n a
Behandeling: dieet
o LP(A) hyperlipoproteïnemie
Voornaamste doel behandeling: atherogene eigenschappen van vnl LDL voorkomen
3. Secundaire dyslipidemie
Meest frequent
Terug te vinden bij ptn met
o DM
o Uremie
o HIV
o Corticosteroïden exces
o Exogene oestrogeeninname
o Alcoholgebruik
o NASH
o Nefrose
o Acromegalie
o Hypothyroïdie
o Immuunglobuline-lipoproteïne complex afwijkingen (bv. multipel myeloom)
Klinische gevolgen van dyslipidemie
Pathologie van CVD
o Meest voorkomende oorzaak = atherosclerosis
Probleem van lipiden: als te veel circulatie in bloedbaan → afzetting vetten in vaatwand
o Trage progessieve ziekte die start in kindertijd → ontwikkelt over decennia
o ‘Response to inury’ hypothese: stelt dat atherosclerose geïnitieerd is door beschadiging
aan/stimulatie van endotheel
o Komt vnl tot uiting in perifere circulaties!
Als je idee wil hebben vh CV risico: screenen van
Bloedvaten van hersenen (want terminale vascularisatie)
Coronairen (ook terminale vorm van vascularisatie)
Perifeer arterieel lijden (bv. thv voet bij diabetes)
Vnl hartinfarcten en beroerten bij atherosclerose!
Atherosclerose
o Normale vorm: endotheel heeft vss fysiologische functies die ontwikkeling van
atherosclerose vertragen
o Igv beschadiging endotheel: er gaan functies verloren
o Factoren die bijdragen aan letsel
Hypercholesterolemie (vnl geoxideerd LDL)
Hyperhomocystinemie
Immunologische factoren
Toxines
Virussen
Diabetes
Hypertensie
Roken
…
o Progressie van atherosclerose kan vertraagd worden en zelfs regressie
o Verloopt via reeks pathologische stadia: vorming van
Fatty streaks
Vroegst zichtbare aantasting
Bestaat vnl uit cholesterol geladen macrofagen = foam cells
Arteries kunnen niet expanderen als hart slaagt (elke slag stijgt BD) → verdere
beschadiging aan arteriewanden
Gevorderde laesies
Vergroten, verkalken, ‘rapture’ van fibrotische cap
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
22 | P a g i n a
Trombus
Klonters vormen sneller dan dat ze oplossen
Meer vernauwing
Losbreken (embolie)
Volledige obstructie van arteries → MI, beroerte
Samenvattende afbeeldingen
Cardiovasculair risico
o Belang om CV-risico te weten: je behandelt pt enkel als je CV-risico kan verlagen
Nooit behandeling lipidenprofiel op zich
o Framingham Heart Study
Prospectieve studie die risicofactoren heeft aangetoond op het ontwikkelen van een
cardiovasculair incident
Leeftijd
Geslacht
Familiale voorgeschiedenis
Genetisch
Post-menopauzaal
Reeds doorgemaakte CV episodes
…
Aangetoond dat geïsoleerde aanpak geen nut heeft: bij > 2 risicofactoren duidelijk veel
hoger risico op event → alle factoren aanpakken zover mogelijk
Risicofactoren voor CHD
o Niet-modifieerbare factoren
Leeftijd en geslacht
Man > 45 j
Vrouw > 55 j (postmenopauzaal)
Familiale voorgeschiedenis
Persoonlijke geschiedenis van CHD
Gendefecten bv. familiale hypercholesterolemie, polygenische stoornissen, …
Geslacht: hoger risico bij
Man
Postmenopauzale vrouwen
o Majeure modifieerbare factoren (zijn die wat je gaat behandelen voor daling CV-risico)
Hypertensie
Dislipidemie
Totaal cholesterol
LDL-c
Maar als LDL-c laag is: HDL-c daling voorspelt CHD risico!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
23 | P a g i n a
Ook triglyceriden op zich: verhoging relatief risico op CV ziekten
Roken
Sedentaire levensstijl
DM / metabool syndroom
DM = verdubbeling risico op CV ziekten!
Obesitas (vooral abdominaal)
Atherogeen dieet
Cardiovasculair risico berekenen
o Mbv. SCORE-kaart
SCORE-kaarten: % kans van pt om binnen dit en 10 jaar CV event te doen
Men begint pas met berekenen dee scores vanaf leeftijd 48 jaar (owv laag risico
voordien)
Parameters
Geslacht
Roken
Systolische BD
Leeftijd
Totaal cholesterol
Ook vermenigvuldiging ahv andere factoren bv. HDL-c, familiale voorgeschiedenis,
triglyceriden, …
Belang berekening: terugbetaling (maar ook aanvaardbare NNT en NNH) er pas is vanaf
risico van 5%
Hoog risico: vanaf 10%
Problemen bij SCORE
Niet zo veelzeggend bij jongere mensen (bv. CV risico op 10 jaar zegt niet veel)
Je bevoordeelt ptn die roken bij terugbetaling → staat steeds meer ter discussie
SCORE kaarten mogen enkel gebruikt w bij ptn die geen heel hoog risico hebben
Bv. pte 47j, rookt, forse familiale VG (vader overleden op 45 j na herseninfarct)
TC 227, LDL 160, HDL 50, TG 180 mg/dL
KO 27 kg/m², BD 174/100
GEEN terugbetaling
Want < 48 jaar
Wel zeggen dat ze best kan stoppen met roken want halveert ongeveer risico
Stel zelfde pt maar van 57 jaar: moet behandeld w
SCORE-kaart: risico van 5%
Uiteindelijk 10,2% want owv familiaal antecedent x1,7 en owv HDL x1,2
o Heel hoog risico
Vastgestelde CVD door invasieve of niet-invasieve testen (bv. coronaire angiografie,
nucleaire beelvorming, stress echocardio, carotisplaque bij echo), voorafgaand myocard
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
24 | P a g i n a
infact, acuut coronair syndroom, coronaire revascularisatie (PCI, CABG) en andere
arteriële revascularisatie procedures, ischemische stroke, perifere arterie ziekte
DM 1 of 2 met ≥ 1 andere CV risicofactoren en/of target orgaan schade
Bv. micro-albuminurie: 30 – 300 mg/24u
Ernstige chronische nierziekte (CKD)= eGFR < 30 mL/min/1,73m2
Berekende SCORE > 10%
o Hoog risico
1 duidelijk verhoogde risicofactor bv. familiale dyslipidemie, ernstige hypertensie
DM 1 of 2 maar zonder CV risicofactoren of target orgaan schade
Matige chronische nierziekte (eGFR 30 – 59 mL/min/1.73m2)
Berekende SCORE van > 5% maar < 10%
o Matig risico: SCORE 1 – 5%
o Laag risico: SCORE < 1%
Behandeling van hyperlipidemie
Behandeling hoge triglyceriden
o Vnl dieet
Beperken van vetinname tot 30% vd totale E-behoefte
Totale vetinname: positief geassocieerd met CHD, obesitas
Erg lage vetdiëten (< 15% E) waarin vet w vervangen door koolhydraten (> 60% E):
ook niet zo heel goed owv toename atherogene lipoproteïnen
Shift naar onverzadigde vetten ipv verzadigde vetten
MUFA = mono-onverzadigde vetzuren → onduidelijke evidentie
Negatief geassocieerd met CV ziekten: minder MUFA voeding → meer CVD
Dus vetten in voeding omzetten in MUFA
Maar niet plots veel meer vetten gaan innemen want dat is ook niet goed
Mediterraans dieet
Veel vetten (> 40% vd E-behoefte): vnl olijfolie
Geassocieerd met lagere incidentie van CHD
PUFA = poly-onverzadigde vetzuren
Omega-6 vetzuren → onduidelijke evidentie
Negatief geassocieerd met CHD
Daling totaal cholesterol, LDL-c en TG
Omega-6 vetzuren → wel duidelijke evidentie
Hoge n-3 LCPUFA-inhoud: ‘wat zee voorziet’ (walvis, zeehond, zeevissen en
zeevogels)
Maar wederom: geen absolute substitutie doen want toename totale vetinname
geeft ook meer CVD
Alcoholinname beperken
o Ev fibraat starten (doel TG < 500 mg/dL)
Bij TG > 1000 mg/dL: absoluut indicatie tot starten van fibraat
Maar owv sterk fluctuerende waarden TG: raadzaam al > 500 mg/dL
o Statine ook aangeraden bij starten van behandeling van forse hypertriglyceridemie
Want precursor-product relatie tss VLDL en LDL → vaak β-shift als hypertriglyceridemie
afneemt: stijging van LDL
Behandeling gecombineerde hyperlipidemie of hypercholesterolemie
o Voornaamste doel: daling vh LDL-c
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
25 | P a g i n a
Zo cardiovasculair risico beperken
Vss studies: daling cholesterol → altijd daling events
o HyperLDL en totaal cholesterol antwoorden veel minder aan dieet dan hyperTG
o Belangrijk: niet enkel medicamenteus behandelen
Dus totale cardiovasculaire risico in kaart brengen alvorens farmacotherapie
Uitzondering hierop: familiale hypercholesterolemieptn: enkel dmv medicamenteuze
therapie bereikt men aanvaardbare LDL-c waarden
Medicatie
o Statines (HMG-CoA reductase inhibitoren) = eerste keuze
HMG-CoA-reductase inhibitie → minder aanmaak van cholesterol in lever → vnste effect:
LDL-receptoren upregulatie owv minder cholesterol in lever
Daling LDL-c: meeste bij laagste dosis
Bv. van 190 mg/dL → 160 mg/dL
Maar bij alle verdere verdubbelingen vd dosis: maar heel weinig bijkomend effect!
(dus je gaat er wsl niet geraken met statines alleen)
o Ezetimibe
Bij intolerantie voor statines of onvoldoende effect
Heeft synergistisch effect met statines!
Slechts heel weinig nevenwerkingen
Remt cholesterol opnamen thv enterocyten (brush border) → preventie en reductie
aflevering cholesterol aan lever
Reductie in hepatisch cholesterol → stijging opklaring van cholesterol uit bloed
Sinds 2012: daling CV risico bewezen voor combinatietherapie! (niet monotherapie)
Monotherapie kan evt wel als ptn statines niet verdragen bv. owv spierpijn
o Nieuwe therapieën
Apo B antisense oligonucleotiden (niet kennen, zijn mislukt)
Idee was iets te maken tegen transcriptie van ApoB maar gaven leververvetting
PCSK-9 inhibitoren (alirocumab, evolocumab)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
26 | P a g i n a
Momenteel nog geen bewijs dat deze ook effectief cardiovasculaire morbiditeit en
mortaliteit doen dalen
Dit is wel wss gezien sterke daling van LDL-c
Werking
LDL-receptoren w gesynthetiseerd en uitgedrukt op celoppervlak v hepatocyten
LDL-receptoren zijn cruciaal voor verwijdering van LDL uit circulatie
Expressie LDL-receptoren is onderworpen aan feedbackregulatie: circulerend
LDL is omgekeerd evenredig met totale expressie LDL-receptoren
Dus LDL bindt aan LDL-R op hepatocytenoppervlak → samen cel binnen via
endocytose
In afwezigheid van PCSK9: LDL-R dissocieert van LDL → gaat terug naar
celoppervlak (recyclage)
LDL-c w gedegradeerd in lysosoom → proteïnen en lipidecomponenten
Receptor herhaalt 10-minuten cyclus 100 keren tijdens zijn 20-u lifespan
Maar als PCSK9 bindt aan LDL-R: LDL-partikel en LDL-R worden beiden
getarget voor lysosomale degradatie
LDL-R w gedegradeerd en recycleert niet terug naar celoppervlak
DUS: PCSK9 = natuurlijke inhibitor van LDL-receptor!
Daarom nu antilichamen tegen PCSK9 gemaakt
PCSK9-mutaties
Ptn met gain of function van PCSK9: minder LDL-R → hoger circulerend LDL →
hoog risico op atherosclerose en coronaire hartziekte (CHD)
Ptn met downregulatie van PCSK9 hebben lager CV-risico
Voordeel: slechts weinig nevenwerkingen
Nadeel: zijn antilichamen dus kan niet PO → 1x per 1 – 2 maanden inspuiten
Opmerking: TE laag LDL is ook niet goed want cholesterol naar periferie ook wel
nodig
Celmembranen hebben dit nodig
Cholesterol = precursor van steroïdhormonen bv. corticosterol
DUS niet < 20 mg/dL LDL gaan want anders risico op bijnierschorsdeficiëntie
→ mogelijk dodelijk
Synergistisch effect met statines
Want statines geven aanleiding tot
PCSK9 verhoging
Meer vetopname in voeding owv minder endogene opname
DUS door statine + PCSK9-inhibitie kom je aan hele hoge dalingen van LDL!!
MTP-inhibitoren
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
27 | P a g i n a
Diabetes mellitus
Definitie
Historisch en letterlijk: “overmatig verlies van suiker (glucose) via urine”
o Volksmond: ‘suikerziekte’
o Oorspronkelijke naam komt van oude Egyptenaren: diagnose diabetes door zoete urine
Correcter: syndroom gekenmerkt door
o Hyperglycemie = verhoging glucosegehalte (glycemie) vh bloed
Al dan niet geassocieerd met glucosurie
o Met geassocieerde veranderingen in metabolisme van eiwitten en vetten
o Veroorzaakt door relatief of absoluut tekort aan insuline of aan zijn cellulaire werking
Indeling
‘Syndroom’: betekent dat er meerdere vormen van diabetes zijn
o Verschillende oorzaken
o Vnl multipele gemeenschappelijke biochemische of klinische gevolgen
Glucosehomeostase van bloed
o Vitaal voor juiste energievoorziening van alle weefsels → dus voor globale overleving
o Bij diabetes: insuline te kort of doet werk niet
Op die manier kunnen doelorganen (spieren, vetten, lever, …) geen suikers opnemen →
glucosehomeostase verstoord
Opgelet: hersenen zijn geen doelorgaan voor opname glucose mbv. insuline!
o MAAR insuline ook belangrijk voor eiwitmetabolisme en vetmetabolisme
TG in bloed kan geknipt w in vrije vetzuren en opgenomen w in adipocyten
Weefsellipase w onderdrukt door insuline
Indeling
o Diabetes mellitus
Glycemie duidelijk verhoogd
Ongeacht oorzaak
o Gestoorde glycemie
Glycemie hoger dan normale grenzen
Maar onvoldoende voor diagnose diabetes
o Gestoorde glucosetolerantie / Impaired Glucose Tolerance (IGT)
Storing in glucosegehalte na orale glucosetolerantietest (OGTT)
2u na OGTT: > 140 maar < 200 mg/dL
Voorspelt verhoogd risico op diabetes en cardiovasculair lijden
Groep staat kort bij ontwikkelen van diabetes: conversie rond 7,5%/jaar
Ook typisch diabetesrisicoprofiel op ontwikkelen van diabetesverwikkelingen
Verdubbeling macroangiopathie-risico (atheromatose)
Sterk gestegen microangiopathie-risico (volgens NHANES III studie)
NHANES III studie vd VS: 1000’en mensen ondervragen naar
voedingsgewoonten, gezondheid, … en aantal zaken meten
Oogfunduscopie: voor opsporing retinopathie (specifiek gevolg van DM)
Conclusie: boven bepaalde waarde glycemie → sterke stijging prevalentie
van retinopathie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
28 | P a g i n a
o Impaired Fasting Glucose (IFG)
Verhoging nuchtere glycemie: FPG > 100 maar < 126 mg/dL
Risicoprofiel nog onbekend (zeker niet hetzelfde als bij IGT)
Voorspelt verhoogd risico op diabetes en verwikkelingen (micro- en macrovasculair)
Maar kans op evolutie naar echte diabetes: duidelijk kleiner dan bij IGT
o ‘Echte’ diabetes mellitus
Ingedeeld volgens etiologie en/of insulineresistentie of insulinedeficiëntie in 4 grote
groepen
Type 1 diabetes mellitus (DM1)
β-celdestructie (produceren insuline)
Meestal immuungemedieerd: auto-immune destructie
Uitzonderlijk niet van immunologische oorsprong → van onbekende oorsprong
(idiopathisch)
Uiteindelijk evolutie naar absolute insulinedeficiëntie
Dus voor onmiddellijke overleving w ptn insuline-afhankelijk (‘insuline-
dependente diabetes mellitus’)
Type 2 diabetes mellitus (DM2)
Insulineresistentie met variabele residuele insulinesecretie
Relatieve bijdrage van insulineresistentie en deficiënte insulinesecretie kan
zeer sterk variëren
Meestal veralgemeende of minstens viscerale obesitas
Niet onm afhankelijk van insulinetoediening
(vroeger: ‘niet-insulinedependente diabetes’)
Andere specifieke vormen (secundaire diabetes)
Zeer uiteenlopende etiologieën
Moleculaire defecten
Genetische defecten van β-cel bv. glucokinase defect
Genetische afwijkingen vd insulinewerking
Zwangerschapsdiabetes
Ziekte van exocriene pancreas bv. pancreatitis
Endocriene afwijkingen bv. acromegalie
Drug-induced bv. glucocorticoïden, diazoxide, β-blokkers, thiazide
Infecties bv. congenitale rubella
Specifieke immunologische afwijkingen bv. anti-insuline (receptor)
antilichamen
Andere genetische syndromen bv. Down, Klinefelter, Turner, Prader Willy
…
Minder frequent dan DM1 of 2
Tonen aan dat glucosehomeostase door zeer verscheidene mechanismen kan w
verstoord
Zwangerschapsdiabetes (gestational diabetes)
Opmerking: kan gezien worden als secundaire diabetes maar hier apart vermeld
5 – 25% van alle zwangere vrouwen
Criteria
Vóór zws: geen diabetespatiënt
Verhoogde nuchtere of postprandiale glycemie
Gediagnosticeerd in 2e of 3e trimester vd zws
Na uitsluiting andere vormen diabetes
Afwijkende glycemie meestal vanaf 20 weken zws
Verdwijnt (tijdelijk) opnieuw na bevalling
Consequenties
30 – 50% krijgt later DM2
Verhoogd risico op zws-hypertensie
Ongunstige gevolgen voor foetale ontwikkeling
Macrosomie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
29 | P a g i n a
Neonatale morbiditeit (long, lever, …)
GEEN verhoogde perinatale mortaliteit
Tenzij igv niet gekende vooraf bestaande vorm van diabetes die pas in zws
w vastgesteld
Screeningsstrategie
Veel discussie
Vlaanderen: glucose challenge test (GCT)
50g glucose belasting bij niet nuchtere vrouw: abnormaal als plasma
glycemie >140 mg/dL na 1u
Als positief: via OGTT bevestigen
Meer en meer centra in België en Europa: 1-staps screeningsstrategie
Alle zwangeren tss 24-28 weken krijgen direct 2u 75g OGTT (geen
voorafgaande GCT)
Verstrengde criteria: 1 abnormale waarde = voldoende voor diagnose
Diagnose
1. Glycemiebepaling
Momenteel enkel enzymatische methoden → meten selectief glucose
Glycemie gemeten op gehemolyseerd volledig bloed levert 15% lagere waarden op dan
plasmabepalingen
o Omdat RBC lager intracellulair glucosegehalte hebben vergeleken met plasma
o Bij langdurige bewaring: glycemie daalt progressief door metabolisatie in RBC
Arteriële en capillaire glycemie is gemiddeld 15% hoger dan veneuze
o Door verbruik van glucose in perifere weefsels
o Vnl na maaltijd
Diagnose diabetes w gesteld in labo op intraveneus staal
o Niet op capillair staal
o Owv accuraatheid vd metingen door kleine capillaire home-blood glucose meters
Interpretatie: volgens tijdstip van bloedname
o Willekeurige glycemie > 200 mg/dL
Hoogstwaarschijnlijk diabetes
In afwezigheid symptomen: bepaling moet herhaald w op andere dag voor diagnose (en
start behandeling)
o Nuchtere glycemie > 126 mg/dL
Herhaaldelijk gemeten: wijst op diabetes
Nuchtere glycemie is normaal < 100 mg/dL
Dus marge tusen 100 – 126 mg/dL: impaired fasting glycemie
o OGTT (orale glucosetolerantietest)
Enkel als nuchtere/willekeurige glycemie niet tot diagnose heeft geleid
Soms wel om residuele insulinesecretie te testen voor verdere classificatie van
gekende diabetes
Is challengetest om te zien hoe veel insuline β-cellen nog kunnen maken + hoe
gevoelig weefsel is
Test duurt lang en is gestandaardiseerd → niet “gewoon bij huisarts”
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
30 | P a g i n a
Voorbereiding vd test is gestandardiseerd
Voeding (geen vasten of koolhydratenbeperking) en lichamelijke activiteit moeten
min 3 dagen voor test normaal zijn
Pt moet minstens 8, hoogstens 16 uur nuchter zijn in basale omstandigheden
Test moet ’s ochtends beginnen
Tijdens test: tt mag niet
Roken
Medicatie innemen
Lichamelijke activiteit verrichten
Ook glucosebelasting: gestandardiseerd
75 g aan volwassenen
Kinderen 1,75 g/kg met maximum van 75 g
Voor GD vaak 100 g glucose
Met strengere cut-off waarden
95 mg/dL nuchter
155 mg/dL na 2 uur
Laatste jaren in Be voor GD vaker 2-uur 75g OGTT
Toegediende suiker
Glucose, niet sucrose
Voldoende verdund (max 25 g/100mL)
Mag smaakstof bevatten
Moet in ong 5 minuten uitgedronken
Zerotijd begint bij drinken van suikeroplossing
Bloednames moeten gestandardiseerd zijn
Bloedwaarden genomen op 0 en 120 min
Soms ook waarden op 30, 60 en 180 min (in randgevallen betere beoordeling)
Vermijden van capillair en volledig bloed
Bepaling van insuline en/of C-peptide
Evt nuttig voor classificatie (insulineresistentie of insulinedeficiëntie)
Niet voor primaire diagnostiek van diabetes
Glucosemetingen mbv. teststrookjes (terecht gebruikt voor zelfcontrole bij diabetici):
onvoldoende accuraat voor diagnostiek tijdens OGTT
Diagnose DM
o Voor diagnose diabetes: vereist
Klassieke diabetesklachten (bv. polyurie, polydipsie, onverklaard gewichtsverlies) +
‘random’ glycemie > 200 mg/dL of nuchtere glycemie > 126 mg/dL
OF
Bij klachtenvrije pt: 2 afwijkende metingen op vss dagen
Itt wel symptomen: dan is 1 enkele afwijkende waarde voldoende voor diagnose
o Tabel (ADA criteria voor diagnose DM)
Normaal IGT IFG Diabetes
Normaal < 100 mg/dL < 126 mg/dL 100 – 126 mg/dL >126 mg/dL of 7 mmol/L
OGTT na 2u
< 140 mg/dL 140 – 200 mg/dL > 200 mg/dL of 11,1 mmol/L
HbA1c 4 – 6% >6,5%
Random >200 mg/dl
OGTT < 140 mg/dL: normaal
OGTT >200 mg/dL: diabetes
OGTT 140 – 200 mg/dL: Impaired glucose tolerance (IGT)
2. Glucosurie = aanwezigheid van glucose in urine
Is aanwijzing voor diabetes
Maar géén bewijs voor diabetes: kan ook voorkomen bij renale glucosurie of bij personen met
versnelde glucose-absorptie (bv. na maagoperatie)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
31 | P a g i n a
3. Geglyceerd hemoglobine
Goede maatstaf voor chronische (hyper)glycemie
o Maar diagnostisch minder gevoelig
o Weerspiegelt vrij goed gemiddelde glycemie waarmee RBC in contact geweest is tijdens
zijn levensduur
Hoe meer glucose in plasma, hoe meer glucose gaat kleven aan hemoglobine
Waarom zorgen hierover? → omdat er symptomen maar ook chronische problemen zijn
die te maken hebben met glycatie van weefseleiwitten
Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) = percentage hemoglobine dat via terminaal AZ met
glucosemolecules bezet is
o Percentage
4 – 6% bij gezonde personen (schommelt afh van bepalingstechniek labo)
Loopt proportioneel op met gemiddelde glycemie
Is parameter voor opvolging gemiddelde glycemieregeling bij diabetespatiënten
Bij DM1 en DM2: directe correlatie tussen verwikkelingen en HbA1c-concentratie
o Mogelijke interferenties in HbA1c- of minder specifieke A1-bepaling bestaan
Abnormale HbF of S
Inname van medicatie
Maar meeste discordanties tss HbA1c en zelfcontrole door pt wijzen op incorrecte
bepalingen van HbA1c
Verkeerd noteren
Verkeerd bepalen van glycemie door pt
Nut
o Vnl voor screening naar DM2 in grote populaties is deze meting waardevol
Waarden
HbA1c > 6,5%: diabetes waarschijnlijk
HbA1c < 6,5%: sluit diagnose nog niet uit
Maar in België niet terugbetaald bij niet-gekende diabetesptn
Extra info: p. 32 schuine tekst
o Tool voor opvolging glycemiecontrole
o Correlatie met verwikkelingen
4. Andere diagnostische testen
Ketonen
Auto-antistoffen
Insuline, C-peptide
Specifieke tests voor oorzaken van secundaire diabetes
Etiologie – Evolutie – Prognose
1. Type 1 diabetes mellitus
Etiologie
Erfelijke achtergrond
o Hoge concordantie bij eeneiïge tweelingen: 30 – 50%
Itt 3 – 5% bij tweeeiïge tweelingen
Westerse bevolking 0,3%
o Oorzaak vermoedelijk multigenetisch
o Sterkste relatie met klasse II HLA-genen gelegen in MHC-complex (majeure
histocompatibiliteitscomplex) op chromosoom 6
Klasse II HLA-antigenen: spelen rol in antigenpresentatie aan immuunsysteem → zou
‘de link’ kunnen zijn met auto-immune karakter vd ziekte
> 95% van alle blanke DM1-ptn: DR3- of DR4-haplotype
Vs 40% vd normale bevolking
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
32 | P a g i n a
Vnl verklaard door associatie met HLA DQ-genen: neutraal AZ op positie 57 vd DQ β-
keten en arginezuur op positie 52 vd DQ α-keten → ernstige verhoging risico op DM1
Opmerking: men test eerstegraadsverwanten (broer/zus, zoon/dochter, mama/papa)
op aanwezigheid MHC klasse II-types en op aanwezigheid bepaalde auto-antistoffen
Zo: voorspellen of iemand binnen 5 jaar DM1 gaat ontwikkelen met quasi zekerheid
o Meerdere andere regio’s: ook geassocieerd met optreden DM1
Ook belangrijk gen: insuline
Genoomproject heeft gezorgd voor grote progressie
Omgevingsfactoren: rol maar precieze rol is omstreden
o Virussen
Bv. Cocksackie B (oa in Scandinavië), bof, …
o Voedingsproducten
Bv. Koemelk toegediend op jonge leeftijd
Bv. nitrosamines
Bv. toxische producten zoals alloxaan, streptozotocine, …
o Aanwezigheid van antistoffen bij genetisch voorbeschikt persoon
Kan evolueren over meerdere jaren
Klinisch: totaal symptoomloos
Auto-immune β-celdestructie
o Talrijke argumenten om DM1 als T-celgemedieerde (auto)immuunziekte te beschouwen
Insulitis
Infiltratie vd eilandjes door mononucleaire ontstekingscellen
Gaat selectieve β-celdestructie vooraf en dus ook DM
Autoantistoffen tegen 1 of meerdere eilandjesantigenen
Frequent aanwezig voor, tijdens en na optreden van DM1
Bijvoorbeeld
Tegen insuline
Tegen cytoplasmatische antigenen bv. glutamaat decarboxylase (GAD)
Tegen membranaire β-celeiwitten
Bij eerstegraadsverwanten van DM1-patiënten: hoge titers antistoffen zijn indicatie
van verhoogd risico op DM1 binnen 10 jaar
Associatie met andere auto-immuunziekten (igv 1 auto-immuunaandoening: steeds
meer risico op andere auto-immuunaandoening) → voorbeelden
Auto-immune schildklieraandoening (Graves, Hashimoto)
Pernicieuze anemie
Ziekte van Addison
Vitiligo
Gunstige (transiënte) effecten van immuuntherapie
Er is analogie met auto-immune diermodellen van DM1
o Hoe w ze vernietigd?: speelt wsl zelf rol in eigen destructie!
Iets mis met β-cel (bv. virale infectie): maakt enkele β-cellen stuk → eiwitten hiervan
komen in omgeving terecht
Opname in macrofagen of dendritische cellen → antigenpresentatie via MHC klasse II
eiwitten (daarom genetische link want sommige eiwitten betere presentatie)
Effectorcellen, aanvallende cellen en regulatorcellen w gemaakt
Afweersysteem gaat T- en B-lymfocyten aanmaken → activatie macrofagen en
monocyten → rechtstreeks aanvallen β-cellen
Iedereen maakt cyclus mee maar normaal geen ontwikkeling DM1: enkel als je
auto-immuun afweersysteem hebt, ga je cellen allemaal stukmaken!
β-cel die kapot gaat: chemokines en cytokines → nog meer inflammatie → verergering
o Belang van te weten dat auto-immuun is: owv toegenomen kans op andere
orgaanspecifieke auto-immuunziekten bv. Graves, Hashimoto, Addison, …
Door progressieve β-celdestructie: progressief verlies van residuele insulinesecretie
o Deze w (tijdelijk) gecompenseerd door verhoogde insulinegevoeligheid → soms regresseert
zelfs auto-immune activiteit zonder evolutie naar klinisch ziektestadium
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
33 | P a g i n a
Combinatie van genetische en immunologische merkers: kan toelaten bij risicogroepen
ontstaan van diabetes vroegtijdig te ontdekken / voorspellen
o Beste genetische merker: familie van iemand met DM1 (hoop genen gemeenschappelijk)
o Immunologische merkers: bepaalde auto-antistoffen
Symptomen en evolutie
Acute diabetessymptomatologie
o Treedt op als hoeveelheid residuele β-cellen klein geworden → plotse metabole
decompensatie
Kan nav één of andere andere vorm van stress (bv. infectie)
Vroeger was dan maar 10% vd β-cellen over, tegenwoordig nog ong 20 – 25% vd β-
celmassa (omdat mensen diabetes beter kennen)
o Leeftijd
Meestal op jonge leeftijd (vnl puberteit)
Maar kan ook op middelbare of oudere leeftijd
‘LADA’: late-onset auto-immune diabetes
Door absoluut insulinetekort: volledige metabole ontregeling
o Glucoseproductie in lever blijft hoog (oa door gluconeogenese)
o Perifere glucose-opname neemt af
o Door deze 2 mechanismen: ontstaan hyperglycemie
Zal al snel maximale glucose-reabsorptie-capaciteit vd nier overtreffen → glucosurie
Osmotische diurese met geassocieerd verlies van water en mineralen → waterverlies
induceert
Nycturie
Polyurie
Dorstgevoel → secundaire polydipsie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
34 | P a g i n a
Evt deshydratatie
Verlies van calorieën (door verlies van glucose in urine) → asthenie en vermagering
ondanks gewone eetlust
Glucosurie verhoogt kans op microbiële infecties (blaas, vagina, glans penis, …)
Door tekort aan insuline
o Vetafbraak (lipolyse) gestimuleerd en vetsynthese verminderd
o Ook afbraak circulerende lipoproteïnes kan vertragen → verhoging serum
lipidenconcentraties (vrije vetzuren, triglyceriden en cholesterol)
o Als insulineconcentratie lang te laag: zelfs ketogenese in lever
Ketonen w gemaakt om andere organen (oa hart) van alternatieve energie te voorzien
Ernstigste gevolg: keto-acidotisch coma
Want ketonen (oa β-hydroxyboterzuur) doen pH verzuren
Overlijden als hieraan niks gedaan w
Symptomen keto-acidose
Polyurie, dorst
Braken, abdominale pijn
Daling bewustzijn (10% coma)
Küssmaul ademen
Dit is hyperventilatie: om CO2 uit te stoten
BD normaal (cave hypotensie)
o Eiwitafbraak neemt toe en eiwitanabolisme neemt af
Vrijgekomen aminozuren: gebruikt in toegenomen gluconeogenese
Negatieve eiwitbalans: verklaart mee verhoogde vatbaarheid voor infecties bij diabetes
Algemene klachten zijn frequent aanwezig: moeheid
Zonder insulinetherapie
o DM1 over verloop van weken tot maanden naar ketoacidose
o Uiteindelijk dood
Na klinisch dramatisch begin: remissieperiode kan optreden (honeymoon)
o Vnl bij intensieve en snelle behandeling bij jonge personen
o Kan bedriegelijke hoop op blijvende genezing veroorzaken
o Er bestaan vss argumenten voor intensieve normalisatie vd glycemieafwijkingen van zodra
diagnose gesteld is → residuele insulinesecretie langer of beter vrijwaren
2. Type 2 diabetes mellitus
Etiologie
Oorzaak (net als bij DM1) sterk erfelijk bepaald
o 1-eiige tweelingen bijna steeds concordant
Juiste genlocaties nog onbekend voor klassieke vorm → wsl polygenetische overerving
o Bij oudere volwassene
o Meestal obees
o Oude benaming: maturity-onset diabetes
Duale aandoening
o Falende insulinesecretie in β-cellen in eilandjes van Langerhans = insulinedeficiëntie
Reden van verminderde insulinesecretie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
35 | P a g i n a
Ongekend
β-celdysfunctie en zelfs β-celdood mogelijk door
Inflammatoire cytokines aangemaakt door vetweefsel, lever en immuuncellen
Vetzuren
Vrije radicalen
β-celfunctie neemt progressief af over jaren
DUS DM2 is progressieve duale ziekte!!
Kenmerken
Vetraagde kinetiek
Verminderde pulsaliteit
Onvoldoende secretie na glucosestimulatie
Hierdoor steeds toenemende medicatienood voor behoud goede glycemiecontrole
Als iemand met DM2 lang genoeg leeft: gaat ooit insuline gaat nodig hebben want
progressieve β-cel falen
Zoektocht naar GM die progressieve deterioratie β-celfunctie kan tegenhouden
Sterkte van β-cel bepaalt of pancreas de insulineweerstandigheid kan overtreffen
Wat bepaalt sterkte van β-cel? (verklaart waarom niet iedereen die ‘dik’ is ook DM
heeft)
Vnl erfelijkheid
Etniciteit (Caucasiers sterkere β-cellen)
Omgevingsfactoren
Bv. voeding vd moeder tijdens zws: als foetus weinig eiwitten krijgt →
minder goede orgaanontwikkeling en dus ook pancreas
Cave invoer cola ed naar landen (bv. India, Afrika) waar veel hongersnood
is geweest: zijn niet zo obees en toch insulineresistentie
o Insulineresistentie: verminderde insuline-gevoeligheid in doelorganen (vnl lever-, spier- en
vetweefsel)
Oorzaken
Deels door verminderd aantal insulinereceptoren
Vooral door postreceptorresistentie
Verminderde autofosforylatie (tyrosine-fosforylatie) van insulinereceptor zelf
Hierdoor is receptor minder actief als
Serine-kinase (fosforylatie van serine in verschillende eiwitten)
Activator van intracellulaire fenomenen (oa translocatie en activatie van
glucosetransporters)
Insulineresistentie: aantoonbaar jaren voor ontstaan van DM2 (zelfs in jeugdjaren)
Meestal geassocieerd met verhoogde incidentie van
Obesitas
Verklaart waarom DM2 meer in Westerse landen of rijkere klassen dan in
ontwikkelingslanden
Vooral abdominale of viscerale obesitas
Intra-abdominaal vet is metabool actiever dan andere vetdepots
Verhoogde vrijzetting VVZ (FFA) en inflammatoire cytokines (TNF-α)
Zouden via lever insulineresistentie veroorzaken
Verhoging glucoseproductie (lever: gluconeogenese en
glycogenolyse onvoldoende onderdrukt)
Ongunstig invloed op insulinesecretie (rechtstreeks of via
glucosetoxiciteit)
Perifere opname van glucose in spieren w door inflammatie bemoeilijkt
Ook geen fysieke activiteit hebben!!
NIET door veel koolhydraten eten/drinken (dus bv. niet door veel cola drinken):
maar wel als je te veel eet/drinkt en je stapelt het op als vet
Waarom heeft dan niet iedere obese persoon type 2 diabetes?: DM2 is duale
aandoening
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
36 | P a g i n a
Bij β-cellen van topkwaliteit bij hoge insulineresistentie toch geen diabetes
hebben (krijgen dan geen DM2 maar hebben wel cardiovasculair risico!)
Dyslipidemie
Hyperuricemie
Atheromatose
Hypertensie (= metabool syndroom)
Attractieve hypothese = ‘thrifty genotype hypothesis’
Genetische constitutie die DM2 karakteriseert
Biedt voordeel aan bevolking die regelmatig met hongersnood w geconfronteerd
Maar bij permanente overvoeding en sedentair leven → obesitas en DM2 (of
metabool syndroom)
Incretineconcept
o Incretinehormonen bv. GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucose-dependent
insulinotropic polypeptide)
Vrijgezet door cellen vd dunne en dikke darm in respons op voedselinname
Als bolus voedsel passeert in dundarm: veel signalen naar hersenen dat dit gebeurt
→ hersenen sturen signalen naar darm om te zeggen dat eten aankomt
Dan begint darm GLP-1 en GIP te secreteren: gaan naar bloed
Levensduur deze natuurlijke hormonen: zeer kort (minuten)
Door zeer actieve afbraakenzymes (vnl dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)) die circuleren
/ aanwezig zijn in bloedvatwand (endotheel)
Zorgen voor afbraak tss A en E vd peptiden → circulatie GLP-1 en GIP w
verminderd → slechts minderheid ervan geraakt aan pancreas, maag, …
Incretines: halfleven van 2-tal minuten
Probleem: is eiwithormoon (zoals insuline): als je dit PO zou geven: w afgebroken →
moet parenteraal maar halfleven zo kort dus ook probleem
Peptides komen rechtstreeks in portale systeem → werken in op vss doelorganen
Hersenen: remmen eetlust (dus anorectische werking)
Maag: vertragen maagontlediging
α-cel in pancreas: inhibitie van inadequate glucagon-secretie op glucose-afhankelijke
manier
β-cel in pancreas: verhogen vd insuline-secretie op glucose-afhankelijke manier
Incretine-effect: feit dat β-cellen meer insuline maken bij PO voedselbolus dan bij
zelfde glycemie-excursie IV
Lokale zenuwcellen in darm: via neuronale signalen via hersenen → beïnvloeden
doelorganen
o Bij DM2-patiënten: onvoldoene ‘incretine-effect’
Gevolg: onvoldoende suppressie glucagonsecretie bij voedselinname → postprandiale
hyperglycemie door onvoldoende onderdrukking vd hepatische glucose-output
Oorzaak ter discussie
Resistentie aan incretines
Secretiedefect
o Troeven vd incretines
Incretinesysteem is reëel therapiedoelwit
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
37 | P a g i n a
Incretine zou trofische werking hebben op β-cellen → mogelijkheid dat natuurlijke
evolutie van beta-cel in DM2 zou kunnen afgeremd worden
Symptomen
Symptomatologie DM2 kan zeer variabel zijn
Ontdekking
o Vaak per toeval ontdekt bij routine bloedname of urine-analysie (glucosurie)
Want door progressief verloop: vaak klachtenvrij
Als men dan inschat ahv retinopathie hoe lang ptn al DM hebben: wsl al 6 – 8 jaar
hyperglycemie voordat diagnose (daarom: aangeraden voor screening!; zie verder)
o Soms zeer geleidelijk ontwikkelen van diabetesklachten (~ type 1)
Hyperglycemie
Glucosurie en vochtverlies: polyurie, polydipsie, nycturie
Opmerking: geen ‘polakisurie’ (want dat is vaak plassen v kleine hoeveelheden)
Polydipsie: dorst en dus veel drinken komt door veel verlies water
Verhoogde vatbaarheid voor infecties
Door glucoseverlies, vetafbraak en eiwit afbraak: asthenie, vermagering
o Soms verwikkelingen (bv. oogletsels en coronaire letsels) die voor eerst doen denken aan
diabetes
Subjectieve klachten verdwijnen snel met aangepaste behandeling
o Ook zonder volledige normalisatie van bloedsuiker- of lipidengehalte
Meestal ‘niet-insuline dependent’
o Ontwikkelen geen keto-acidotisch coma
Tenzij bij uitzonderlijk zware intercurrente ziekten (‘ketosis-resistant’)
o Verklaring: residuele insulinesecretie voldoende om ernst van lipolyse voldoende te
beperken zodat geen ernstige ketogenese kan ontstaan
Morbiditeit belangrijk toegenomen
o Vnl door versnelde optreden macroangiopathie (MI, CVA, …)
o Microvasculaire verwikkelingen en neuropathie ook frequent
Levensverwachting is ernstig gecompromiteerd: relatieve sterftecijfers 2 – 3x hoger dan bij
niet-diabetische controlegroep
Voorkomen DM2
DM2 veel frequenter dan DM1
Bevolkingsgroepen
o 10% vd oudere blanke bevolking (> 70j): DM2
o Andere bevolkingsgroepen (bv. Pima Indianen en Polynesiërs): veel grotere prevalentie
Ziekte neemt snel toe in ontwikkelingslanden: van zodra ‘verbeterde’ voedingstoestand en
levenswijze (immobiliteit) het toelaat
Wie screenen?
Algemeen
o Alle personen > 65j
o Personen > 45j als volgende risicofactoren
Diabetes bij 1e-graadsfamilieleden
Algemene obesitas (BMI > 27 kg/m²)
Gebruik van diabetogene farmaca (bv. corticoïden)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
38 | P a g i n a
Vroeger gestoord glucosemetabolisme (bv. bij chirurgie)
Hyperlipidemie: HDL-CH < 35 of TG > 250 mg/dL
Hypertensie: vanaf 140/90 mmHg
Abdominale obesitas → buikomtrek
M > 94 cm
V > 80 cm
Vroeger zwangerschapsdiabetes of baby > 4,5 kg
In Amerika verstrenging
o Alle personen > 45j
o IEDEREEN > 18j met overgewicht of obesitas (BMI >25 kg/m²) en minstens 1 vd volgende
risicofactoren
Diabetes bij 1e-graadsfamilieleden
Gebruik van diabetogene farmaca (bv. corticoïden)
Vroeger gestoord glucosemetabolisme (bv. bij chirurgie)
Hyperlipidemie: HDL-CH < 35 of TG > 250 mg/dL
Hypertensie: vanaf 140/90 mmHg
Abdominale obesitas → buikomtrek
M > 94 cm
V > 80 cm
Vroeger zwangerschapsdiabetes of baby > 4,5 kg
Vergelijking DM1 en DM2
Type 1 Type 2
Genetische background
- Concordantie 1eiige tweelingen
30 – 50% 80 – 100%
- Genlocalisatie Polygenetisch: vnl HLA Polygenetisch
- Risico bij kinderen Diabetische moeder: 3% Diabetische vader: 7%
ong 50% (cfr Leeftijd)
Pathogenese - β-celdestructie
- Auto-immuniteit - ? omgevingsfactoren
- Insulineresistentie en β-
celdysfunctie - Abdominale obesitas - Sedentair leven
Associaties Andere auto-immuunziekten Metabool syndroom
Frequentie (blanke bevolking) 0,3% 2 – 3% (> 10% bij ≥ 70j)
Optreden - Plots - Jong
- Mager
- Traag - > 40j
- (metabool) obees
Diagnostiek
- C-peptide Laag/afwezig Hoog – (N) – laag
- Auto Ab + -
- Ketosis ‘prone’ Resistent
Coma Ketoacidotisch Hyperosmolair
Laattijdige verwikkelingen Micro +++ Macro +++
Mortaliteitsrisico vs controles x2 x2
Eerste keuze behandeling Insuline Verandering van levensstijl (voeding en fysieke inspanningen)
Andere vormen: moleculaire defecten (monogenetsche oorzaken)
MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young
o 14% MODY2: glucokinase mutatie waardoor iets hogere HbA1c
Autosomale dominante aandoening (aangeboren)
Glucokinase = glucosesensor vd β-cel
Bepaalt hoe veel glucose β-cel denkt dat in bloed zit
MODY2 → geen echte vorm van diabetes maar wel continu licht verhoogde glucose-
gehalte (stabiele hyperglycemie)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
39 | P a g i n a
Behandeling
Dieet
Géén behandeling met medicamenten nodig (demedicaliseren)!
Zeldzaam complicaties, meestal geen enkel gevolg aan hyperglycemie
o 75% Transcription factors
69% MODY3: mutatie in HNF1α
Autosomaal dominant
HNF1α is één vd transcriptiefactoren die rol spelen in insulinesecretie
Gevolg mutatie: sputterende β-cellen → progressieve hyperglycemie
Magere personen, niet overdreven obees
Diagnose DM rond 20 – 25j (adolescent/jong adulte leeftijd)
Men denkt daardoor aanvankelijk aan DM1 bij deze ptn
Hb1Ac rond 6,5%
Behandelen volgens DM2
1/3 dieet
1/3 OHA
1/3 insuline
Complicaties wél mogelijk
3% HNF4α
3% HNF1β
<1% IPF1
<1% NeuroD1
o 11% MODY x
Wanneer denken aan NIET-type 1 in jonge mensen?
o Klinisch beeld
Diabetes karakteristieken
Niet-pancreatiche manifestaties
Familiaal
o Afhankelijk van geassocieerde symptomen: vss syndromen mogelijk (illustratief)
Bv. erfelijke vorm MODY5: jonge magere ptn met lever- en niercysten
Bv. mucoviscidose: aantasting exocriene pancreas met fibrose en inflammatie → ook β-
cellen stuk
Overzicht DM1 – DM2 – MODY
MODY DM1 DM2
Glycemie variabel variabel variabel
Auto-antistoffen negatief > 95% bij diagnose zeldzaam GAD
C-peptide meetbaar (0 – 1 nmol/L)
verdwijnt > 3,5 jaar (< 0,33 nmol/L)
meetbaar, meestal hoog (> 1 nmol/L)
Lipiden normaal normaal hoge TG, lage HDL
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
40 | P a g i n a
Zwangerschapsdiabetes
Prevalentie
o België: ong 5 – 25% vd vrouwen ontwikkelen (meestal) asymptomatische (vnl
postprandiale) hyperglycemie
Zwangerschapsdiabetes (volgens hoorcollege): 1 – 7% afhankelijk van risicopopulatie
o Bepaalde raciale groepen (bv. Aziaten en Afrikanen): tot 35%
Definitie laatste jaren sterk ter discussie → recente ADA richtlijnen
o Zwangerschapsdiabetes als bij zwangere vrouw diabetes w vastgesteld tijdens zws zonder
argumenten voor andere vorm van diabetes (bv. type 1 of 2 diabetes)
Ontstaan
o Toenemende insulineresistentie ontwikkelt in normaal evoluerende zws
Normale zws: placenta maakt hoop hormonen → insulineresistentie
Hierdoor: meer glucose beschikbaar voor foetus (zonder dat je hierbij hypoglycemie
ontwikkelt)
Zwangere vrouw moet dus meer β-cellen maken (hyperplasie) en β-cellen moeten
meer insuline gaan maken (hypertrofie)
Zws-diabetes: toenemende insulineresistentie kan onvoldoende door β-cel hyperfunctie
gecompenseerd w
Kan oa als je al wat verminderde sensitiviteit hebt (bv. wat obees)
Dus zws is eigenlijk stresstest vd β-cellen
o Ontwikkelt vnl vanaf 20 weken zws
Maar kan ook eerder ontstaan als hoge insulineresistentie op voorhand
Screeningsmethodes
o Ook ter discussie
o Aangeraden bij iedere vrouw die zwanger wil worden of ten laatste in 1e trimester: nuchtere
glycemie bepalen
Zo voorafbestaande diabetes uitsluiten (want toenemende prevalentie van DM2 bij jonge
personen die vaak symptoomloos verloopt)
Als nuchtere glycemie < 126 mg/dL maar wel tss 100 – 125 mg/dL: actief zws-diabetes
opsporen voor 24 w zws door stresstest voor pancreas (100 g of 75 g OGTT)
Als nuchtere plasmaglycemie normaal (< 100 mg/dL) vroeg in zws: later in zws (vanaf
24 weken) zws-diabetes actief opsporen door stresstest voor pancreas
Hier verschillen richtlijnen
In Vlaanderen: 2-staps screening
Bij iedere zwanger vrouw: glucose challenge test
Vrouw moet 50 g glucose innemen → plasmaglycemie na 1u gemeten (normaal
< 140 mg/dL)
Als test gestoord (> 140 mg/dL): volledige OGTT (3u durende 100 g of 2u
durende 75 g glucose bij nuchtere pt)
Cave: afkapwaarden zijn verschillend van niet zwangere ptn
Laatste jaren in Be: meer 1-staps screening (sinds 2013 aanbevolen door WHO)
Igv geen diabetes werd vastgesteld in zws: alle zwangeren tss 24-28 weken: 2u
75g OGTT zonder voorafgaand eerst GCT
1 abnormale waarde is voldoende voor diagnose
Zie tabel p. 41 (illustratief)
o Wie screenen voor zws-diabetes?
Algemene screening (w aangeraden door WHO)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
41 | P a g i n a
Screening van hoog risico personen (w nu gedaan)
Leeftijd (> 25 jaar)
Overgewicht (BMI > 27)
Tekens van metabool syndroom
Genetisch voorbeschikt
Ouders DM2
Moeder zwangerschapsdiabetes
Zelf voorgeschiedenis zwangerschapsdiabetes
Zelf zwaar kind bij vroegere bevallingen
Eigen hoog/laag geboortegewicht
o Algoritme UZ Leuven
Gevolgen van hyperglycemie tijdens zws
o Voor moeder
Meer kans op pre-eclampsie (hypertensie + proteïnurie)
Meer kans op zwangerschapshypertensie
Meer nood aan instrumentele verlossing (zoals keizersnedes)
Hogere kans op latere DM2
3%/jaar
30 – 50% vd ptn binnen 10j na bevalling
o Voor foetus: verhoogde kans op
Macrosomie (20 – 25% > 400 g)
Veel suiker via placenta naar foetus → foetus reageert met insuline-aanmaak: heeft
anabool effect → groei!
(schouder)dystocie
Perinatale morbiditeit
Preventie/behandeling
o Systematische opsporing na 20e zws-week
o Algemene maatregelen ter reductie van insulineresistentie
Vermijden excessieve gewichtstoename
Vermijden snelle suikers in dieet
Lichaamsbeweging
o Eventueel insuline-therapie
Impact van goede glycemiecontrole
o Zichtbaar bij foetus
Normaliseren van geboortegewicht
Minder schouderdystcie
o Maternele voordelen
Betere verloskundige afloop
Minder verwikkelingen
Minder pre-eclampsie
Iedere vrouw met zws-diabetes moet na zws verder opgevolgd worden
o Ter opsporing van DM2 in latere leven
2u 75 g OGTT tss 6 – 12 w na bevalling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
42 | P a g i n a
Nadien nuchtere glycemiebepaling 1x/jaar
o Aangeraden
Gezonde voeding
Vermijden obesitas
Voldoende lichaamsbeweging
o Als prediabetes postpartum w vastgesteld: reductie diabetesincidentie met 40 – 50% door
Levensstijlmaatregelen: 5 – 10% gewichtsverlies + 150 min fysieke activiteit per week
Metmorfine ook efficiënt
Verwikkelingen
Inleiding: ptn met DM
Verwikkelingen eigen aan metabole ontregeling
Hyperglycemie
o Symptomen
Slaperigheid
Moeheid
Droge tong
Vaak plassen
Dorst
o Hyperglycemische coma’s: zie verder
Hypoglycemie
o Definitie: lage bloedsuiker < 70 mg/dL
(Europa had lang 60 mg/dL; mr nu Amerikaanse richtlijn)
o Symptomen: orthosympaticus (reactie lichaam op hypo),
zintuigelijke stoornissen en bewustzijnsstoornissen
Wisselend humeur
Hoofdpijn
Moeheid
Bleekheid
Honger
Zweten
Slecht zien
Duizeligheid
Beven
o Behandeling: glucose (PO 15 g) of glucagon geven
3 klontjes druivensuiker of half glas frisdrank, …
Indien nodig parenteraal glucose toedienen
Veel ptn hebben glucagon-hypo-kit in frigo: als zware hypo
→ deze inspuiten
Hogere kans op specifieke of aspecifieke verwikkelingen
Microangiopathie (aantasting van kleine bloedvaten)
o Zeer typisch voor diabetes: komt nooit voor bij mensen die geen diabetes hebben
o Kleine bloedvaatjes gaan lekken en uiteindelijk verstoppen
Tast in principe alle organen aan
Uit zich klinisch vnl in retina en nieren
o Weinig bij ptn met verminderde glucosetolerantie
Macroangiopathie = aantasting van grote bloedvaten
o Ptn met verminderde glucosetolerantie sterk verhoogde kans hierop
o Andere benaming: atherosclerose = slagadervernauwing en –verkalking
Iedereen kan dit krijgen bij verouderen maar bij mensen met diabetes: veel vlugger en
veel meer uitgesproken zijn
Uit zich door grotere kans op
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
43 | P a g i n a
Hartinfarct
Hersentrombose
Slechte circulatie in benen
Diverse vormen van zenuwaantasting: neuropathie
o Thv voeten: vaak tintelingen, prikkelingen en soms zelfs stekende of brandende pijnen
Verwikkelingen van diabetes: ook ifv tijdstip optreden indelen
Acuut
o Hypoglycemie
o Hyperglycemie
o Ketoacidose
Intermediair/niet specifiek: cataract
Chronische verwikkelingen: micro- en macrovasculaire verwikkelingen
1. Microangiopathie
Microangiopathie = typische aantasting van kleine bloedvaten
Typisch w kleinste bloedvaten in eindorganen aangetast
o Retina in oog
o Glomerulus in nier
o Kleine bloedvaatjes die zenuwen bevloeien
Lang twijfel of deze typische aantasting en andere verwikkelingen rechtstreeks gevolg waren
van ziekte of te wijten aan metabole gevolgen (secundair aan glycemie)
Momenteel: indirecte en directe argumenten dat secundair is aan metabole afwijkingen → DUS
kan voorkomen worden door betere diabetestherapie!
o Indirecte argumenten: biochemische basis voor microvasculaire afwijkingen
Hyperglycemie verhoogt IC glucose-, sorbitol- en fructoseconcentraties in cellen zonder
insulinereceptor (ooglens, zenuwcellen)
Hierdoor daalt myoinositolconcentratie en Na-K-ATPase activiteit → celbeschadiging
kan optreden
Vooral neuronen zijn gevoelig aan deze rechtstreeks toxische effecten
Hyperglycemie verhoogt posttranslatieglycatie van eiwitten
‘kortlevende’ eiwitten (bv. HbA1c als merker)
‘langlevende’ structuureiwitten
Advanced glycation products (AGE): kunnen structuur van mesangium (nier),
endotheelwand of macrofaagfuncties verstoren
Verdikking vd basale membranen en IC matrixaccumulatie leiden tot verstopping
van kleine bloedvaatjes
Mechanisme: centrale cel is endotheelcel: glucose gaat op niet-gecontroleerde
manier deze cellen binnen → alle eiwitten hiervan w bezet met glucose
Glycatie (NIET glycosylatie want dat zou enzymatisch zijn) → AGE
AGE w gesecreteerd → gaan in omgeving opgepakt w → zorgt voor proliferatie
endotheel, basale membraan (fibroblasten, …)
kleine bloedvaatjes gaan dichtgaan → eindorganen in problemen
o Directe argumenten: overtuigend aangebracht door grootschalige klinische studies
Diabetes Control en Complication Trial (DCCT)
1141 DM1 ‘ad random’ 6,5j behandeld met conventionele behandeling (1 – 2 injecties
insuline zonder zelfcontrole) of intensieve insulinetherapie (4 injecties/d of continue
subcutane insulinepomp met intensieve zelfcontrole en begeleiding)
Hierdoor daalde gemiddelde glycemie en het HbA1c
Aantal verwikkelingen daalde drastisch in intensief behandelde groep
Wel significant meer (ernstige) hypoglycemische accidenten en beduidende
gewichtstoename
Andere (meestal Europese) prospectieve studies bevestigen gunstige effect van
glycemiecontrole op optreden van diabetesverwikkelingen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
44 | P a g i n a
Milde vormen van diabetische nefropathie kunnen (zeer traag) regresseren na geslaagde
pancreastransplantatie
Belang van glycemieregeling in het voorkomen van microvasculaire verwikkelingen in
DM2: ook absoluut bewezen in grote Britse studie (UKPDS)
> 5000 DM2 ptn gerandomizeerd in conventioneel (dieet alleen) en intensief
behandelde (orale antidiabetica en/of insuline) groep
Ook hier: reductie ontwikkelen microvasculaire verwikkelingen door intensieve
glycemiecontrole
Opnieuw wel significant meer hypoglycemieën én gewichtstoename
Algemeen besluit van studies: risico op micro-angiopathische verwikkelingen bij alle types
diabetesptn kan beduidend verminderd w mits strenge glycemieregeling
Diabetische retinopathie
Diabetische retinopathie: vnste oorzaak van verworven blindheid in Westerse bevolking
o Slechts 1 – 2% van alle diabetespatiënten w functioneel blind
Functioneel blind = visus < 1/10 aan beide ogen
o Praktisch 100% ontwikkelt minstens lichte vorm van retinopathie
o Ong 25% vertoont proliferatieve retinopathie na 25 j diabetes
Prevalentie stijgt met duur van ziekte en hyperglycemie
Strikte glycemieregeling zou deze frequentie in toekomst moeten doen dalen
Mechanisme: retina w voorzien door enkele eindtak vd a. ophtalmica
o Probleem thv periferie vd retina (gedeelte ad iris): retinocyten zitten daar zonder O2 /
voedingsstoffen → groeifactoren voor nieuwe bloedvaten vrij (bv. VEGF)
o Nieuwe bloedvaten zijn geen goede bloedvaten → gemakkelijk kapot en gemakkelijk
bloeden
Evolutiestadia
o a. Functionele afwijkingen (vnl thv retinacapillairen)
Verdikking vd basale membraan
Verlies van pericytaire cellen (zorgen normaal voor inhibitie van locale productie van
angiogene groeifactoren)
Abnormale bloedflow
Hogere bloedflow
Hogere viscositeit
o b. Background retinopathie
Microaneurysmata of locale uitzettingen van capillairen door verzwakking vd
pericapillaire cellen
Verhoogde capillaire doorlaatbaarheid
Exsudatie met wisselende samenstelling
Oedeem vd retina
Lek van fluoresceine bij fluoroangiografie
Kleine intraretinale bloedingen (punt- of vlekvorming; Dot and Blot)
Vernauwing vh lumen door vaatwandverdikking → gaat tot volledige occlusie
‘cotton wool’ exsudaten (kleine infarctjes, < 5)
Veneuze dillataties
o c. Pre-proliferatieve fase
Snelle toename in aantal microaneurysma’s
‘Paternoster’ venen
Overvloedige aanwezigheid van ‘cotton wool’ exsudaten en grotere bloedinszones
Uitgebreide gebieden van non-perfusie bij fluoroangiografie
o d. Proliferatieve retinopathie
Uitgroei van capillairen (neovascularisatie)
Oorzaak: vasoactieve peptiden geproduceerd in ischemische gebieden vd retina
Vnl voorkomend aan rand vd ischemische zones of aan papil (optic disc) zelf
Nieuwe, broze bloedvaatjes kunnen in vlak vd retina groeien of in glasvocht zelf
binnendringen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
45 | P a g i n a
Mogelijke gevolgen nadien
Bloedingen in retina of in glasvocht
Fibrosering en tractie op retina → tenslotte netvliesloslating
Advanced diabetic eye disease: retinale loslating met/zonder retinale scheuren
Evolutie
Deze ernstige retinopathie kan soms zeer snel evolueren (‘rapid, bloody and
blinding’)
Verloopt meestal iets trager in meer occlusieve en minder exsudatieve vorm
Advanced diabetic eye disease (is eigenl stadium na proliferatieve retinopathie)
Retinale loslating met of zonder retinale scheuren
Rubeosis iridis
Als voorkamerhoek afgesloten w door nieuwvorming van bloedvaten: neovasculair
glaucoom kan optreden
o e. Diabetische maculopathie
Ipv evolutie naar proliferatieve retinopathie: background retinopathie kan ook evolueren
naar maculopathie
Ischemie en oedeem (soms cystisch oedeem) vd macula kan functie en dus visus
sterk compromitteren
Je ziet alles scherp behalve datgene waar je eigenlijk naar kijkt
Maculopathie is frequentst bij DM2 (ischemie als component?)
Factoren die optreden of ernst vd retinopathie ongunstig beïnvloeden
o Lange duur/minder goede controle vd diabetes
o Hypertensie
o Roken
o Erfelijke aanleg
Vroegtijdige detectie van diabetische retinopathie vereist
o Regelmatige (jaarlijkse) oftalmologische controle, (liefst) na papildilatatie
Anamnese??: er zijn geen symptomen behalve als bloeding is geweest (maar dan
eigenlijk te laat)
Dus jaarlijks oogfundusonderzoek
o Kan meestal oftalmoscopisch gebeuren maar kan beter beschreven en beoordeeld w tijdens
fluoroangiografie
Behandeling retinopathie
o Goede glycemiecontrole
o Lasertherapie of anti-groeifactoren (aVGEF): je offert perifere gezichtsveld op om te kunnen
blijven zien
Andere frequente oogletsels tgv diabetes: vnl toegenomen frequentie van cataract
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
46 | P a g i n a
Bij start diabetesbehandeling: extracellulaire hyperosmolariteit w veel sneller gecorrigeerd dan
in lens → door oedeem kunnen gedurende enkele dagen accommodatiestoornissen optreden
die naderhand volledig regresseren
Diabetische nefropathie
Prevalentie van ernstige diabetische nefropathie
o Kan oplopen tot ± 50% (meer recente cijfers 10 – 25%) bij DM1
Opgetreden voor leeftijd van 20 jaar
o Diabetes is frequentste oorzaak van ESRD in US en Europa
Momenteel is diabetes ook belangrijkste reden om in dialyse te gaan
Cave DM2 (want DM1 controleert beter)
o Ook hier: intensieve glycemieregeling zal dit cijfer in toekomst verder doen dalen
Nier = eindorgaan: iedere glomerulus hangt vast aan één vas afferens
Anatomopathologie
o Diffuse vorm
Verdikking vd bloedvatenwand in glomerus
Nadien gevolgd door vernauwing vh lumen
Tenslotte globale hyalinisatie vd ganse glomerulus
o Nodulaire vorm: nodulaire ophoping van proteïnen in mesangium van sommige glomeruli
→ progressieve compressie en hyalinisatie vd glomerus
o Deze letsels leiden tenslotte tot glomerulaire hyalinisatie en fibrose
Klinisch-functioneel: verschillende stadia
o Stadium I: bij ontdekking vd diabetes
Verhoogde glomerulaire filtratie en nefromegalie (hypertrofie vd nier)
Geeft druk op glomerulus → podocyten en tight junctions verder uiteen
Deze functionele afwijkingen kunnen regresseren met optimale behandeling
Glycemiecontrole
BD-controle
o Stadium II: glomeruli w meer aangetast → eiwit in urine (micro-albuminurie)
Meest abundante eiwit: albumine
Initieel kleine hoeveelheden albumine verloren: microalbuminurie 30 – 300 mg/24u
Kan je NIET opsporen met Albustix!
Die zijn pas positief vanaf 500 mg
Dus micro-albuminurie opsoren: op
24-uursurine
Staal: gecorrigeerd voor creatinine
In dit stadium: ook nog volledige regressie mogelijk dankzij optimale behandeling
Strikte glycemiecontrole
BD-controle: liefst met medicatie die inwerkt op het RAAS
o Stadium III: macro-albuminurie
Na gemiddeld 15 – 17 jaar diabetes bij niet-optimale behandeling
Protenurie w belangrijker
> 0,5 g/dag
Macro-albuminurie > 300 mg/24u
Vooraf verhoogde glomerulaire filtratie verdwijnt → ong 2j later: progressief
verminderde nierfunctie (verhoging vh serumcreatinine)
Met of zonder nefrotisch syndroom
Frequent geassocieerd met hypertensie
Ondertussen verhoogt nierdrempel voor glucose en kan insuline-behoefte afnemen
(daling vd insuline-afbraak)
o Stadium IV: dalende GFR
Nierschade is irreversibel
Renale functie deterioreert aan snelheid van 1 mL/maand
o Stadium V: ESRD
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
47 | P a g i n a
Na nogmaals evolutie van enkele jaren (3 – 5 jaar) treedt tenslotte terminale nier-
insufficiëntie op
Verloopt dodelijk zonder transplantatie of dialyse
Evolutie: vooral geremd door strikte bloeddrukcontrole
Vroegtijdige detectie van diabetische nefropathie
o Vereist regelmatige (jaarlijkse) screening vd urine naar albuminurie
o Vroegtijdige detectie van albuminurie → efficiente interventie mogelijk
DUS screening door micro-albuminurie opsporing essentieel
Behandeling nefropathie
o Strikte glycemiecontrole
o Bloeddrukcontrole: RAAS blokkeren
Meeste ptn: 2 – 3 GM nodig maar maakt niet uit wat je toevoegt aan RAAS-blokkade
o ESRD: dialyse of transplantatie
Andere nierletsels die frequenter bij diabetespatiënten voorkomen
o Urinaire infecties
o Papilnecrose
o Acute tubulusnecrose (oa na RX contraststoffen bij onvoldoende hydratatie)
2. Diabetische neuropathie
Aantasting vh perifere zenuwstelsel zou ontstaan door
o IC ophoping van sorbitol
o Verstoring vh myoinositolmetabolisme
o Aantasting vd kleine bloedvaatjes die perifere zenuwen bevloeien
Onderverdeling neuropathieën
o Polyneuropathie: perifeer
Sensorisch, motorisch én autonoom
“Diabetes discrimineert niet” – prof. Mathieu
Kenmerken polyneuropathie
Distaal
Perifeer
Symmetrisch
o Mononeuritis: zeldzaam, meestal craniale zenuw
Klinische verschijnselen
o Symmetrische polyneuropathie: gewoonlijk traag evoluerend
Sensibiliteitsstoornissen
Vooral in OLM
Vnl voeten want langste zenuw is die van rug naar teen
Symptomen
Abnormale gevoeligheid: paresthesieën en pijn vnl ’s nachts
Verminderde gevoeligheid: oppervlakkig of diep (stemvork)
Warm/koustoornissen
Screenen naar sensorische neuropathie: monofilament
Motorische uitval
Verminderde reflexen
Krachtverlies
Spieratrofie hand- en voetspiertjes
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
48 | P a g i n a
Verminderde motoriek
Abnormale stand vd tenen of vingers
o Autonome neuropathie
Gastro-intestinaal
Gestoorde slokdarmmotoriek
Gastroparesis diabeticorum (vertraagde maagevacuatie)
Diarree met evt nachtelijke incontinentie
Anorectale dysfunctie
Urogenitaal
Abnormale blaasontlediging
Impotentie (kan ook door vasculaire oorzaken w verergerd)
Cardiovasculair
Orthostatische hypotensie
Cardiale denervatie (verlies van variatie in hartritme)
Verlies van pijnsensatie bij angor of myocardinfarct
Zweetstoornissen
Afwezigheid zweten in OLM met compensatoir exces elders
Oa gustatory sweating
Orthosymatische ongevoeligheid voor hypoglycemie
o Zeldzamer
Monoradiculaire neuritis (écht niet frequent)
Sensoriële of motorische uitval van craniale (n. IV, VI, VII) of perifere zenuwen
Truncale neuropathie: zeer zeldzaam
Diabetische amyotrofie: asymmetrische, soms pijnlijke, atrofie vd proximale spieren vd
OLM
Opsporing neuropathie
o Grondige anamnese en KO (incl monofilament)
o EMG onderzoeken knn bevestigen
3. Macroangiopathie of ahteromatose
Atheromatose
o Frequenter bij diabetespatiënten dan bij doorsneebevolking
Letsels niet specifiek voor DM maar frequenter, vroeger of meer veralgemeend bij DM
Bij DM: itt niet-diabetische bevolking ook in hoge mate vrouw getroffen
o Klinisch vnl in (2 – 6x hoger risico)
Hart: ischemisch hartlijden (bv. angor pectoris)
Hersenen: cerebrovasculair lijden (bv. CVA)
OLM: perifeer vasculair lijden (bv. claudicatio intermittens)
o Risicofactoren van atheromatose (spelen natuurlijk ook doorslaggevende rol)
DM
Leeftijd
Geslacht
Lipiden (LDL-cholesterol)
Roken
Obesitas (abdominaal)
Hypertensie
Sedentair leven
…
Optreden van diabetische nefropathie met geassocieerde lipidenstoornissen versnelt nogmaals
atheromatoseproces
Om onduidelijke redenen: aanwezigheid (micro)albuminurie bij DM2 is goede merker voor
verhoogd cardiovasculair risico
Cardiovasculaire aandoeningen: momenteel bij alle diabetesptn doodsoorzaak bij uitstek
o Itt vroeger bij DM1: nefropathie (nu minder frequent door intensieve glycemieregeling)
Opsporing
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
49 | P a g i n a
o Grondige anamnese
Cardiovasculaire risicofactoren
Cardiovasculaire incidenten: CVA, MI, claudicatio intermittens
o KO
o Technische onderzoeken → vnl bijdrage cardiostress testen en duplex onderzoeken
Behandeling: in essentie preventie door algemene maatregelen die CV risico’s doen minderen
4. Dermatologische verwikkelingen
Huidinfecties: bacterieel of mycotisch
Necrobiosis lipoidica diabeticorum
Lipodystrofie op plaatsen insuline-injectie
Lipidenerupties
5. Diabetische voet
Voeten van diabetespatiënten: dikwijls slachtoffer van samenloop van ongunstige factoren
o Macroangiopathie
Afname pulsaties en flow in bloedvaten → opsporen door KO, Doppler of angiografie
Gevolgen
Claudicatio intermittens
Dystrofie van huid en nagels
Tenslotte ischemie met continue pijn of gangreen
o Microangiopathie
Kan wsl beperke zones van necrose veroorzaken
Waarschijnlijk relatief geringe bijdrage (cfr lage frequentie bij Aziaten)
o Neuropathie
Sensibele neuropathie: verminderde gevoeligheid → mechanisch of thermisch trauma
kan ongemerkt optreden of evolueren
Motorische neuropathie → verzwakking vd intrinsieke voetspieren → veranderingen in
voetstatiek → optreden van eelten en druknecrose
Autonome neuropathie → zweetsecretie kan verminderen → droge huid waarin
gemakkelijk kloven optreden
Uitzonderlijk: belangrijke botdestructie en vernietiging vd gewrichten vd middenvoet
kan leiden tot ‘Charcot voet’ met globale vervorming vd middenvoet
Medische urgentie
Presenteert als rode, warme en misvormde voet
o Verhoogde vatbaarheid voor infecties
o Verhoogde kans op huidletsels (met vertraagde wondgenezing)
o Veneuze insufficiëntie
Al dan niet geassocieerd met obesitas
Gevolgen
Ulceraties (bij 5 – 10% van alle ptn)
Malum perforans ± surinfecties
Gangreen
Kliniek
o Klinisch kan ‘neuropathische’ of ‘ischemische’ of ‘infectieuze’ voet domineren, maar echte
etiologie is frequent gemengd
Tintelingen, prikkelingen, soms zelfs stekende of brandende pijnen
o Kans op amputaties: duidelijk verhoogd (x15)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
50 | P a g i n a
o Neuropathisch oedeem
o Pijnloze ulceraties
o ‘Risicovoeten’ kunnen en moeten systematisch opgespoord worden
Aanwezigheid neuropathie bv. verlies van oppervlakkige gevoeligheid of vibratiezin
Vasculaire insufficiëntie
Eelt
Belangrijke vervormingen vd voet
o Door visusvermindering of ouderdom: zelfinspectie en zelfzorg voor voet kan moeilijk w
Behandeling: vnl preventief!
o Goede voetverzorging
Zorgvuldig knippen van nagels
Dragen van goede schoenen
Vermijden van trauma’s (oa nooit blootvoets lopen)
Voeten warm, droog en rein houden
…
o Tijdige inspectie vd voeten
o Vooral behandeling van beginnende letsels
Vermindering van druk door aangepaste schoenen of gipsen
Lokale of systematische behandeling van infecties
Verwijdering van eelt of necrotisch weefsel
…
Voetinspectie behoort dus essentieel tot klinisch onderzoek vd diabetespatiënt
Gezien gemengde etiologie: problemen vereisen meestal ook multidisciplinaire aanpak met
vooral aandacht voor
o Voethygiëne
o Ontlasten vd voet
o Strikte glycemieregeling
Eenvoudige manier om sensorische neuropathie op te sporen = monofilamenttest
o Met siliconendraadje: gevoeligheid op verschillende punten vd voeten evalueren
6. Metabole coma’s
(Pre)coma bij diabetespatiënt kan door allerlei factoren worden uitgelokt (bv. CVA, intoxicatie,
…)
Enkele coma’s kunnen specifiek ontstaan tgv diabetesontregeling
o Tgv behandeling met insuline of bepaalde orale antidiabetica: hypoglycemie
Orthosympatische reacties
Evt (snel) geassocieerd met uitval vd corticale hersenfunctie
o Tgv insulinetekort: vss factoren kunnen bewustzijn verminderen
Acidose tgv accumulatie van ketozuren (vooral DM1)
Hyperosmolariteit en deshydratatie (vooral DM2)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
51 | P a g i n a
Klinische verschijnselen (begrijpen, niet vanbuiten knallen!)
Hypoglycemisch coma
Hyperglycemisch ketoacidoatisch (pre)coma
Hyperglycemisch hyperosmolair coma
Ontstaan plots (min) traag (u – d) zeer traag
Aanleiding behandelde diabetes - ↑ toediening INS of
OAD - ↓ insulinebehoefte
- nieuwe DM1 - ↓ insulinetoediening
- ↑ insulinebehoefte
- nieuwe DM2 - intercurrerende ziekte/infectie/GM (β-bl, diuretica, CS, …)
Symptomatologie voor
(pre)coma - nausea - polyurie - bizar gedrag
– – +
+ + –
(+) ++ (+)
Klinisch onderzoek - huid
- ademhaling
vochtig
oppervlakkig
droog/
gedeshydrateerd diep/snel (Kussmaul)
droog
normaal
Labo - urine x glucose x aceton
- bloed x glycemie x acetest x HCO3
- x pH
x anionengap
(Na++K+) – (Cl-+HCO3-
)
0 - +++ 0 - +++
< 50 – – > 20 mEq/L normaal
< 16
+++ +++
300 +++ < 15 mEq/L < 7,3
> 20
+++ ±
>> 800 – > 15 > 7,3
< 16
Voorkomen DM1 of DM2 DM1 DM2
o Hypoglycemisch coma
Gewoonlijk plots
(Vooraf) gepaard met orthosympatische reacties
Huid: warm en vochtig
o Hyperglycemische coma’s
Soorten
Hyperosmolair: typisch DM2
Ontstaat enkel als men onvoldoende kan drinken (presentatie door dehydratatie)
Meestal niet dikke vrolijke 60'ers maar 85'ers die in rusthuis in stoeltje zitten en
niet meer zelf te been zijn want
60'er gaat heel veel drinken → geen hyperosmolair coma
Oude, zwakke mensen: geraken niet bij bekertje
Keto-acidose: typisch DM1
Seesaw hypothese: altijd situatie met onevenwicht tss insuline en counter-
regulerende hormonen → meer lipolyse in periferie → ketonvorming in lever
Bv. nieuwe diagnose DM1: niet genoeg insuline → onvoldoende suppressie
perifere lipolyse en lever die continu andere hormonen kan vrijstellen
Bv. iemand met DM1 met heel veel stress (zware roker, peritonitis, afgebrand
huis, zwaar auto-ongeval, …)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
52 | P a g i n a
Waarom doen DM1 ptn wel ketoacidose en DM2 ptn niet?
DM1: absoluut insulinetekort (dat antwoord klopt eigenlijk niet want kan je ook
doen als je je insuline goed inspuit) → dus we weten eigenl niet waarom
DM2 doet dit normaal niet!: daarbij staat hyperglycemie op voorgrond!
Treden geleidelijk op over uren – dagen
Bij ketoacidose: compensatoire hyperventilatie (Kussmaul-ademhaling) met acetongeur
vd adem
Huid: droog en gedeshydrateerd
Diagnose
o Hypo-hyperglycemie: (capillaire) glycemiemeting met teststrook
o Acidose: ketoacidose w opgespoord door
Meting aceton in urine
Bepaling van HCO3- en pH (of ketonzuren) in plasma
o Osmolariteit
Directe meting
Indirecte schatting
mOsm/kg = 2 (Na + K inmEq
l) +
glycemie (mg%)
18 +
ureum (mg%)
60
o Anionengap
(Na+ + K+) − (Cl− + HCO3−)
Normaal < 16
Behandeling
o Hypoglycemie: onmiddellijk ter plaatse te behandelen
Glucose PO 15g (alleen indien pt nog pre-comateus is) of IV (10 – 20g)
Glucagon 1 mg SC, IM, IV
o Ketoacidose: hospitalisatie igv braken/(dreigend) coma
Water en ionen
Vnl NaCl 0,9%
Owv K+ depletie: later supplementeren met KCl en fosfaat
HCO3- bij ernstige acidose
Cave hersenoedeem
Insuline (bv. continu infuus aan 6 eenheden (=E)/uur)
o Niet-ketotisch hyperosmolair hyperglycemisch coma: hospitalisatie
Vnl rehydratatie (eventueel hypotone zoutoplossingen)
Kleinere hoeveelheden insuline
Preventie van ketoacidose
o Vereist snelle zelfevaluatie door pt van glycemie en acetonurie bij infectie of andere
vermoedens van diabetesontregeling
o Bij beginnende (keto)acidose kan patiënt soms door injecties van 6 – 10 E snelwerkende
insuline (IM om 2u of SC om 4u) evolutie naar ernstige acidose beletten
Behandeling
Behandeling van DM: fundamenteel verschillend voor type 1 of type 2
Doelstellingen zijn zelfde: optimaliseren vd
o Kwaliteit van leven
o Kwantiteit van leven
DUS vnl inspanning leveren om verwikkelingen van diabetes tegen te houden met realistische
therapie
o Acute verwikkelingen vermijden
Symptomen
Coma’s
o Complicaties vermijden
Microvasculaire en macrovasculaire complicaties
Intensieve glycemiecontrole
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
53 | P a g i n a
Voorkomt en beperkt
Microvasculaire en macrovasculaire verwikkelingen in DM1
Microvasculaire verwikkelingen in DM2
Speelt rol in macrovasculaire verwikkelingen in DM2
1. Behandeling van type 1 diabetes
Doelstellingen
Algemeen: behandeling van DM1 = vervangen van alle functies van β-cel
Acute doelstellingen
o 2 doelstellingen
Correctie van symptomen (dorst, polyurie, infectie)
Preventie van hyper- en hypoglycemische comata
o Deze objectieven zijn gewoonlijk makkelijk te bereiken, zodat pt subjectief klachtenvrij is
OPGELET: niet tevreden zijn met gedeeltelijke correctie van metabole onevenwicht!
Chronische hyperglycemie veroorzaakt verhoogde laattijdige morbiditeit en mortaliteit
Doel op lange termijn
o 2 doelstellingen
Preventie van verwikkelingen (micro-, macroangiopathie, neuropathie)
Maximale aanvaarding en zelfcontrole van eigen ziekte samen met maximale integratie
in normale maatschappij
o Als men ernstige vaatverwikkelingen wil uitstellen of vermijden: zeer strikte
glycemiecontrole aangewezen (indien psychologisch en technisch haalbaar)
o Normaal HbA1c-gehalte beschermt wss tegen alle diabetesverwikkelingen
Streefdoel = bereiken zo laag mogelijk HbA1c volgens mogelijkheden vd individuele pt
Realistisch bij DM1: streven naar ong 7%
Behandeling van diabetes type 1
o Zal altijd compromis zijn tss biochemisch wenselijke en psychologisch haalbare
Kinderen: compromis dikwijls ver vh biochemisch wenselijke
Oudere pt: compromis strenger
o Toch patiënt laten “leven”
o Super-glycemiecontrole vergt nauwkeurig samenspel tss
Insulinesubstitutie
Dieet
Lichaamsactiviteit
Middelen
o Insulinesubstitutie (belangrijk!)
o Educatie en zelfcontrole (belangrijk!!)
o Dieet
o Lichaamsbeweging
Middelen
Insulinesubstitutie
o Is ‘vervangen’ van β-cel
Maar: men moet alle functies vd beta-cel vervangen!! → ook: continu meten en juiste
hoeveelheid geven
Challenge: β-cel meet en secreteert normaal continu
Igv prikskes: maar 6x/d meting = geen continue controle
β-cel maakt continu insuline: ook 's nachts
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
54 | P a g i n a
Igv geen insuline: vorming ketonen (afbraak spier- en vetweefsel)
DUS iemand met DM1 moet continu wat insuline hebben!!
Ook als ze nuchter moeten zijn (bv. preoperatief)!!!!
o Concentratie
Meeste insulines: concentratie van 100 eenheden/mL (U100)
Laatste jaren: meer geconcentreerde insulinevormen (door toename obesitas en hogere
insulinenood; bij lagere concentraties gaf dat anders te grote ‘boebels’)
Lispro U200
Glargine U300 → door hogere concentratie: ook ander werkingsprofiel dan U100 →
trager, langwerkender
o Men onderscheidt
Humane insuline (biosynthetisch)
Snelwerkend insuline (‘regular’, heldere flacon)
Bv. Actrapid®, Humuline Regular®, Insuman Rapid®
Werking na 20 min, werkingsduur 4u
Traagwerkende insuline (‘retard’, troebele flacon)
Bv. Insulatard®, Humuline NPH®, Insuman Basal® (protamine-gebufferd)
Werkingsduur 8u
Insuline-analogen
Ultrasnelwerkende insuline (helder)
Bv. Humalog® U100 en U200 (lispro), Novorapid® (aspart), Apidra® (glulisine)
Werking na 5 min, werkingsduur 2u)
Ultratraagwerkende insuline (helder)
Bv. Lantus® (glargine), Levemir® (detemir), Toujeo® (glargine U300)
Werkingsduur 24u
Mengpreparaten (enkel nog in gebruik voor type 2 diabetes)
Commerciële mengsels van traagwerkende humane insuline in combinatie met
Snelwerkende humane insuline
Of ultrasnelwerkend insuline-analoog
Bv. Humuline® 30/70 (30% regular insuline en 70% retard insuline), Novomix® 30
(30% aspart en 70% retard)
Deze mengsels bestaan in vss combi’s van percentages snelwerkende/
traagwerkende insulines
o Toedienen van insuline
Moet parenteraal
Meestal subcutane injectie: door pt zelf met spuit of pen
Enkel nog biosynthetische humane insulines of insuline-analogen w gebruikt
Snelheid van absorptie van humane insuline: verschilt volgens
Injectietechniek (diepte)
Type insuline
Injectieplaats: abdomen > arm > bovenbeen
Inspuiting bij voorkeur in zelfde lichaamsstreek
Abdomen, bovenarm of bovenkant van dijen
Maar voldoende afwisseling (binnen ‘regio’): omvorming vh onderhuids weefsel
(lipodystrofie) vermijden
Want lipodystrofie leidt tot wisselende resorptie van insuline
Wisselbaarheid van werking volgens plaats van injectie
Vnl bij gebruik van humane snelwerkende insuline
Minder bij analogen
Wisselbaarheid van resorptie: blijft groot probleem
Intrapatiëntvariaties
Rond 20% voor snelwerkende analogen
30% voor snelwerkende humane insuline
70% voor protamine-gebufferde traagwerkende insulines
Komst van traagwerkende insuline-analogen kon variabiliteit sterk reduceren
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
55 | P a g i n a
45% voor glargine
30% voor detemir
Bij (dreigend) hyperglycemisch coma: humane insuline beter IV of IM toegediend →
snellere activiteit
o Grootste moeilijkheid voor goede glycemiecontrole bekomen: insulinesubstitutie zo goed
mogelijk doen lijken op fysiologische insulinesecretie
Bij normale persoon
Insuline continu gesecreteerd in v. porta → bereikt rechtstreeks lever
Basale insulinesecretie (ong 50% of 0,7 E/u) met extra hoeveelheid (bolus) bij elke
maaltijd (overige 50% vd dagelijkse productie)
Bij exogene insulinesubstitutie: insuline w discontinu en subcutaan toegediend
o Evolutie
Eerste jaren
Enkel (ongezuiverde) insuline → 3 – 4 injecties per dag (telkens voor maaltijd)
Retrospectief: blijkt vrij efficiënt om microangiopathie te voorkomen
Rond 1935: eerste retard preparaten ontwikkeld door toevoeging van protamine
o Huidige soorten insuline
Humane insuline (Humuline Regular® of Actrapid®): identiek aan insuline die
gesynthetiseerd w door eigen β-cel vd pancreas
W onder huid ingespoten → dan eerst dissociatie tot monomeren nodig om in
bloedbaan terecht te kunnen komen
Snelle werking (na 30 min) maar korte werkingsduur (4u)
Itt als het rechtstreeks in bloedbaan zou ingespoten worden: onmiddellijke
werking en dan na 15 minuten al uitgewerkt
Probleem met subcutaan ‘regular insulin’
Om basaal profiel te dekken
Te kortwerkend
Piekwerking
Om maaltijden te dekken
Te trage start
Te lange duur
Humane insuline kan thv injectieplaats nog verder ‘vertraagd’ w door ze te binden
aan ankerstof → resorbeert nog geleidelijker uit injectieplaats
Ankerstof: typisch eiwit, meestal protamine (Insulatard® en NPH®)
Vroeger werd zink hiervoor ook gebruikt maar is te wisselend dus verlaten
Retard-insuline begint later te werken (na 2 – 4u) → 8u effectief (soms langer)
Altijd op voorhand goed schudden want anders eiwitten op bodem en regular
insulin erboven → je spuit enkel eiwit of enkel regular insulin in
Probleem fysisch vertraagde insuline: om basaal profiel te dekken
Te kortwerkend
Piekwerking
Variabiliteit +++ (insulinemoleculen vallen redelijk random af)
Insuline-analogen (synthetische analogen)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
56 | P a g i n a
Ontworpen om ultrasnel (Humalog®, Apidra® en Novorapid®) of ultratraag (Lantus®
en Levemir®) effectief te zijn
Vervangen meer en meer humane insulines in intensieve insulinetherapie in DM1
Want benaderen fysiologische insulineprofiel meer bij deze ptn die volledig
insulinedeficiënt zijn en 100% aangewezen op exogeen insuline
Snelwerkende analogen = monomere analogen waarbij door manipulaties in AZ-
keten van insuline ladingsverschillen w geïnduceerd
Hierdoor: geen hexamerisatie meer → veel snellere migratie van subcutaan naar
bloedbaan bij SC injectie
Ladingsverschillen: a- en b-keten met gewijzigde AZ → afstoting (ipv vorming
hexameren)
Stoffen: lispro (Humalog® U100 en U200), Aspart (Novorapid® U100) en
glulisine (Apidra® U100)
Dit zijn monomeren die ptn voor maaltijd inspuiten
Snelle absorptie: binnen 10 min werking → na 2-tal uur uitgewerkt
Piekwerking die samenvalt met piek van KH absorptie
Ter info: alle 3 terugbetaald bij DM1 en DM2
Traagwerkende analogen
Gewenste eigenschappen van basale insuline-analogen
Trage en stabiele absorptie
Lange werkingsduur
Weinig fluctuatie in actieprofiel van dag tot dag
Voordeel van basale analogen: minder hypoglycemie, vnl tijdens nacht
Glargine (Lantus®): iso-elektrisch punt lager dan dat van humane insuline
Geïnduceerd door manipulaties in aminozuurketen van insuline
Door deze verandering: glargine oplosbaar bij zure pH
pH = 4 in flacon: heldere traagwerkende insuline!
Bij neutrale pH (7,4) na inspuiting SC: kristallisatie en neerslaan glargine
Dit is ‘platter’, langer, stabiel insuline
Vanuit dit depot: insuline geleidelijk opgenomen in bloedbaan (tot 24u)
Detemir: kleine wijziging in AZ-keten aangebracht maar vnl verbinding met
vetzuurstaart (myristic acid) aan B-keten → molecule kan hechten aan eiwitten
Detemir (Levemir®) ook oplosbaar in flacon (heldere insuline) maar bij SC
inspuiten: insuline hecht zich aan albumine
Hierdoor grote buffering → stabiel traagwekend insuline
Andere gevolgen wijziging + vetzuurstaart AZ-keten
Detemir hecht zich aan albumine in bloedbaan
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
57 | P a g i n a
Detemir hecht aan eiwitten in orgaan waarin insuline effectief is
Ter info: merken traagwerkende op markt in Be en terugbetaling in 2016
Lantus® (U100 glargine): DM1 en DM2
Enkel basaal (igv hypo’s of onvoldoende glycemiecontrole met humane
insuline)
Levemir® (U100 detemir): DM1
Toujeo® (U300 glargine): idem als Lantus®
Abasaglar®: ??
Ultra-lang werkend insuline: Insuline degludec (nog niet op markt denk ik)
o Huidige insulineschema’s
Zeer goede methode voor diabetescontrole: ‘basaal-bolus systeem’
Wat?
1 dosis snelwerkende insuline vóór
Ontbijt: controle glycemie gedurende voormiddag
Middageten: controle glycemie gedurende namiddag
Avondeten: controle glycemie tot slapengaan
1 dosis traagwerkende of ultratraagwerkende insuline voor slapen voor controle
van glycemie tijdens nacht tot aan volgende morgen
Welk insuline?: meer en meer w insuline-analogen gebruik
Dit schema: beter accepteerbaar maken dmv pen-injecties
Laat tevens toe bij iedere injectie dosis prospectief aan te passen aan
Actuele (zelfgemeten) glycemie
Voorzienbare inspanning en voeding
Van tijd tot tijd w basisschema (retrospectief) aangepast obv
Gemiddelde glycemie (± hypoglycemie) vd voorgaande periode
HbA1c
Streefcijfers
Nuchtere glycemie: 100 mg/dL
Overdag: 130-140 mg/dL
Intensieve insulinetherapie kan enkel tot goede resultaten komen als pt zelf therapie
in handen neemt
Veronderstelt intensieve glycemiemetingen (preprandiaal en voor slapengaan)
Om dit alles te kunnen beheersen: intensieve ptn-educatie nodig
Subcutaneous continuous insulin infusion = SCII = continue subcutane insuline-
toediening met pomp
Indicatie: diabetespt die zelfs met 4 injecties en intensieve zelfcontrole nog
onvoldoende glycemiecontrole heeft
HbA1c niet op streefwaarde
Onaccepteerbare glucosefluctuaties
Wat?: langs subcutaan ingeplante naald
Constante basisinfusie
Zodat je niet katabool w
Nog veel stabieler profiel dan met langwerkende insulines
Preprandiale bolussen insuline
Programmatie vd pomp (‘open loop’) moet door arts en pt zelf w uitgevoerd obv
glycemiebepalingen en voorziene maaltijden en/of inspanningen
Pompen kunnen gecombineerd worden met continue glucosemonitoring door
subcutane sensoren
Hierdoor: continu schatting vd glycemie (afgeleid uit meting vh aantal
glucosedeeltjes in onderhuids weefsel)
In toekomst ‘gesloten loop systemen’: continu glucose meten → insuline-
toediening automatisch door microcomputer aangepast
Artificiële pancreas: pompen die kunnen geïmplanteerd w in buik
o Alternatieve optimale insulinesubstitutie kan door β-cel of pancreastransplantatie
Maar geeft zeer grote praktische problemen bij mens
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
58 | P a g i n a
Vnl rejectiefenomenen
DM1 is (meestal) auto-immuunziekte → bij transplantatie genetisch compatibele
pancreas kan weer (auto)immune rejectie verwacht w
o Soms w hypoglycemische reacties subjectief niet aangevoeld
Vnl bij geassocieerde neuropathie
Hierdoor: contra-regulatorische rebound hyperglycemie → schijnt verhoging vd
insulinedosis te vragen → gevaarlijke viscieuze cirkel kan ontstaan (Somogyi effect)
Educatie vd patiënt en zelfcontrole
o Patiënt staat centraal in voor dagelijkse behandeling → vergt educatie en motivatie
Pt moet weten wat te doen als hypoglycemie, hoe zich insuline toe te dienen, …
Pt moet zich verantwoordelijk voelen voor zijn behandeling en moet zich gesteund
voelen door diabetesteam
o Deel vd controle vd behandeling: dus best door pt in normale levensomstandigheden
Zelfcontrole
Glycemiecontrole (uitzonderlijk glucosurie)
Wanneer?
Liefst op einde vd werkingsperiode vd respectievelijke insuline (voor ontbijt,
voor middageten, voor avondeten en voor slapengaan)
Of bij ongewone omstandigheden (hypo- of hyperglycemiegevoel)
Gemotiveerde ptn kunnen regelmatig zelf capillaire glycemie bepalen dmv
aangepaste test-strookjes met afleesapparatuur (glucometer)
Vereist capillair bloed → typisch aan verkregen aan vingertoppen door
vingerprikken
Essentieel dat deze technieken correct w aangeleerd en gecontroleerd op juiste
uitvoering
Daarnaast: manieren om bloedloos waarde te kennen
Subcutane sensoren die continu of dyscontinu hoeveelheid onderhuidse
glucose te meten → omrekenen naar bloedglucose waarde
Acetonuriebepalingen (vnl bij vermoeden diabetesontregeling): ook noodzakelijk
Diabetesdagboek (papieren of elektronisch): verzameling al deze gegevens
Samen met verklaringen voor eventuele ‘uitschieters’
Glucosemeters vd pt kunnen ook ‘gedownloaded’ w → rechtstreeks overzicht vd
metingen
Nieuwe meters: kunnen ook gemiddelde dagcurves en suggesties voor insulinedosis
aanpassingen tonen
Arts controleert zelfgemeten glycemies meermaals/jaar + HbA1c-bepaling
Geeft verder nodige uitleg over aanpassing van dosis insuline, voeding, levenswijze,
injectietechniek
Meeste discordanties tss HbA1c en zelfcontrole door pt: wijzen op incorrecte
bepalingen of notities ervan door ptn
Minimum 1x/jaar (frequenter indien nodig): algemene controle op ontstaan van
mogelijke diabetesverwikkelingen
Screening nefropathie: nazicht micro-albuminurie (24u urine of staal gecorrigeerd op
creatinine)
Screening oftalmopathie: oogfundusnazicht via oftalmoloog
Klinisch nazicht voeten
Nazicht cardiovasculaire risicofactoren en cardiovasculaire staging
Dieet
o Verschilt duidelijk tss DM1 en DM2 (verdere uitleg hier gaat over DM1)
o Bij gezonde persoon: insulinesecretie past zich aan volgens
Voeding
Fysieke activiteit
Andere factoren die E-regeling vh lichaam beïnvloeden
o Ptn met DM1 kunnen voedsel ook laten variëren
Door
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
59 | P a g i n a
Insuline-analogen
Inzicht in samenstelling voeding (vnl aandeel koolhydraten in voedsel, uitgedrukt in
koolhydraatruilwaarden)
Allerlei apps of andere mindelen beschikbaar
Als pt niet in staat is zelf voeding of insulinedosis aan te passen: vaste dosis insuline
toegediend
In daaropvolgende periode moet vaste dosis voedsel (vnl koolhydraten) en vaste
dosis fysieke inspanning volgen om constante glycemies te bekomen
Gevraagde aanpassingen in dieet en inspanning: noodzakelijk owv onvolkomenheden
vd huidige insulinetherapie
o Eigenlijke samenstelling: verschilt bijna niet vd algemene richtlijnen ivm gezonde voeding
Zolang pt schema met humane insulines gebruikt: regelmaat in maaltijden belangrijk
Ong constante samenstelling
Genomen op ong vaste tijdstippen vd dag
Na gelijke dosis insuline: ook dagelijks zelfde hoeveelheid voedsel moet w ingenomen
Nog belangrijker naarmate pt zijn residuele insulinesecretie verloren heeft of grotere
hoeveelheden exogene insuline nodig heeft
Als pt niet elke dag zelfde menu wil eten: moet voedingsequivalentielijsten leren
gebruiken om maaltijden van constante samenstelling te bekomen
o Introductie vd insuline-analogen of gebruik van insulinepomp laten pt toe zijn tijdstip van
maaltijden vrij te verschuiven
o Totale hoeveelheid calorieën: meestal niet lager dan wat diabetespt vroeger spontaan at
want hebben meestal al normale BMI
Sommigen ptn: wel lichte caloriebeperking nodig als gewicht tijdens behandeling toch
stijgt
Verdeling calorieën per soort energiebron: niet zo verschillend van normale voeding
Itt oudere opvattingen: tegenwoordig grotere hoeveelheid koolhydraten (vnl
vezelrijke) aangeraden
50 – 60% koolhydraten
15 – 20% eiwitten
< 30% vetten
Waarvan < 10% vh totaal aantal calorieën verzadigde vetten
Liefst substitutie met mono-onverzadigde vetten
o Tot nu toe voorziet men meestal in eenvoudige uitwisseling van grammen koolhydraten tss
verschillende koolhydratenbronnen (ruilwaarden)
Recent besef: snelheid van absorptie en verhoging vd glycemie varieert volgens bron en
bereidingswijze vd koolhydraten
Sprake van ‘glycemische index’
Bv. glycemiestijging na eten van aardapelen en brood is groter dan na eten van
gelijke hoeveelheden koolhydraten ovv spaghetti of peulvruchten
Vaak hulp van diëtist nodig om goede, evenwichtige en toch smaakvolle en gevarieerde
voeding te bereiken
Beperking van ‘snelresorbeerbare’ koolhydraten (tenzij bij hypoglycemie): minder
belangrijk dan vroeger werd benadrukt
Maar nog steeds aangewezen want deze koolhydraten: bron van ‘lege’ calorieën →
als ze ingenomen w op nuchtere maag zal glycemie te snel verhogen
Beperkte hoeveelheden snelresorbeerbare koolhydraten (vnl sucrose) tijdens
gemengde maaltijd voor DM1 pt met normale BMI: kan als gewone koolhydraten w
verrekend
Vezelrijke voeding zou absorptiesnelheid van glucose vertragen
Alcoholgebruik: met gekende restricties niet tegenaangewezen (≤2 eenheden per dag)
o Preventie van cardiovasculaire verwikkelingen
Essentieel bij mensen met type 1 diabetes
Vandaar dat gezonde vetten (vooral mono-onverzadigde vetten) zullen aangeraden w
Lichamelijke activiteit
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
60 | P a g i n a
o Voldoende lichamelijke activiteit is bij DM1 aangewezen (net zoals bij iedereen)
o Waarom?
Spieractiviteit ‘verbrandt’ glucose zonder tussenkomst van insuline
Deze activiteiten helpen eveneens de pt te bevrijden van invalidencomplex
Sedentair leven bevordert atheromatose (oa door effect op HDL-cholesterol)
o Lichaamsactiviteit van jonge type 1 diabetici moet ingebouwd w in behandeling en vergt
evt aanpassing vh dieet en/of insulinedosis
2. Behandeling van type 2 diabetes
Doelstellingen
Grootste bekommernissen bij DM2
o Uitstellen/voorkomen van atheromatose
Insulineresistentiesyndroom: vss andere factoren die spelen en aangepakt moeten w!
Obesitas
Insulineresistentie
Hyperinsulinemie (initieel)
DM2 of verminderde glucosetolerantie
Dyslipidemie
Bloeddruk
Atherosclerose
o Preventie en behandeling van microvasculaire verwikkelingen
Metabole coma’s: weinig frequent bij DM2 want
o Weinig ‘ketosis-prone’
o Weinig insulinegevoelig
Symptomen van diabetes met polyurie, polydipsie, vaginitis, …: weinig uitgesproken en komen
vaak zelfs niet voor
DM2 is progressieve ziekte! → ptn hebben steeds meer pilletjes nodig
Middelen
Gewicht van behandelingen
o Educatie
Wat is DM
Wat is belang van dieet?
Belang van vet weg te krijgen voor CV risico
o Dieet
Gezond
Gebalanceerd (eiwit – KH – vetten)
Vermageren als obees
o Lichaamsbeweging: zorgt voor opregulatie glucosetransporters
o Multifactoriële aanpak → om totale mortaliteit te verminderen
o Hypoglycemiërende middelen (minder)
Orale en injecteerbare middelen
o Zelfcontrole (minder belangrijk, enkel als je hypoglycemiërende middelen gebruikt)
Aanpassing van voeding en levensstijl
o Ernstige aanpassing vd energiebalans noodzakelijk
Gezien relatie tss obesitas, insulineresistentie en DM2
Absolute hoeksteen van elke therapie
Beperkte calorie-inname
Correcte samenstelling voeding: relatieve verdeling koolhydraten, eiwitten en vetten
(zoals bij DM1)
Zo mogelijk verhoogd energieverbruik: door regelmatige lichamelijke inspanningen
o Dieet
Caloriedeficit van bv. 300 cal/dag: geeft gewichtsverlies van 1 kg/maand
Voor meeste ptn (initieel) haalbaar
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
61 | P a g i n a
Doel: normale BMI (< 25 kg/m²)
Maar in werkelijkheid vaak niet bereikt
Dus belangrijkste doel: vermageren tot ‘individueel haalbaar gewicht’ → hierdoor
Vermindering insulineresistentie
Overblijvende insulinesecretie zal instaan voor verbetering of verdringing van
alle glycemie- en lipidenafwijkingen
Dieet bestaat uit
Vermindering vh totaal aantal calorieën (hypocalorisch dieet)
Minder verzadigd vet
Afschaffen van snelresorbeerbare koolhydraten en alcohol (= lege calorieën)
Meer vezels en kunstmtige zoetmiddelen mogen wel aangeraden w
Defaitistische houding in gewichtsreductie is uit den boze
Zelfs kleine reducties van 5 – 10%: groot effect op reductie insulineresistentie
Intensieve begeleiding = vaak hulpmiddel
Bv. hulp van diëtiste
Medicamenteuze behandeling
Aangewezen als met enkel dieetmaatregelen onvoldoende resultaat (omdat pt dieet
niet volhoudt of omdat vermagering glycemie onvoldoende normaliseert)
Keuze tss orale antidiabetica en subcutane insulines (en meer recent ook subcutane
incretinemimetica)
Uitzonderlijk
PSMF-dieet nodig om gewichtsreductie te bekomen
Bariatrische heelkunde overwogen bij hoge BMI
o Levensstijl: lichaamsbeweging en rookstop
Naast voedingsmaatregelen: verhoogd energieverbruik noodzakelijk ifv
Leeftijd
Algemene en cardiovasculaire toestand vd pt
Voorkeur vd pt
Fysieke inspanningen: verbeteren ook vaak lipidenprofiel (stijging HDL)
Vorm en mate van lichaamsbeweging aanpassen aan profiel vd pt
Met introductie van kleine inspanningen (30 min stappen/dag): grote winst mogelijk in
insulineresistentie
o Gezien belang van atheromatose als doodsoorzaak bij DM2: alle andere cardiovasculaire
risicofactoren moeten zo goed mogelijk w gecontroleerd/vermeden
Absoluut rookverbod: nefast effect van roken op atheromatose
Medicamenteuze therapie: glucoseverlagende therapie
o Huidige richtlijnen
Bij iedere DM2 pt bij diagnose: opstart dieet + aangepaste levenswijze bij +
‘metformine’ (biguanide)
Als glycemie onvoldoende normaliseert: verdere medicamenteuze behandeling
Onvoldoende glycemiecontrole: meestal gedefinieerd als nuchtere glycemie > 100
mg/dL en/of HbA1c > 7%
Discussie wat daarna moet gebeuren
Insulinetherapie
Of bijbouwen orale antidiabetica type sulfonylurea of DPP4 inhibitoren
o Orale antidiabetica
Insulin-augmenting agents (medicatie die iets doet aan β-cel)
Sulfonylurea
Peroraal
Krachtigste glycemieverlagers van orale antidiabetica
Stimuleren β-cel tot glucose-onafhankelijke vrijzetting van insuline: via activatie
van sulfonylureareceptor
Sluiting ve kaliumpomp
Verhoging vd intracellulaire calciumconcentratie
Exocytose van insulinegranules
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
62 | P a g i n a
Hebben allemaal zelfde werkings-mechanisme maar verschillen door
Generische naam
Werkingsduur Klaring
Glibenclamide 60 u Renaal
Glipizide 24 u Renaal 80%
Gliquidone 7 u Hepatisch 95%
Gliclazide 12 u 24 u
Renaal 70%
Glimepiride 24 u Renaal 60%
Intrinsieke werkzaamheid (weerspiegeld in gemiddelde dagdosis)
Farmacologische eigenschappen (bv. werkingsduur, metabolisme, …)
Preparaten met kortere of langere werkingsduur beschikbaar
CI
Ernstige diabetesontregeling (acidose)
Insulinopenie (type 1 diabetes)
Nier- of leverlijden
Neveneffecten
Overdosage: met langdurige hypoglycemie !!!!
Gewichtstoename!!! (insuline = anabool)
Gastro-intestinale last
Huidrash
Zeldzame hematologische afwijkingen of ionenstoornissen
Glinides: binden ook aan sulfonylurea-receptor maar minder lang
Voordeel: minder hypoglycemie’s en minder andere NW
Nadelen
Gewichtstoename
Minder efficiënt
Gliptines = DPP4-inhibitoren = ‘incretine-enhancers’
Orale inname
Inhiberen enzym dat normaal GLP-1 en andere incretines afbreekt → eigen
incretines vd pt circuleren aan hogere spiegels en zijn meer effectief
Bij gewone inname gebeurt niks maar igv inname bij maaltijd wel
Dus op glucose-afhankelijk manier
Inhibitie van glucagonsecretie
Stimulatie van insulinesecretie
Voordelen
Geen hypo’s want glucose-afhankelijke stimulatie insulinesecretie
Verlagen HbA1c tot 1%
Resulteren in minder hoge incretinespiegels dan incretinemimetica → geen
nausea of gewichtsverlies
Zoals mimetica: inductie glucose-afhankelijke insulinesecretie en suppressie vd
glucagonsecretie in α-cel → vnl controle vd postprandiale glycemie
Cardiovasculaire outcomestudies: bewezen veiligheid van deze producten
Terugbetaling in België: beperkt tot DM2 onder metformine met onvoldoende
glycemiecontrole (HbA1c ≥ 7 – 9%)
Overzicht
Generische naam Werkingsduur Klaring
Sitagliptine 24 u Renaal**
Vildagliptine 12 u Renaal**
Saxagliptine 24 u Renaal**
Linagliptine 24 u Hepatisch
Alogliptine 24 u Renaal
* = combinatie met metformine
** = dosisreductie nodzakelijk bij nierfunctiebeperking
Insulin-assisting agents (medicatie die niets doen aan β-cel)
Biguanides (metformine)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
63 | P a g i n a
Guidelines behandeling DM2: lichaamsbeweging + gezonde voeding + metformine
(want goedkoop en goed)
Peroraal ingenomen
Werkingsmechanisme: complex
Vnl verminderde glucoseproductie door lever: verlaagt glycemie zonder echt
gevaar voor hypoglycemie
In mindere mate
Verhoogde perifere insulinegevoeligheid: verbetering insulineresistentie
Vertraagde intestinale glucose-absorptie
Voordelen
Lichte gewichtsreductie
Verbetering vd insulineresistentie
Nevenwerkingen
GI klachten: metformine slaat op in darmepitheel (nausea, braken, …)
Lactaatacidose
Gevreesde, potentieel dodelijk!
Zeer zeldzaam: 1/60.000
Kan als spieren veel te veel metformine krijgen bv. bij nierfalen, overdosis,
coronair arrest, …
Maar lactaat in bloedname wil lang niet altijd zeggen dat er lactaatacidose
is door metmorfine! bv. kan ook door darmischemie
CI
Nierfunctiebeperking (creatinine > 1,5 mg/dL)
Leverfunctiestoornissen
Ernstige cardiale of respiratoire insufficiëntie
Ernstige hypertensie
In voorbereiding van operatie of bij risico op weefselhypoxemie of shock:
biguanides staken wegens risico op lactaatacidose
VG van lactaatacidose
Aanpassing dosis nodig ifv nierfunctie
GFR 30 – 60 mL/min: verlaging dosis
GFR < 30 mL/min: stop metformine
α-glucosidase inhibitoren
Vertragen intestinale glucose-absorptie door selectieve inhibitie van
disaccharidenvertering
Acarbose w oraal ingenomen bij iedere maaltijd → verlaagt glycemie (20 – 40
mg/dL)
Nevenwerkingen: vnl door koolhydratenvertering in dikke darm (flatulentie,
krampen, diarree, …)
Zelden gebruikt en niet terugbetaald in België (duur)
In China en regio’s errond wel veel gebruikt: flatulentie geen groot probleem
(sociaal) en daar eten ze veel meer koolhydraten dus dan heel efficiënt
Thiazolidinediones
Werking: activatie van nucleaire receptoren (PPAR-gamma)
Remming vrijzetting van vrije vetzuren
Stimulatie glycolyse
Remmen gluconeogenese
DUS: verminderen insulineresistentie vooral thv vetweefsel
Verbetering van glycemie treedt langzaam op maar is duurzaam
Nevenwerkingen
Hypoglycemie: niet!!
Vochtretentie!
Met verhoogd risico op hartdecompensatie
Gewichtstoename
Voorheen was vetweefsel resistent aan insuline, nu minder dus verdikken
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
64 | P a g i n a
Maar wel op goede plaatsen (bv. heupen, poep, …) terwijl intra-abdominaal
vet verdwijnt
Levertoxiciteit
Uitzonderlijk maar kan levensbedreigend zijn
Opvolging levertesten is aangewezen
5% verdraagt het niet; de rest heeft zware maag, geen zin in eten, …
1 product op markt: pioglitazone (Actos®)
In Europa minder gebruikt
SGLT2 blokkers (sodium glucose transporter 2)
Stofnamen: canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine
Blokkeren reabsorptie van glomerulair gefilterde glucose in proximale tubulus vh
nefron in nier
Hierdoor bij hyperglycemie: toegenomen glucosurie → glycemie zal dalen
Grote voordelen van deze manier van bloedsuikerverlaging
Verlagen HbA1c tot 1%
Mechanisme complementair aan alle andere bloedsuikerverlagende middelen
→ kan gecombineerd w met andere middelen in additieve wijze
Geen β-cel nodig om te werken
Kan dus theoretisch bij alle vormen van diabetes gebruikt w
Maar probleem bij DM1: vet kwijtraken en keto-acidose 5 – 10%
Door glucoseverlies: ook calorieverlies en dus gewichtsafname
Kan geen hypoglycemie veroorzaken
Ook wat natriurese → lichte BD-daling
Nadeel: werken niet bij sterke nierfunctiebeperking
Nevenwerkingen
(Licht verhoogd) risico op urinaire infecties (zeldzaam)
Verhoogd risico (3x hoger) op genitale (schimmel) infecties!
Vnl bij vrouwen
Osmotische diurese
Cave lisdiuretica
Cave deshydratatie bij ouderen
Empagliflozine bewees dat inname door ptn met voorafbestaand CV lijden leidt tot
reductie van cardiovasculaire mortaliteit met 38%
In België
Op markt: canagliflozine (Invokana®, 1x/d) en empagliflozine (Jardiance®,
1x/d)
Terugbetaling: beperkt tot DM2 onder metformine met onvoldoende
glycemiecontrole (HbA1c > 7 – 9%) en met renale klaring > 60 mL/min
Opmerking: SGLT2 inhibitie zou ook werken bij DM1 maar probleem: als je
glucose uitplast bij DM1 zou insuline ook moeten zakken
Gevolg: lipolyse niet onderdrukt in perifere weefsels → lever zet vrije vetten
om in ketonen → ketoacidose!
o Injecteerbare antidiabetica
Insuline-augmenting agents: GLP-1 mimetica / incretinemimetica
Generische naam Toediening
Exenatide 2x/dag
Exenatide LAR 1x/week
Liraglutide 1x/dag
Lixisenatide 1x/dag
Albiglutide 1x/week
Dulaglutide 1x/week
Subcutaan
Werking: analogen of homologen van humaan GLP1
Werken uren (itt extreem korte werkingsduur van GLP1 (minuten))
Door veranderingen in molecule
Product weerstandig aan afbraak door humane enzymes (DPP4)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
65 | P a g i n a
Of trager renaal uitgescheiden
‘Once daily producten’
Homoloog: exenatide, lixisenatide
Analogen: liraglutide
Door veranderingen in oplossysteem of opnieuw veranderingen in molecule
(bv. ‘tweelingmolecule’): werkingsduur zelfs verlengd tot dagen
Once weekly: exenatide LAR, albiglutide, dulaglutide
Verlagen HbA1c met ong 1 – 2%
Zonder hypoglycemiegevaar want stimulering vd insulinesecretie in β-cel glucose-
afhankelijk is
Nevenwerkingen
Gastro-intestinaal
Nauseau en braken
Omdat continue feedback naar maag: ‘stop met eten’
Gewichtsverlies
Omdat continue feedback naar hersenen ‘stop met eten’
W bij obese ptn daarom gebruikt (1,8 mg/dag) → 8 – 10 kg vermageren
Terugbetaling in België: beperkt tot combinatie-therapie met metformine en
sulfonylurea en voor sommige producten combinatie met basale insuline
Insulinetherapie
Makkelijker bij DM2 dan bij DM1
Typisch opgestart als orale antidiabetica of incretinemimetica onvoldoende
glycemiecontrole geven (HbA1c > 7%)
Meestal kan met 1 traagwerkend (retard) product gestart w (voor slapen)
Dan dosis verder aangepast aan nuchtere glycemie → streven naar zo laag
mogelijk HbA1c (< 7%)
Bij sterke insulineresistentie: behoefte aan insuline veelal hoger dan normale
fysiologische productie/behoefte (40 E/d)
Door vermindering glucosurie: bij gelijkblijvende voedselinname zal meestal
gewichtstoename optreden (idem bij sulfonylurea)
DUS strikt volgen vh vermageringsdieet blijft minstens even noodzakelijk!
Hypoglycemische reacties moeten w vermeden (zoals bij DM1)
Onaangenaam
Dikmakend door noodzaak tot extra voedselinname
Soms gevaarlijk → zeker igv
Coronaire of cerebrovasculaire insufficiëntie
Ernstige oogletsels
Insulineschema
Voorkeur voor toevoegen traagwerkend preparaat aan orale medicatie
Maar soms (vnl bij ernstig falende β-cel): ook overdag insuline nodig
Ofwel combinatie snelwerkende met traagwerkende insuline (~ intensieve
insulinetherapie bij DM1)
Ofwel ‘split insulin therapy’ bij ptn bij wie 4 injecties/d niet haalbaar zijn
2 injecties/d van telkens mengsel (ultra)snelwerkende insuline en
traagwerkende (retard) insuline (instant klaar te maken of als commercieel
mengsel → 1x voor ontbijt en 1x voor avondeten)
Hieraan 4 controles/dag gekoppeld (glycemiedagprofiel): telkens op
eindperiode vd werkingsduur vd insulines
Meten voor ontbijt → effect traagwerkende insuline ’s avonds
Meten voor middageten → effect snelwerkende insuline ’s morgens
Meten voor avondeten → effect traagwerkende insuline ’s morgens
Meten voor slapen → effect snelwerkende insuline ’s avonds
Goede educatie en zelfcontrole ook bij DM2 aangewezen
Nadruk vnl op dieet en aanpassing vd levensstijl
Zelfcontrole: beperken tot
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
66 | P a g i n a
Enkele dagprofielen per maand (tenzij pt op intensief insulineschema)
Bij klachten suggestief voor hypo- of hyperglycemie
Arts zal zorgen voor nodige opsporing en behandeling van evt verwikkelingen of
geassocieerde afwijkingen (metabool syndroom)
Combinaties: incretinemimetica en insuline
Bij onvoldoende glycemiecontrole met traagwerkende insuline: meer en meer
combinatie met incretinemimeticum (ipv intensifiëren met kortwerkende
insulinepreparaten)
Goede glycemiecontrole
Minder gevaar op hypoglycemie en gewichtstoename dan als snelwerkend
insuline w toegevoegd aan traagwerkende insuline of als mengpreparaat
Be: momenteel combinatie tss basale insuline en enkele van deze producten (bv.
lixisenatide en albiglutide) mogelijk
o Multifactoriële medicamenteuze aanpak van cardiovasculair lijden bij type 2 diabetes
Voornaamste doodzoorzaak bij ptn met DM2: cardiovasculair lijden
Verlagen vd glycemie tot niveaus zo dicht mogelijk bij normale
Geeft verlaging risico op microvasculaire verwikkelingen
Maar om risico op macrovasculaire verwikkelingen te verlagen: multifactoriële
aanpak nodig
Ieder pt met DM2: beschouwen als hoogrisico pt op cardiovasculair gebied → noodzaak
Gezonde levensstijl (voeding en lichaamsbeweging, rookstop) aanbevelen
Statine geven
Zeer strenge BD-controle → vereist
Gezonde levensstijl
Bestrijding van overgewicht
Lichaamsbeweging
Zoutarm dieet
Vaak medicamenteuze therapie
Voorkeur: interferentie met RAAS owv gedeelde voordelen op
microangiopathie
β-blockers, CCB, diuretica en zelfs centrale antihypertensiva: bij veel ptn in
combinatie toegediend om gewenste BD (< 140/80 mmHg) te bereiken
Lage dosis bloedplaatjesremmers (aspirine) geven
DUS: ‘Targets’ (ADA 2015)
HbA1c: 7% of zo laag mogelijk als veilig is
Lipiden
LDL
< 100 mg/dL
Of < 70 mg/dL bij risicofactoren
Statine
Iedereen in secundaire preventie
Of > 40 j +1 additionele risicofactor
BD
< 140/80 mmHg
< 120/75 mmHg bij proteinurie
Aspirine inname (als 10 j risico >10%)
Rookstop
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
67 | P a g i n a
Algoritme behandeling DM2
o PS: bij jongere ptn met beperkte C-peptidesecretie moet vlugger insulinetherapie als
voorkeurstherapie toegepast w
Overzicht behandeling (~hoorcollege)
o Blauwe kader: voor iedereen gezonde levensstijl
o Roze kader: iedereen metformine van in begin (want betere insulinegevoeligheid en heel
goedkoop)
o 2e lijn: kies voor andere mogelijkheden (DPP4-inhibitoren, SGLT2, …)
In Be: sulfonylurea heeft voorkeur, maar eigenlijk is dit obsolete keuze!
Zou beter zijn om DPP4 inhibitoren of SGLT2 te kiezen (als geld niet zou uitmaken)
o Als alles faalt: basale insuline en snelwerkende insulines bij maaltijden
Terugbetaling in België
o Medicatie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
68 | P a g i n a
α-glucosidaseremmers: NIET terugbetaald in België
Alle glucoseverlagende medicatie: A categorie (volledige terugbetaling)
Metformine, sulfonylurea, repaglinide: A categorie
Pioglitazone, DPP4-inhibitoren, SGLT2-inhibitoren: Af
Combinatie met metformine, sulfonylurea
Pio + DPP4
Combinatie met basale insuline voor DPP4 en SGLT2i
GLPR1R agonisten: Af
Als HbA1c > 7,5% onder combinatie metformine en SU
Sommige in combinatie met basale insuline
o Educatie
Zorgtrajecten
Diabetesconventie
Diabetespas
Private initiatieven
o Zelfmonitoringmateriaal
Zorgtrajecten
Diabetesconventie
Private initiatieven (bv. mutualiteiten)
Waarom geen bariatrie?
o Voldoende studies geweest om te weten dat deze ingrepen
Veilig zijn
Relatief effectief in gewichtsreductie
Zeer effectief in bijzonder op DM2: vanaf dag 1 al enorme stimulatie van secretie
incretines (door deviatie voedselbolus) → al heel snel terug goede suiker
o MAAR: β-cel gaat verder achteruit bij DM2 en niets kan dit stoppen!
o Terugbetaling: bij BMI >35
o Niet iedereen komt in aanmerking!: contra-indicaties
Ouderen
Eetstoornissen
Geen gezonde voeding
Psycologische problemen
3. Behandeling van patiënten met gestoorde OGTT
Wie?
o Ptn met familiale voorbeschiktheid voor diabetes
o Personen met gestoorde glucosetolerantie
Obesitas absoluut te vermijden → moeten ertoe aangezet w zo dicht mogelijk bij ideaal gewicht
te blijven
Staan bloot aan vroegtijdige (perifere) atheromatose → cardiovasculaire hygiëne ook bij hen
zeker van toepassing
4. Behandeling van microangiopathie
Diabetische retinopathie
o Background retinopathie
Geen specifieke maatregelen
Wél optimale diabetesregeling
o Proliferatieve retinopathie en ernstige maculopathie: lasertherapie
Doel: anoxemische zones door coagulatie vernietigen → uitschakelen vasoactieve
peptiden
Nuttig om evolutie naar verdere visusdaling of blindheid te vermijden: vnl igv tijdig
gestart en zorgvuldig gevolgd
o Verder
Optimale behandeling van arteriële hypertensie
Nicotinegebruik en ernstige hypoglycemische reacties uitschakelen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
69 | P a g i n a
Vitrectomie igv herhaalde glasvochtbloedingen en nog behoorlijke netvliesfunctie
Diabetische nefropathie
o Goede diabetescontrole
o ‘Super’-controle vd BD (< 120/75 mmHg): vertraagt achteruitgang vd nierfunctie
o Matige eiwitbeperking (1 g/kg lichaamsgewicht) zou analoog effect hebben
o Sommige medicamenten (vnl ACE-inhibitoren)
Correctie intrarenale bloedflow
Vertraging achteruitgang vd nierfunctie (vooral in stadium van microalbuminurie)
o Hemodialyse of niertransplantatie
Evt vroegtijdig (creatinine ong 5 – 6 mg/dL) starten: voordat zware neuro-, retino- of
macroangiopathie de pt te sterk invalideert
Want ernstige nierinsufficiëntie versnelt evolutie van andere diabetesverwikkelingen
Niertransplantatie bij voorkeur geassocieerd met gelijktijdige pancreastransplantatie als
diabetes moeilijk regelbaar is en er geen technische contra-indicaties bestaan
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
70 | P a g i n a
Schildklierziekten
Inleiding
Schildklier (SK)
Rijkelijk gevasculariseerd vlindervormig orgaantje van 10 – 20 g/mL
o Igv > 20g = goiter
Bestaat uit
o 2 lobben
o Isthmus
Ontwikkeling
o Aanleg SK start vanaf 12w zws
o SK-hormoon-productie vanaf 20w zws
Histolgisch
o SK opgebouwd uit bolvormige follikels die bestaan uit
1-lagig epitheel (follikelcel of thyrocyt): maken schilklierhormoon aan
Centraal: visceus en eiwitrijk colloïd (stockageplaats voor SK-hormoon)
o Tussen follikels: parafolliculaire cellen (C-cellen)
Verantwoordelijk voor productie vh hormoon ‘calcitonine’ (niet fysiologisch essentieel en
levensnoodzakelijk hormoon itt SK-hormoon)
Schildklierziekten is spectrum → ‘regel van 3’
o Functie → risico schildklierfunctiestoornis: 1/20
o Volume → risico knobbel en/of goiter ½
o Aard → 5 – 10% vd knobbes zijn kwaadaardig
SK-hormoon
Gesynthetiseerd uitgaande van
o Essentiële micronutriënt jodium: opname via actieve jodiumpomp
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
71 | P a g i n a
Transporter: natrium-iodide symporter (NIS)
Actief transport: tegen concentratiegradiënt in
o Eiwit thyroglobuline (Tg): gesynthetiseerd in thyrocyt zelf
Via aantal enzymatische processen (oa gemedieerd door thyroperoxidase of TPO)
o Organificatie: tyrosineresidu’s w op thyroglobuline gejodeerd
o Koppeling (na organificatie): samengebracht in colloïd
SK-hormoon = aminozuur (tyrosine)-afgeleid hormoon
o Geen steroïdhormoon
o Hydrofoob hormoon → lost niet zomaar op dus eiwitdragende structuren nodig
> 99% eiwitgebonden
Binding aan
TBG
In mindere mate: prealbumine en albumine
Geeft totaal T4
< 1% niet-eiwitgebonden = fysiologisch actief = vrij T4
Gesecreteerd onder vorm van
o Thyroxine (T4): bevat 4 jodiumatomen
SK secreteert dit in hoofdzaak: ong 80%
Dit is ‘prohormoon’ → w via enzymen gemetaboliseerd tot actief T3
Enzymen = dejodinases
Aanwezig in vele weefsels
Maar hoogste activiteit in
Lever
Nieren
Hersenen
SK
Er bestaat ook nog ‘reverse T3’ (rT3) = inactieve metaboliet
In normale omstandigheden: serumconcentratie T4 = 60 – 70x hoger dan van T3
Meer aanmaak: dagelijkse T3 productie = 25% van T4
Langere halfwaardetijd: T1/2 T3 = 1 dag vs T1/2 T4 = 1 week
o Trijodothyronine (T3): bevat 3 jodiumatomen
Minder gesecreteerd: ong 20%
Dit is eigenlijke biologische actieve SK-hormoon
Vooral afkomstig uit perifere dejodering van T4 (80% vh perifere T4 w omgezet naar T3)
Receptor T3
Bevindt zich id celkern (nucleair receptor)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
72 | P a g i n a
Uiteindelijke biologische activiteit SK-hormoon: w in belangrijke mate bepaald door
IC T3-concentratie id doelwitcel → w op zijn beurt bepaald door aantal factoren
Serumconcentratie van T4-T3
Schildklierhormoontransporters (bv. MCT8): nodig voor de opname T4-T3 in
doelwitcel
Dejodinases: intracellulaire enzymes die omzetting van T4 naar T3 (activering) of
naar inactieve metabolieten (bv. rT3) catalyseren
Schildklierhormoonreceptoren (TR)
Expressie en activiteit van transporters, dejodinases, receptoren = dynamisch
Varieert van weefsel tot weefsel (bv. TR-α expressie domineert ih hart (atria), TR-
β expressie domineert in hypofyse)
Is afhankelijk van factoren zoals
Leeftijd
Functionele SK-status
Ziektetoestand
SK-hormoon = fysiologisch essentieel en levensnoodzakelijk hormoon van intra-uteriene leven
tot hoge leeftijd
o Vroege leven (intra-uterien en neonataal)
Essentieel voor normale migratie en differentiatie van neuronen (dus normale
neurologische ontwikkeling)
Foetus is eerste 12 weken nog volledig afhankelijk van SK-hormoon van moeder
Vanaf 12w: eigen SK-hormoon-productie komt op gang
o In latere leven: cruciale factor oa in regulatie van
Basaal metabolisme (thermogenese, calorigenese)
Intermediair metabolisme
Eiwitten (oa normale spierfunctie)
Koolhydraten (oa gluconeogenese, glycogenolyse)
Vetten (oa lipolyse)
o Ook betrokken bij
Groei
Gonadale functie
Aantal/affiniteit van β-adrenerge receptoren
Effecten op vrijwel alle weefsels ih lichaam: hart, zenuwstelsel, bot, lever, …
Regulatie schildklierhormoon
o Extrathyroïdaal: hypothalamo/hypofysaire as → productie en secretie SK-hormoon is onder
controle van CZS
Geregeld dmv klassieke negatieve feedbackregulatie via HT/HF
HT: thyroïd releasing hormoon of TRH
HF: thyroïd-stimulerend hormoon of TSH
Hoe meer T4, hoe minder TSH en vice versa
Hierdoor: serumconcentratie van SK-hormoon in enge en gecontroleerde range die
interindividueel verschillend is (setpoint)
Setpoint: elk individu heeft eigen setpoint waar hij/zij weinig rond fluctueert
Maar onderling kan setpoint toch veel verschillen
Er is omgekeerd logaritmisch-lineair verband tss TSH (glycoproteïnehormoon) en T4
Bv. halvering vd serumconcentratie van T4 → > 100-voudige toename in serum TSH
Gevolg: TSH is meest gevoelige barometer van schildklierfunctie
Voorwaarde: normale hypofysefunctie
Overgrote meerderheid heeft setpoint rond 0,4 – 2,5
o Intrathyroïdaal: SK beschikt over autoregulatiesysteem: gestuurd door jodiumstatus
Jodiumdeficiëntie
Thyrocyt zal adapteren door
Verhoogde TSH gevoeligheid
Verhoogde NIS expressie → meer I-opname
Doel: SK-hormoonhomeostase garanderen → geen daling van T4
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
73 | P a g i n a
Jodiumexcess
Normale thyrocyt kan snel adapteren door
Gevoeligheid voor TSH verlagen
Tijdelijk jodiuminflux te inhiberen (I-opname verminderen)
Dit is ‘Wolff-Chaikoff-effect’: bescherming tegen hyperthyroïdie geen stijging T4
Zo: bescherming tegen hyperthyroïdie → geen stijging T4
o Lokale regulatie in doelwitcel: weefsel- en leeftijdsafhankelijk
Diverse types transporters en receptoren gekend
Schildklierhormoontransporters
Dejodinasen (D1-3)
Schildklierhormoonreceptoren (THR)
Zwangerschap
Ingrijpende veranderingen in SK-hormoonfysiologie
o Zws = stress-test voor SK!
Vanaf conceptie: sterk verhoogde estradiolconcentratie → hCG en TBG (= thyroïdbindend
globuline) verhoogd
o hCG: TSH-like effect → stimulatie vd thyrocyten
Tgv hoge hCG-concentraties tegen einde 1e trimester vd zws daardoor mogelijk
Laag tot zelfs onderdrukt serum TSH
Héél laag TSH is dus fysiologisch normaal!!!
TSH is spiegelbeeld van wat hCG doet
Verhoogde totale T4 en T3 serumwaarden
hCG piekt in 1e trimester
o TBG verantwoordelijk voor verhoogde extrathyroïdale serumpool van T4
Lever produceert meer TBG tijdens zws
TBG en TT4 stijgen bij begin zws al
Resultaat van deze aanpassingen vd SK tijdens zws
o Verhoogde SK-hormoonproductie (+50%)
o Volumetoename vd SK (10 – 15%)
o Doel: foetus van voldoende materneel SK-hormoon voorzien
Vnl cruciaal in 1e helft vd zws
Foetale SK-hormoonproductie nog absoluut (< 12w) of relatief
ontoereikend
Rond 20e zws-week: foetale SK-hormoonproductie bereikt
steady-state
Dus moeder op begin zws zeer hoge productie (foetus ook
voorzien) → neemt naarmate zws vordert geleidelijk af
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
74 | P a g i n a
Maternale dieetnood jodium neemt toe tijdens zws!
o Verhoogde SK-hormoon productie bij zwangere → meer jodium nodig
o Als foetus eigen SK-hormoon aanmaakt: jodium nodig van moeder
o Zws: meer jodium klaring
Exploratie van schildklierziekten: principes
Klinisch onderzoek vd schildklier
Eerste stap: inspectie vd halsstreek
o Voor pt zitten
o Pt eens laten slikken
Palpatie
o Achter pt gaan staan!
o Pt moet zitten op stoel
o Pt laten slikken
Met bijzondere aandacht voor
o Grootte
Normale SK: 10 – 20 mL
Oa afhankelijk vd gemiddelde jodiuminname
o ‘Diffuus’ (homogeen) of nodulair voorkomen
o Consistentie
Week/hard
Pijnlijk/pijnloos
o Ligging: duikend achter sternum-clavicula?
Normaal moet je onderrand vd schildklier kunnen voelen (zeker bij slikken)
o Doorbloeding
Suggestief voor hypervascularisatie
Thrill bij palpatie
Continu geruis bij auscultatie
o Druk op omliggende halsstructuren
Bloedvaten: van vena cava superior-compressie of kapmanteloedeem
N. recurrens: heesheid
Trachea: stridor
Slokdarm: dysfagie voor vast > vloeibaar voedsel
o Vergroeiing met huid
Nl moet huid los knn bewegen boven schildklier
Igv niet mogelijk: verdacht voor maligniteit
o Adenopathieën
Hard/week
Pijnlijk/pijnloos
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
75 | P a g i n a
Technische onderzoeken vd schildklier
Functionele onderzoeken
Laboratoriumbepalingen (bloedonderzoek: absolute 1ste lijnsonderzoek)
o TSH
Indicatie: screening SK-dysfunctie
Normale hypofyse reageert zeer gevoelig op minieme veranderingen id SK-
hormoonconcentratie door meer of minder TSH te secreteren
Hypothyroïdie → basale TSH-concentraties verhoogd
Hyperthyroïdie → ondetecteerbare lage waarden (TSH-suppressie)
Zeer milde, zich instellende SK-dysfunctie: TSH gestoord en SK-hormoonconcentratie
nog normaal of gecompenseerd
Andere naam: “subklinische SK-dysfunctie”
Noemen dit liever niet zo want niet zo dat er geen klachten knn optreden
Dus liever ‘milde SK-dysfunctie’
Moeilijk qua behandeling (al nodig of nog niet?)
Secundair: probleem niet in SK → SK is slachtoffer (pijltjes steeds in zelfde richting)
Hypothalamische/hypofysaire insufficiëntie → TSH-concentratie laag of
(inadequaat) normaal samen met lage perifere SK-hormoon concentraties
Zeldzaam!
Serum TSH-bepaling = 1e keuzetest voor screening SK-dysfunctie
Dé barometer van schildklierfunctie!
Voorwaarden
Normale hypothalamische/hypofysaire functie (zelden abnormaal)
Dus geen elementen aanwezig om centrale oorzaak te vermoeden
Afwezigheid van zws (hCG)
Afwezigheid van ernstige ziekte (zie verder)
Methodologie om TSH te bepalen is veel gevoeliger geworden → verenging vd
referentierange voor normaalwaarden tot gevolg
Iedere persoon heeft eigen individueel setpoint van TSH waarrond hijzelf niet zo veel
varieert maar variatie tss individuen: wel groter
Setpoint: afhankelijk van
Genetische factoren
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
76 | P a g i n a
Jodiumstatus
BMI
Hoger TSH bij hogere BMI
Igv vermageren: TSH setpoint w verlaagd
Leeftijd
Hoger TSH bij hogere leeftijd (dus setpoint schuift op bij ouder w)
Zws: ondergrens van TSH naar 0 mIU/L
Diurne variatie (zoals ACTH)
Weinig relevant in kliniek: piekwaarden treden op ‘s nachts (dan geen
consultaties) → geen rekening mee houden voor bloedname
Gebruik van bepaalde geneesmiddelen
Verhogen TSH: dopamine-antagonisten, metoclopramide, domperidone, haloperidol,
cimetidine, sulfapiridine, lithium, clomifeen, …
Verlagen TSH: dopamine-agonisten, metformin, glucocorticoïden, bromocriptine,
opiaten, salicylaten, clofibraat, …
…
Spanning ± 0,75 mIU/L
Normale populatierange voor serum TSH (setpoint): 0,4 – 4,5 mIU/L (naargelang
methode) met mediaan rond 1 mIU/L
Met uitsluiting van hypofysaire ziekte, acute ziekte en zws
TSH referentiewaarden
Onderste limiet: consensus 0,4 mIU/L
Dwz indien TSH < 0,4 mIU/L is kans op hyperthyroïdie zeer groot
Bovenste limiet: geen consensus
2,5 mlU/L of 4,5 mlU/L?
Realiteit vandaag
Voor screening schildklierdysfunctie: 4,5 mlU/L
Voor behandeling hypothyroïdie: 2,5 mlU/L
‘Grijze zone’ tss 4,5 – 10 mlU/L: ong evenveel kans op
Niet-pathologische ‘setpointvariant’
Beginnend schildklierfalen
o T4/T3
Indicatie bepaling T4/T3
T4: bij eerdere vaststelling ve afwijkend TSH
Herhaal TSH + vraag T4
T3: enkel bij vaststelling van daling TSH in combinatie met normaal T4
Want DD
Centrale hypothyroïdie
Milde (primaire) hyperthyroïdie
Dus indicaties hiervoor: beperkt
Totaal T4/T3: overgrote deel (> 99%) is gebonden aan eiwitten
Vnl TBG, in mindere mate albumine en transthyretine
Meting technisch eenvoudig maar misleidend: vss factoren knn aanleiding geven tot
afwijkingen deze eiwitten (oa geneesmiddelen, zws, ziekte, …)
Verhogen TBG
Erfelijk (congenitaal)
Oestrogenen (zwangerschap)
Hepatitis
GM: fenothiazine, 5-fluorouracil, clofibraat, opiaten, tamoxifen, raloxifen
…
Verlagen TBG
Erfelijk (congenitaal)
Cirrose
Nefrotisch syndroom
Ernstige ziekte
Androgenen
Glucocorticoïden
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
77 | P a g i n a
GH
Anabole steroïden
…
Competitie met TBG → verlaging gebonden T4 – T3 en verhoging vrije fractie)
GM: salicylaten, heparine, furosemide, sulfonylurea, …
Niet biologisch actief (vergelijkbaar met steroïdhormonen)
< 1% = vrije, biologische actieve SK-hormoon → goede inschatting krijgen
Directe meting
Meest logisch
Equilibriumdialyse = gouden standaard
Zeer complexe, dure technologie
Voorbehouden voor referentielaboratoria
Niet algemeen toepasbaar
Indirecte meting w in kliniek gebruikt
Sneller en goedkoper
Minder accuraat → zeker
Bepaling vrij T3 waarvan serumconcentratie zeer laag is
Igv sterk afwijkende eiwitbinding bv. bij zws
Soorden metingen
Commerciële gebruiksklare eenstapsmethoden (meest gebruikt)
Methode waarbij 2 metingen w gedaan
Meting van
Totale hormoonconcentratie (betrouwbare, robuuste methode)
Graad eiwitbinding (T3-uptake of resine uptake, vrij robuuste methode)
Ahv deze 2 metingen: ‘vrije index’ berekenen → goede inschatting vd reële
hoeveelheid vrij T4-T3
Techniek is minder onderhevig aan eiwitveranderingen dan commerciële
eenstapsmethoden
Maar: steeds minder in gebruik want
Maakt gebruik van radioactiviteit
Arbeidsintensief
Duurder
o Antistoffen
Thyroperoxidase (TPO)-antistoffen → diagnose auto-immune hypothyroïdie
TSH-receptor (TSH-R) antistoffen → diagnose en opvolging van auto-immune
hyperthyroïdie
Thyroglobuline (Tg)-antistoffen → enkel aangewezen voor opvolging gedifferentieerde
SK-kanker
Steeds in combinatie met bepaling van eigenlijke tumormerker thyroglobuline
o Tumormerkers
Calcitonine → diagnose en opvolging (zeldzame) medullaire SK-kanker
In combinatie met CEA
Thyroglobuline → opvolging gedifferentieerde SK-kanker na totale thyroïdectomie
Steeds in combinatie met bepaling van Tg-antistoffen: als Tg-antistoffen gestegen
zijn kan thyroglobulinebepaling vals-laag en dus vals geruststellend zijn
o Urinaire jodiumexcretie: evaluatie vd jodiumstatus
Bij individuele pt (bv. opvolging van jodium-geïnduceerde hyperthyroïdie)
Op bevolkingsniveau
2001 WHO criteria
Bevolking jodiumdeficiënt als mediane urinaire jodiumconcentratie < 100 µg/L → Belgische
bevolking nog steeds mild jodiumdeficiënt
Mediane concentratie > 300 µg/L is excessief
Scintigrafie
o Indicatie: opsporen etiologie hyperthyroïdie
o Werking
IV toediening ve tracerdosis isotopen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
78 | P a g i n a
123jodium (123I)
99mTc-pertechnaat: meer praktisch en goedkoper
Thyrocyten nemen tracer selectief op via NIS → zo visualisatie (γ-camera) van
Mate van opname (captatie)
Verdeling vd tracer in halsstreek
Daarbij: onderscheid tss globaal of focaal verhoogde of verlaagde tracercaptatie
o Interpretatie
Verhoogde captatie
Globaal
Stimulatie vd TSH-receptor → stimulatie/verhoogde expressie NIS en → verhoogde
traceropname
TSH
TSH-R antistoffen
β-HCG
Zeldzaam: congenitale activerende mutatie van TSH-R of Gs-α
Jodiumdeficiëntie
Focaal (warme zone): hyperfunctionele (autonome, toxische) nodus tgv verworven
activerende TSH-R mutatie
Verlaagde captatie
Globaal
Exogeen SK-hormoon (factitia)
Jodiumexces
Inflammatie (thyroïditis) met lekkage van tracer
Focaal (koude zone)
Hypofuncionele vastweefselnodus
Cyste
o Voordelen
Evaluatie van etiologie vd hyperthyroïdie
Evaluatie van functionaliteit van SK-noduli
Zeldzaam
Detectie ectopisch SK-weefsel
Opsporing metastasen bij gedifferentieerde SK-kanker
o Nadelen
Lage resolutie → geen exacte afmetingen globaal noch van eventuele noduli
Noduli knn gemist w tenzij
Duidelijk hypercapterend (warm) of hypocapterend (koud)
Voldoende vergroot
Stralingsbelasting
Structurele onderzoeken
Echografie
o Voordelen
Afmetingen (3D) en aspect (echogeniciteit, vascularisatie)
Globale SK en eventuele inliggende noduli
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
79 | P a g i n a
Noduli: vast / cystisch / gemengd
Kleurendoppler: vascularisatie
Afmetingen en aspect van adenopathieën
Reactief?
Tumoraal?
Begeleiding bij punctie in SK of in lymfeklieren
Kosten-effectief
Geen stralingsbelasting
o Nadelen
Geen evaluatie van functionaliteit
Geen evaluatie van duikende SK-component
Geen evaluatie van tracheacompressie
Sterk onderzoekerafhankelijk
CT hals
o Cave: zonder gebruik van jodiumhoudend contrast
Want risico op uitlokken hyperthyroïdie
Alternatief: MRI hals indien ter beschikking
o Voordelen
3D afmetingen bij duikende SK-component
Beoordeling tracheacompressie
o Nadelen
Minder accurate evaluatie van
Afmetingen/aspect van SK-noduli
Adenopathieën
Vascularisatie
Stralingsbelasting (CT)
Punctie
SK-punctie met fijne naald (idealiter onder echografische begeleiding) kan diagnostisch en
therapeutisch zijn
o Diagnostisch: FNAC = fijnenaaldaspiratiecytologie → aspiratie cellen (geen weefsel, dus
geen biopsie) uit
Vastweefselnodus
Vaste component van gemengde nodus
Verdachte halsklier voor mircoscopisch onderzoek
o Therapeutisch: evacuatie van vocht igv symptomatische uni- of pauciloculaire cyste
Voordelen
o Performant onderzoek
Zeker igv onder echografische begeleiding (±90% diagnostische stalen)
± 90% sensitiviteit, ± 90% specificiteit
o Verfijning indicatiestelling heelkunde
o Kosten-efficiënt
o Eenvoudig, veilig
Cave antistolling (INR < 2)
Nadelen
o Niet elke nodus bereikbaar voor punctie
o Laag maar niet onbestaand risico op vals-negatief resultaat
Zeker igv geen echografische begeleiding
o Lokale hinder
Meestal tijdelijk en licht
Zelden bloeding
o Gedeeltelijk cystische noduli leveren vaak celarm (niet-diagnostisch) staal op
Ziekten van de schildklier kunnen gepaard gaan met
Functionele afwijkingen (hypo/hyperthyroïdie)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
80 | P a g i n a
Structurele afwijkingen (goiter – adenoom – kanker)
Beiden
Functionele schildklierziekten
Inleiding
Soorten dysfunctie
o Primaire schildklierdysfunctie
Veruit meest frequente oorzaak van schildklierdysfunctie
Oorzaak ligt in schildklier zelf
TSH zal zeer gevoelig reageren
o Secundaire schildklierdysfunctie
Zeldzaam
Oorzaak buiten schildklier
Hypothalamo-hypofysair
Dejodinase
Schildklierhormoonreceptor
…
o Subklinische schildklierdysfunctie
Uitsluitend TSH bij herhaling afwijkend maar SK-hormoonconcentratie zelf nog normaal
Betere naam: ‘milde’ schildklierdysfunctie
Presentaties kunnen verschillen → bepalend voor klinisch beeld en aanpak
o Naargelang oorzaak: progressief of acuut ontstaan
o Reversibel of irreversibel verloop
o Mild of overt
Hypothyroïdie
Definitie en pathofysiologie
= tekort aan circulerend T4 (in gevorderde gevallen ook aan T3)
Correcter: ‘hypothyroxinemie’
o Waarbij hyothyroïdie (onvoldoende productie) voornaamste oorzaak vormt
Prevalentie: 4 – 10%
o Sterk afhankelijk van
Gebruikte cut-offs voor TSH
Jodiumstatus
…
o Vrouw >> man (5:1 tot 8:1)
o Bij ouderen en zeker bij oudere vrouwen kan prevalentie oplopen tot 15%
Pathofysiologie
o Hypofysair/hypothalamisch: tekort aan TRH of TSH (zeldzaam)
o Schildklier
Onvoldoende productie
Onvoldoende secretie
o Eindorgaan (Receptor – TR)
Ongevoeligheid of resistentie (zeer zeldzaam)
Etiologie
Voornaamste oorzaken van hypothyroïdie
o Auto-immune destructie: ziekte van Hashimoto
Aanwezigheid TPO antistoffen
Is meest voorkomende auto-immuunziekte!!
Maar duurt jaren
Extra bedacht zijn igv
Familiaal voorkomen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
81 | P a g i n a
Down Syndroom
Turner syndroom
Meestal irreversibel
o Destructie door andere oorzaken (meestal irreversibel)
Na radioactief jodium (131I)
Heelkunde
Externe halsbestraling
o Chronische ernstige jodiumdeficiëntie (reversibel)
o Jodiumexces
Meestal reversibel (cfr. Wolff-Chaikoff effect)
Soms definitieve hypofunctie bij falende autoregulatie
Meestal bij onderliggende latente Hashimoto
o 2e fase thyroïditis: tijdelijke uitputting schildklierhormoonvoorraad
o Geneesmiddelen (reversibel)
Lithium
Amiodarone
Thyrostatica (iatrogeen)
Interferon-α
Tyrosine kinase inhibitoren
Immuunmodulatoren (anti CD52, anti PD1, anti CTLA4, …)
o Centraal (hypothalamo/hypofysair) = zeldzaam
Bijna altijd in combinatie met andere hypofysaire deficiënties
Oorzaken
Massa (meestal hypofyse adenoma)
Geneesmiddelen (anti-CTLA4, …)
o Zeldzaam
Congenitale primaire hypothyroïdie (schidklierdysgenese, dyshormonogenese)
Congenitale centrale hypothyroïde (TRH/TSH, meestal in combinatie met andere
hypofysaire insufficiënties)
Congenitale schildklierhormoonresistentie (verminderde eindorgaangevoeligheid door
inhiberende TR mutatie)
Congenitale TSH-resistentie (verminderde gevoeligheid voor TSH door inactiverende
TSH-R mutatie)
Infiltratieve ziekten van schildklier en/of hypofyse (hemochromatose, sacroïdose,
tuberculose, IgG4 related disease, …)
Ziekte van Graves met inhiberende ipv activerende TSH-R antistoffen
Symptomen en verwikkelingen
Zeer gevarieerde kliniek
o ~ vss receptoren voor SK-hormoon → zeer diverse effecten T4/T3 in alle organen/weefsels
Afhankelijk van
o Graad en snelheid ontstaan hypothyroïdie
Bv. auto-immune hypothyroïdie type Hashimoto: geheel vd symptomen/tekens meestal
zeer progressief en in milde mate
Typisch over verloop van maanden tot meerdere jaren
Vnl oudere ptn met traag ontstane hypothyroïdie: kunnen paucisymptomatisch zijn
Extreme hypothyroïdie en/of snel ontstane hypothyroïdie kan resulteren in extreem
klinisch beeld met multi-orgaanaantasting
Zeldzaam maar klinisch beeld mag niet miskend worden
o Leeftijd
Bijkomende kliniek igv hypothyroïdie op kinder/adolescente leeftijd en foetaal/neonataal
Jongere personen eerder globale kliniek
Oudere personen eerder paucisymptomatisch (moeilijker herkenbaar)
Subjectieve klachten
o Vaak vaag en aspecifiek (bv. gewichtstoename, vermoeidheid)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
82 | P a g i n a
o Soms zelfs afwezig
Algemene symptomen/tekens
o Daling vh metabolisme
Koude-intoleranties
Verminderd zweten
Matige gewichtstoename ondanks zelfde of verminderde voedselinname
o Veralgemeende vertraging vd voornaamste lichaamsfuncties
Bradycardie
Obstipatie
Neuropsychologische symptomen (traagheid, concentratiestoornissen, depressie,
hyporeflexie)
Verminderde hypoxemische en hypercapnische stimuli voor de ademhaling (zeer zelden)
Soms hypertrofie vd spieren (syndroom van Hoffman)
o Dermatologisch
Droge haren die trager groeien en sneller uitvallen (ook wenkbrauwen)
Verdikte broze nagels
Subcutane infiltratie met mucopolysachariden (myxoedeem) met dikker, droger en
ruwer worden vd huid
Zelden veralgemeende opzwelling gelaat
Vooral rond ogen
Vaalbleke kleur
Zwelling vd tong en larynx met schorre hese stem
o Cardiovasculair
Bradycardie
Soms cardiomegalie
Zeldzame gevallen: pericardiale effusie
o Genitaal
Sub/infertiliteit
Miskraam
Gedaald libido
Erectiele dysfunctie
Menorragie: frequent
o Kliniek secundair aan anemie
Typisch macrocytair
Soms microcytair door ferriprivie
o Soms goiter → oa bij
Chronisch jodiumdeficiëntie
Chronisch overmatig thyrostaticagebruik
Chronisch lithiumgebruik
Initieel diffuus (compensatoir)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
83 | P a g i n a
Nadien nodulair
o Kliniek van hypoglycemie door verhoogde glucosetolerantie
Zeldzaam: enkel in extreme gevallen
o Kliniek van hyponatriëmie door onaangepaste ADH-productie (SIADH)
o Kliniek van dyslipidemie: vnl verhoogd totaal cholesterol en LDL
Stollingsstoornissen en versnelde atheromatose
Bij de novo ontstaan dyslipidemie: denk aan hypothyroïdie
Symptomen variërend volgens leeftijd
o Kinderen/adolescenten
Analoge kliniek als bij volwassenen, maar bijkomend groeistoornissen
Welke groeistoornissen?
Vertraagde lengtegroei
Vertraagde puberteit met achterstand in botleeftijd (epifysaire verbening)
Vertraagde tandontwikkeling
Gestoorde mentale ontwikkeling
Afhankelijk vd
Leeftijd
Duur vd hypothyroïdie
Graad van hypothyroïdie
o Foetaal/neonataal
T3: essentiële rol in normale neurologische ontwikkeling foetaal en neonataal
Tijdens zws (1e zws-helft): foetus aangewezen op materneel T4-T3
Laag T4-T3 kan zeer ernstige gevolgen hebben
Maternele hypothyroïdie bv. Hashimoto
Foetale hypothyroïdie bv. schildklieragenese
Gemengd materneel-foetale hypothyroïdie bv. ernstige jodiumdeficiëntie
Laag T3 vroeg intra-uterien: kan leiden tot
Miskraam
Doodgeboorte
Congenitale afwijkingen
Laag T3 neonataal
Leidt over verloop van weken – maanden tot
Slechte eetlust
Somnolentie
Algemeen myxoedemateus uitzicht
Vertraagde sluiting van fontanel
Navelbreuk
…
Ondertussen ontstaat een irreversibele neurologische schade
Jodiumdeficiëntie = nog steeds belangrijkste reversibele oorzaak van mentale
retardatie
Indien miskend/onbehandeld: ontwikkeling cretinisme (dwerggroei, mentale
retardatie, spasticiteit, doofheid, …)
Tijdens hielprik neonataal: gescreend naar congenitale hypothyroïdie (1/3000
geboorten) mbv TSH-meting → zodat snel behandeling kan starten
Bij snelle detectie en behandeling: prognose is uitstekend
Verwikkeling: extreme hypothyroïdie of ‘myxoedeemcoma’ (of crisis)
o Voorkomen
Zeer zeldzaam (verhoogde TSH-screening leidt meestal tot vroegtijdige diagnose)
Meestal oudere vrouwen
o Uitlokking
Soms resultaat van traag progressief proces
Soms precipiterende factor (oa acute ziekte, heelkunde, …)
o Endocrinologische urgentie
Sterk verminderde activiteit van alle orgaansystemen en metabole processen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
84 | P a g i n a
Hypothermie
Verminderd of veranderd bewustzijn tot (zelden) coma
Hypoventilatie
Hypotensie
Bradycardie
Hyponatriëmie
Hypoglycemie
Rhabdomyolysis
Acute nierinsufficiëntie…
Soms gelijktijdig ook bijnierschorsinsufficiëntie (auto-immuun primair of centraal) → kan
gemaskeerd zijn door vertraagde cortisolafbraak bij hypothyroïdie pt
o Aanpak = endocrinologische urgentie!!!
Diagnose bij vermoeden obv symptomen/tekens of bij screening naar SK-dysfunctie
Bepaal TSH (tenzij aanwijzing centrale problematiek)
o Igv gestegen
Herhaal TSH
Bepaal T4
Bepaal TPO-antistoffen
In > 90% vd gevallen gestegen bij auto-immune hypothyroïdie (vnste oorzaak van
hypothyroïdie)
o Momenteel: onvoldoende evidentie voor routine bijbepaling van T3
T3 zal pas zeer laat verlagen door compensatoir verhoogde conversie vanuit T4
Echografie: niet aangewezen tenzij klinische afwijking (nodus, pijnlijke palpatie, …)
Scintigrafie: niet aangewezen
Enkel igv aanwijzingen voor mogelijke centrale hypothyroïdie (zz): ook aanvragen
o TSH en T4 samen
o Biochemische screening vd overige hypofysaire assen
o MRI hypofyse
Verder grondige anamnese
o Persoonlijke en familiale VG
o Geneesmiddelen
o Heelkunde, 131I, bestraling
Vermoeden jodiumtekort → bepaal jodium op urine (staal of beter nog 24u collectie)
Vermoeden inflammatoire component → inflammatoire parameters (CRP, WBC)
Behandeling
Causaal indien mogelijk
o Jodiumsupplementen bij deficiëntie
o Stop thyrostaticum of ander oorzakelijk geneesmiddel
o Immuunmodulerende therapie voor auto-immune hypothyroïdie: (nog) niet toegepast
Afwachten igv geen symptomen + reversibele etiologie (bv. thyroïditis)
Substitutie met schildklierhormoon
o Substitutie: aangewezen indien
TSH > 10 mlU/L
TSH > 4,5 mlU/L met positieve TPO-antistoffen OF met uitgesproken kliniek
o Preparaten
Zuiver T4 PO 1x/dag (levothyroxine of L-T4, Euthyrox®)
Tabletten: 25 tot 100 µg (per 25 µg)
In normale omstandigheden: GI absorptie heel goed (±80%)
Momenteel onvoldoende evidentie voor meerwaarde van mengpreparaten T4-T3
Meer studies hierover vereist
Dierlijke preparaten zijn in elk geval tegenaangewezen
o Dosis
Geschatte dosis mag ineens gestart worden (geen dosisopbouw nodig)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
85 | P a g i n a
Bij absolute afwezigheid endogene SK-hormoonproductie (bv. na totale thyroïdectomie)
of bij TSH > 20 mlU/L
Gemiddeld 1,8 µg/kg/dag nodig
Meestal 100 – 150µg/d
Bij partiële hypothyroïdie (TSH < 20 mlU/L)
Starten met intermediare dosis (50 – 75 µg/d)
o Doel bij substitutiebehandeling: bereiken normaal TSH in enge range tss 0,4 – 2,5 mlU/L
TSH-range voor screening SK-dysfunctie is breder: 0,4 – 4,5 mlU/L
o Eenmaal substitutietherapie gestart is: volstaat om enkel TSH (= gevoeligst) op te volgen
(opvolging is voor huisarts)
Hierop w dosis L-T4 getitreerd
Dus geen opvolging T4 of TPO-antistoffen vereist igv auto-immune hypothyroïdie
Bereiken van steady state na opstarten/wijzigen vd dosis L-T4 duurt 6 – 8 weken
Dus TSH-controle ter verificatie van opgestarte dosis dient niet eerder te gebeuren
Bij definitieve hypothyroïdie: controle TSH iedere 6 – 12 m voldoende eens stabiele
onderhoudsdosis LT4 bereikt is
Bv. na thyroïdectomie, eindstadium auto-immune hypothyroïdie
Bij centrale hypothyroïdie: TSH kan niet gebruikt w → streven naar serum T4 in
hoognormale range
o Aanpassingen dosis
Ernstige cardiovasculair belasting en/of ernstige (niet levensbedreigende) hypothyroïdie
en/of oudere ptn → meestal start met lagere dosis L-T4 → progressief opdrijven
Iatrogene oversubstitutie (zelfs mild): moet vermeden worden!
TSH in range 1 – 5 mlU/L volstaat ook in deze patiëntenpopulatie
Zo snel mogelijk normalisatie van serum T4 proberen bekomen (dus onmiddellijk met
hoge dosis (evt. zelfs oplaaddosis) starten) igv
Nieuwe diagnose hypothyroïdie bij zws
Diagnose congenitale hypothyroïdie (via hielprik)
GI malabsorptie
Bij myxoedeemcrisis (zie onder)
o Steeds rekening houden met interacties met geneesmiddelen en andere ziekten
Daling GI absorptie van SK-hormoon
Malabsorptie (bv. coeliakie, post-gastric bypass)
Gastritis
GM: PPIs, calciumcarbonaat, ijzersulfaat, raloxifene, magnesium, multivitaminepreparaten, …
Stijging metabolisatie SK-hormoon
Carbamazepine, fenobarbital
Mogelijk ook door tyrosine kinase inhibitoren
Daling conversie T4 naar T3
GM: glucocorticoïden, propanolol, amiodarone, …
Stijging renaal verlies van SK-hormoon
Nefrotisch syndroom
Zwangerschap(swens) en gekende hypothyroïdie
o Preconceptioneel: adequate substitutie = essentieel
o Postconceptioneel
Behoefte aan SK-hormoon stijgt
+30% op 10w zws
+50% op 20w zws → nadien meestal stabiel
Dosis L-T4 moet onmiddellijk verhoogd w met ong 30% met opvolging serum TSH en
vrij T4 om 6 – 8 w
Streefwaarde TSH: 0 – 2 mlU/L
Streefwaarde vrij T4: hoognormale range
o Postpartum
Terug overschakelen op L-T4 substitutiedosis van voor zws (mag onmiddellijk)
Borstvoeding: geen contra-indicatie bij SK-hormoonsubstitutie
Behandeling bij verwikkeling: myxoedeemcoma
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
86 | P a g i n a
o Stressdossisen hydrocortison
Eerst doen!!
Owv soms onderliggende gemaskeerde bijnierschorsinsufficiëntie die getriggerd kan w
door opstarten SK-hormoonsubstitutie
o IV toediening van T4 en T3
Vaak onvoldoende opname van via maagsonde door mucosaal oedeem
o Supportieve behandeling
o Causale behandeling (van bv. pneumonie, hypotensieve shock, …)
Hyperthyroïdie
Definitie en pathofysiologie
= exces circulerend T4 en/of T3 (soms geïsoleerde T3-hyperthyroïdie)
Strikt genomen: correcter te spreken over ‘hyperthroxinemie’
o Waarbij hyperthyroïdie (overmatige productie): voornaamste oorzaak
Prevalentie: ong 1%
o Bij oudere vrouwen ± 5%
o Vrouw > man (5:1)
o Vnste oorzaak: afhankelijk van leeftijd
Jonge personen: hoger risico op auto-immune hyperthyroïdie
Ouderen: hoger risico op hyperthyroïdie door 1 of meerdere toxische noduli
Pathofysiologie
o Hypofysair/hypothalamisch (centraal): exces TRH of TSH
Zeer zeldzaam
o Schildklier
Exces productie
Exces secretie/lekkage
o Exogeen
Bewust (om slank te blijven) of onbewust
Niet onfrequent
Etiologie: voornaamste oorzaken van hyperthyroïdie
Auto-immuun door TSH-R antistoffen met stimulerend effect op TSH-R: ziekte van Graves
o Extra bedacht zjin igv
Familiaal voorkomen
Orbitopathie
Pretibiale zwelling of erythema nodosum-like letsel(s)
o Typische leeftijdscategorie: 20 – 40 jaar
o (zelden: op korte termijn spontaan reversibel verloop)
Solitair toxisch adenoom (mstl > 2,5cm) of toxische multinodulaire goiter (nodus/meerdere
noduli) met frequent activerende TSH-R of Gsα-mutatie
o Frequenter in jodiumdeficiëntie gebieden door compensatoire chronische TSH-stimulatie
(oa België)
o Typische leeftijdscategorie: 40 – 60 jaar
o Irreversibel
Jodiumexces (jood-Basedow hyperthyroïdie)
o Bv. jodiumhoudend contrast, amiodarone
o Bij falende autoregulatie (meestal bij onderliggende sluimerende toxische nodus)
o Reversibel
1e fase thyroïditis: lekkage van SK-hormoonvoorraad
o Extra bedacht zijn igv
Pijn
Faryngitis
Biochemisch forse inflammatie
Bepaalde geneesmiddelen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
87 | P a g i n a
o Reversibel
Geneesmiddelen
o Welke GM?
Amiodarone
Iatrogeen: overbehandeling met SK-hormoon of factitia (misbruik van SK-hormoon)
Lithium
Immuunmodulatoren (anti CD52, anti PD1, anti CTLA4, …)
o Reversibel
Zeldzaam
o Centraal (TSH-oma)
o hCG-exces = gestationele thyrotoxicose → hoger risico bij
Meerlingzwangerschap
Mola
Hyperemesis gravidarum
o Struma ovarii
o Congenitale activerende TSH-R mutatie
o Functionele metastasen van SK-kanker
Symptomen en verwikkelingen
Symptomatologie kan zeer gevarieerd zijn (vaak aspecifiek)
o Biologische effecten van T4 – T3: in zowat alle organen
o Leeftijd
Jongere personen: meestal typische globale symptomen
Ouderen: hyperthyroïdie dikwijls paucisymptomatisch
o Snelheid ontstaan hyperthyroïdie
Igv auto-immune hyperthyroïdie type Graves: snel (enkele weken tot maanden)
Igv toxische nodus: veel trager (maanden tot jaren)
o Graad van hyperthryroïdie
Bij zeer milde vormen: symptomatologie soms zelfs afwezig
Bij extreme hyperthyroïdie: ‘thyrothoxische storm’
Algemene symptomen/tekens
o Vermagering ondanks normale eetlust
o Warmte-intolerantie
o Cardiovasculair
Tachycardie
Hartkloppingen
Grotere differentiële BD
o Gastro-intestinaal: toename stoelgangsfrequentie
o Neuromusculair
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
88 | P a g i n a
Spierzwakte, soms objectieve vermindering van spiermassa
Hyperreflexie
Fijne snelle rusttremor (tremor digitorum)
o Psychisch
Toegenomen emotionaliteit (nervositas, opvliegendheid, emotionele labiliteit)
Slaapstoornissen
Soms zelfs psychose
o Dermatologisch
Warme, vochtige, dunne huid
Haarverlies (diffuus, minder en dunner)
o Respiratoir: dyspneu d’effort
o Genitaal
Vrouw
Verminderde menstruaties (volume/frequentie)
Sub/infertiliteit
Hyperemesis
Gravidarum
Man: soms gynaecomastie
Door stijging SHBG: daling vrij testosteron
o Soms kliniek van osteoporose door versneld botverlies
Vnl belangrijk bij postemenopauzale vrouwen
o Soms kliniek van leverfunctiestoornissen
o Soms kliniek van geassocieerde auto-immuunziekten (vitiligo, coeliakie, …)
o Zelden: verminderde glucosetolerantie of diabetes mellitus
Symptomen variërend volgens oorzaak van hyperthyroïdie
o Goiter
Auto-immune hyperthyroïdie: zowel normovolemische SK als diffuse symmetrische
goiter mogelijk
1 enkelvoudige of multipele grotere noduli: typisch voor hyperthyroïdie door
Toxisch adenoom
Toxische multinodulaire goiter
Pijnlijke zwelling vd SK = typisch voor subacute ‘de Quervain thyroïditis’
Soms komt gecombineerde problematiek voor
Bv. nodulaire goiter met gesuperponeerde auto-immune hyperthyroïdie
o Oogsymptomen
Bij alle vormen van hyperthyroïdie: teken van Von Graefe kan positief w
Sclera boven iris w zichtbaar bij neerwaartse blik of bij star vooruit kijken
Door verhoogde sympaticotonus met spasme vd m. levator palpebrae
Gevolgen
Toegenomen traansecretie mogelijk
Indruk van uitpuilende ogen (symmetrisch, pseudo-exoftalmie)
Orbitopathie en reële exoftalmie (proöptosis): enkel bij auto-immune hyperthyroïdie →
Gravesorbitopathie
In 20 – 40% vd gevallen: niet enkel schildklierweefsel maar ook retro-orbitaal vet-
en spierweefsel doelwit van auto-immune inflammatie
Meestal mild
In 10% vd gevallen ernstig
Met oa verhoogde aanmaak van glycosaminoglycanen
Exacte mechanisme: nog grotendeels onbekend
Risico verhoogd bij
Mannen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
89 | P a g i n a
Rokers
Hoge titers aan TSH-R antistoffen
Zelden komt Gravesorbitopathie voor zonder begeleidende hyperthyroïdie (die
zich dan meestal wel later ontwikkelt)
Kenmerkend
Periorbitaal oedeem
Zwelling van oogleden
Chemosis
Roodheid vd sclera
Protrusie oogbol
Door toename volume retro-orbitaal vet- en spierweefsel
Zichtbaar op MRI of echografie
Hierdoor w oogbol naar voor geduwd
Kan uni- of bilateraal (meestal asymmetrisch)
Gevolgen
Parese of paralyse van 1 of meerdere oogspieren → strabisme of diplopie
Initiële inflammatoire letsels (actief stadium) w later meer fibrotisch (uitgedoofd
stadium)
Met of zonder herstel normale oogspiermotoriek
Door proöptose: cornea soms onvolledig bedekt door oogleden
Uitdroging
Ulcuraties
Infecties
Tractie op n. opticus → blindheid mogelijk
Oogdruk kan toenemen (glaucoom)
o Infiltratieve dermopathie (huidafwijkingen)
Pretibiaal ‘myxoedeem’ of Gravesdermopathie: non-pitting oedeem
Zeldzame infiltratieve huidverwikkeling
1 – 2% vd gevallen van auto-immune hyperthyroïdie
Meestal ook orbitopathie
In extreme gevallen elefantiasis-like beeld
Vaak irreversibel
Zeldzaam ‘thyroïd acropachy’
Osteo-artropathie vd falangen van handen en voeten
Clubbing
Zwelling zachte weefsels
Verwikkelingen
o Cardiale verwikkelingen
VKF
Zelfs bij subklinische hyperthyroïdie: al duidelijk verhoogd risico
Paroxymale atriale tachycardie (PAT)
‘high output failure’
Verergering angor pectoris
o Psychische decompensatie
Ernstige psychose
Depressie
o Bot
Acute hypercalcemie (met laag PTH) door verhoogde calciummobilisatie uit bot
Osteoporose
o Oogverwikkelingen (zie boven)
o Thyrotoxische storm
Plotse levensbedreigende opflakkering van hyperthyroïdie
Meestal bij niet-behandelde of niet-herkende hyperthyroïdie verwikkeld met medische
stress
Typisch: ziekte van Graves of amiodarone
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
90 | P a g i n a
Trigger is medische stress bv. operatie, infectie, bevalling
Kenmerken
Koorts (tot > 40°C)
Delirium of coma
Snelle tachycardie met vasculaire collaps
Deshydratatie
Ionenstoornissen
Endocrinologische urgentie!! want zonder snelle therapie: meestal fataal
Diagnose
Bij vermoeden obv symptomen/tekens of bij screening naar SK-dysfunctie: bepaal TSH
o Igv gedaald
Herhaal TSH
Bepaal T4
Igv beschikbaar: bepaal ook TSH-R antistoffen
In > 80% vd gevallen van auto-immune hyperthyroïdie gestegen
o Bepaling T3: aangewezen igv gesupprimeerd TSH en normaal T4
Soms geïsoleerde primaire T3-hyperthyroïdie
Verlaagd tot normaal T3 suggereert centrale hypothyroïdie
NA biochemische bevestiging hyperthyroïdie
o Echografie
Ook bij normaal KO vd SK
o Scintigrafie
Contra-indicaties
Zws/borstvoeding
< 6w geleden nog jodiumcontrastonderzoek
Amiodaronebehandeling
Interpretatie resultaat
Captatie diffuus gestegen: auto-immune hyperthyroïdie (Graves)
Captatie focaal gestegen: toxische nodus (nodi)
Captatie diffuus gedaald: jodium, factitia, thyroïdititis
Verder
o Grondige anamnese
Persoonlijke en familiale VG
Geneesmiddelen
o Bij vermoeden 1e fase thyroïditis
Bepaal inflammatoire parameters (sedimentatie, CRP) bij pijnlijke schildklierpalpatie
Bepaal TPO-antistoffen bij vermoeden silent/postpartumthyroïditis
Dus igv pijnloos
o Bij vermoeden jodiumexces: bepaal jodium op urine (staal of beter nog 24u collectie)
o Enkel igv aanwijzingen voor mogelijke centrale hyperthyroïdie (zeer zz)
TSH en T4 in zelfde tijd aanvragen
Andere hypofysaire assen biochemisch screenen
MRI hypofyse aanvragen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
91 | P a g i n a
Behandeling
Conservatief: nooit!
o Itt hypothyroïdie: daar wacht men wel eens af
Causaal
o Indicatie
Jodiumexces (indien exogene bron weg te nemen)
Factitia of overbehandeling met L-T4
o Auto-immune hyperthyroïdie: causale behandeling met modulatie vd auto-immune reactie?
Voorlopig enkel experimenteel
Anti-inflammatoir
o Indicatie
Ernstige thyroïditis type de Quervain
Geneesmiddelen geïnduceerde thyroïditis
o Mechanisme
Remming van lekkage van SK-hormoon
Pijnstilling
Glucocorticoïden: verminderen conversie van T4 naar T3
o PO NSAID of salicylaten
o Soms glucocorticoïden
Bv. methylprednisolone 32 mg PO → trage afbouw over enkele weken
Thyrostatica
o Igv schildklierhormoonoverproductie
Enkel effectief bij overproductieproblematiek
Niet nuttig bij lekkageproblematiek (thyroïditis)
o Werkingsmechanisme: inhibitie TPO enzym → remming productie SK-hormoon
Dus daling van overproductie T4/T3
Mogelijk ook immuunsuppressief effect
o Producten
Thiamazol = Strumazol®
1 tablet = 10 mg
Startdosis meestal 20 – 30 mg/d
1 inname/d (= eenvoudig)
Eerste keuze want
Goedkoop
Krachtig
Lange werkingsduur
Veilig
PTU = propylthiouracile
1 tablet = 50 mg
Startdosis meestal 200 – 300 mg/d
Innames spreiden (kortere werkingsduur)
Voordeel: minder teratogeen → enkel te verkiezen periconceptioneel
Ptn met ziekte van Graves en actieve zws-wens
In 1e zws-trimester
o Toedieningsvorm
Peroraal
Bij onmogelijkheid tot slikken
Via maagsonde
Zeldzaam: rectaal ovv suppo’s of lavement
o Mogelijke nevenwerkingen
Allergie (urticaria, jeuk)
Vaak transiënt
Te behandelen met antihistaminica
Agranulocytose (meer gevreesd)
± 0,5% vd gevallen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
92 | P a g i n a
Aan denken bij optreden koorts of faryngitis onder thyrostatica → controle vd
leukocytaire formule
Levertoxiciteit: zeldzaam
Maar kan tot acuut leverfalen leiden (hoger risico bij PTU)
Teratogeniciteit: zowel voor Strumazol als PTU maar minder ernstig bij PTU
Daarom voorkeur PTU 1ste trim zws
o Indicaties
Kortdurend (enkele weken) en in getitreerde monotherapie: behandeling van
Jodiumgeïnduceerde hyperthyroïdie
Toxisch adenoom of auto-immune hyperthyroïdie
In afwachting van heelkunde of 131I
Als kortdurende nabehandeling na 131I
Zwangere pt met auto-immune hyperthyroïdie of gestationele thyrotoxicosis
Pt met gekende SK-nodus/goiter bij gepland jodiumcontrastonderzoek: best
preventief thyrostatica
Bv. Strumazol 30 mg/d vanaf dag -1 tem dag 10 na onderzoek
Langdurend (12 – 18 m) ter behandeling van auto-immune hyperthyroïdie type Graves
Gekozen voor
131I
Medicamenteuze therapie met thyrostatica
Totale thyroidectomie: zelden
Thyrostaticabehandeling
12 – 18 maanden: idealiter tot negativatie TSH-R AS
Getitreerde monotherapie met titratiedosis: op geleide van biochemie
Dus tussentijdse bloedonderzoeken TSH/T4/T3
Voordeel: minder tabletten
Of block-replacement-therapie
Hogere dosis thyrostatica aangehouden
Doel: maximale suppresie endogene SK-hormoonoverproductie
In 2e tijd associatie L-T4: preventie van iatrogene hypothyroïdie
Praktischer: stabielere waarden → minder tsstijdse bloedcontroles nodig
Voor- en nadelen thyrostatica bij auto-immune hyperthyroïdie
Voordelen
Eenvoudig
Effectief zolang inname medicatie
Niet-destructief
Kan ook tijdens zws (monotherapie in laagst mogelijke dosis)
Nadeel: recidief hyperthyroïdie bij stop inname
Na medicamenteuze therapie 12 – 18 maanden: permanente genezing bij
±50% vd patiënten met ziekte van Graves
Risicofactoren voor recidief
Groot schildkliervolume (goiter)
Hoge TSH-R antistoftiter
Jonge leeftijd bij diagnose
Postpartum
Man
Bij recidief kan geopteerd w voor
Thyrostatica
131I
Heelkunde
Igv gebruikt voor hyperthyroïdie voor toxische nodus: recidiefkans ± 100% na
stop therapie
Destructieve therapie
o Heelkunde
Indicaties
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
93 | P a g i n a
Hyperthyroïdie door volumineus toxisch adenoom of toxische multinodulaire goiter
Met ook
Factor structurele (mechanische) hinder
Contra-indicatie voor 131I
Hemithyroïdectomie: bij unilaterale letsel(s)
Totale thyroïdectomie: igv bilateraal letsels
Auto-immune hyperthyroïdie
Indien
Mechanische hinder
Contra-indicatie voor
Thyrostatica (bv. eerdere angranulocytose)
131I (bv. ernstige orbitopathie)
Recidief hyperthyroïdie na eerdere therapie met thyrostatica of 131I
Steeds totale thyroïdectomie + 10 d vooraf niet-radioactief jodium
Schildklieringreep moet in quasi euthyroïde toestand gebeuren! → voorbehandeling
Vooraf enkele weken thyrostatica
Igv auto-immune hyperthyroïdie: bijkomend 10 dagen voor ingreep hoge dosis
jodium associëren (‘plummeren’)
3x 2 druppels Lugol (bestaande uit KI en I2) per dag
Doel: hypervascularisatie en synthese/ecretie verminderen
Heelkundige resectie garandeert definitieve oplossing vd hyperthyroïdie
Voordelen
Effectief
Igv volumeprobleem: zelfde tijd behandeld
Veilig igv ervaren chirurg
Nadelen
Invasief
Permanente hypothyroïdie (sowieso voor rest van leven, bij radio-actief I misschien)
Risico 100% bij totale thyroïdectomie; 50% na hemithyroïdectomie
Maar eenvoudig te substitueren
Risico hypoparathyroïdie (1 – 2%)
Risico bij totale thyroïdectomie > hemithyroïdectomie
Meestal transiënt maar soms definitief
Risico recurrensparalyse (<1%)
N. recurrens ligt achter SK
Gevolg: heesheid na operatie
Voorkomen afhankelijk van
Uitgebreidheid heelkunde: risico totale > hemithyroïdectomie
Ervaring chirurg
o Radioactief jodium (131I)
Indicatie: igv geen mechanische hinder bij
Auto-immune hyperthyroïdie
Toxisch adenoom
Toxische multinodulaire goiter
Voorkeursbehandeling bij ptn > 40 j maar eigenlijk veilig vanaf leeftijd 10 jaar!
Contra-indicatie: zws
Zwangerschap moet uitgesloten zijn op ogenblik vd inname
Zws tegenaangewezen gedurende eerste 6 maanden post 131I
In gebruik sinds jaren 1950 → geen evidentie voor belangrijke laattijdige verwikkelingen
Toediening
Eenvoudige PO eenmalige inname: gelule of oplossing
Na GI absorptie: quasi selectieve opname in en radiatie-geïnduceerde destructie van
hyperfunctioneel schildklierweefsel (via NIS)
Dosis
Geen voordeel van “berekende” dosissen vs “fixed” dosissen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
94 | P a g i n a
Toediening moet in quasi euthyroïde toestand gebeuren
Voorbehandeling: thyrostatica tot 1 week voor 131I beandeling
Lugol kan NIET vooraf gegeven w want dan zou hyperfunctioneel
schildklierweefsel verzadigd zijn met niet-radioactief jodium
Principe w gebruikt om bij nucleaire rampen SK te verzadigen/beschermen
Definitieve effect van 131I: pas gezien na 3 – 6 maanden
Meestal ook kortdurende nabehandeling met thyrostatica aangewezen
Starten 1 week na 131I behandeling
Geven gedurende 2 – 3 weken
In meeste gevallen resulteert eenmalige behandeling in
Euthyroïdie
Hypothyroïdie
Kans: grootste bij auto-immune hyperthyroïdie
Igv persisterende hyperthyroïdie
Evt na 4 – 6 maanden tweede dosis 131I gegeven
Ofwel heelkunde
Voordelen
Eenvoudig (gelule, drankje)
Effectief
Ambulant
Eenmalig (en herhalen mogelijk)
Nadelen 131I
Licht verhoogd risico op uitlokken/verergering Gravesorbitopathie
Evt profylactisch glucocorticoïden geven
Weinig effect op volume
Dus recidiefkans (vooral bij groot SK-volume)
Hypothyroïdie (vooral bij Graves)
Stralingsbelasting → veiligheidsmaatregelen: te nemen door pt naar omgeving toe
Gedurende 1 week geen langdurig (meerdere uren) contact op < 2 m
In bijzonder met
Kinderen <12 jaar
(potentieel) zwangere vrouwen
Geen gemeenschappelijk gebruik eetgerei
Geen sexueel contact + 1 week gescheiden van partner slapen
Igv werkzaam in gezondheidssector of < 2 m van collega’s: 1 week ziekteverlet
Igv gegeven voor toxische nodus/goiter: zelden (5%) uitlokken auto-immune
hyperthyroïdie (“secundaire” Graves)
Zelden transiënte thyroïditis: radiatiethyroïditis (< 1%)
Contra-indicaties
Owv veiligheidsredenen (verzorgend personeel, medeptn): niet bij ptn die in ZH of
rusthuis verblijven
Niet bij afhankelijke urinair incontinente ptn (want initieel na toediening: excretie via
urine en speeksel en radiatie via hals)
Bij ptn < 40 jaar: voordelen afwegen tegen nadelen
Bv. actieve zwangerschapswens, jonge kinderen, veiligheidsmaatregelen, …
Ernstige actieve orbitopathie
Itt milde actieve orbitopathie: gedurende enkel w profylactisch CS geassocieerd
(methylprednisolon 32 mg PO → trage afbouw over enkele w)
Bijkomende symptomatische therapie bij hyperthyroïdie
o Onafhankelijk vd etiologie vd hyperthyroïdie: β-blokkers
Kan gegeven w vanaf diagnose
Snel intredend effect op symptomen: vnl tachycardie en tremor
In afwachting van verdere diagnostiek en therapie
Bij voorkeur: niet-selectieve β-blokkers (propanolol)
Remmen ook conversie van T4 naar T3
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
95 | P a g i n a
Andere geneesmiddelen die dit ook doen: glucocorticoïden en PTU
Igv reversibele hyperthyroïdie (meeste gevallen van silent of postpartum thyroïditis):
enkel therapie met β-blockade volstaat
o (tijdelijk) aangewezen
Psychische en fysieke rust
Beperking van excitantia (koffie, nicotine, …)
Zwangerschap(swens) en gekende hyperthyroïdie
o Bij milde hyperthyroïdie door toxisch adenoom of ziekte van Graves: zws toegestaan en
kan afgewacht w met behandeling
Ziekte van Graves verbetert vaak spontaan tijdens zws (2/3 gevallen)
o Bij auto-immune hyperthyroïdie
PTU in laagst mogelijke dosis aangewezen
Als hieronder vlot en met lage dosis PTU euthyroïdie w bereikt: zws kan onder PTU
Bij 2/3 vd ptn met auto-immune hyperthyroïdie treedt remissie op → mogelijkheid
tot staken van thyrostatica id loop vd 1e zws-helft
Bij blijvende nood aan thyrostatica na 2e trimester: omschakeling naar Strumazol
aangewezen
Bij blijvend sterk verhoogde maternale TSH-R antistoffen in 3e
zwangerschapstrimester en/of blijvende nood aan hoge dosissen thyrostatica (beiden
passeren transplacentair)
Intensieve multidisciplinaire opvolging aangewezen (gynaecoloog, neonatoloog)
Owv risico op ernstige foetale/neonatale schildklierdysfunctie
Postpartum: steeds beducht zijn voor (soms snel) recidief van ziekte van Graves
o Slechts in zeldzame gevallen: heelkunde aangewezen tijdens zws
Voorkeur 2e zws-trimester
Igv matige tot ernstige hyperthyroïdie of intolerantie thyrostatica: thyroïdectomie
voorstellen pre-ZWS
o Na behandeling met 131I: zws gecontra-indiceerd gedurende 6 mnd
o Inname lage dosis thyrostatica: geen contra-indicatie voor borstvoeding
Zeldzaam: bij TSH-oma
o Heelkunde vd hypofyse
o Somatostatine
Behandeling van verwikkelingen
o Oogsymptomen
Eenvoudige retractie vh bovenste ooglid (niet specifiek voor Graves): vereist geen
behandeling
Igv orbitopathie bij actief roker: in elk geval rookstop (!!)
Snel bekomen en behouden van euthyroïdie (maar ook vermijden TSH-stijging)
Block-replacemant therapie
Of totale thyroïdectomie in sommige gevallen
Géén 131I
In milde gevallen kan men spontane evolutie van orbitopathie meestal afwachten
Igv onvolledige sluiting vd oogleden door proöptose
Kunsttranen overdag en oogzalf: tegen uitdroging van cornea ’s nachts
Soms zelfs tijdelijke blefarosutuur
Igv diplopie
Tijdelijk prismabril voorgeschreven
Rijverbod
Zelden: bij zeer hoge inflammatoire ziekte-activiteit
Igv opticusneuropathie
Hoge dosis IV glucocorticoïden aangewezen
Soms chirurgische decompressie
Igv zeer uitgesproken actieve infiltratieve orbitopathie
Immuunsuppressiva (oa anti-CD20)
Externe bestraling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
96 | P a g i n a
Na uitdoving (!) vd actieve orbitopathie kan indien nodig en/of gewenst door pt
correctieve heelkunde plaatsvinden (oogspiercorrectie, ooglidcorrectie, …)
o Hartritmestoornissen
Lege artis medicamenteus behandelen
Beantwoorden best aan β-blokkers
Minder goed aan digitalis
Belang van snel bereiken euthyroïdie!
Medicamenteuze of elektrische reconversie: aangewezen igv persisterende VKF na
herstel van euthyroïdie
Anticoagulantia: aangewezen tijdens fase van VKF
o Thyrotoxische storm
Vereist urgente behandeling
Urgent
Hoge dosis propanolol
Hoge dosis thyrostatica (bv. methimazol)
Hoge dosis glucocorticoïden
Gevolgd door Lugol (niet-radioactief jodium)
Supportief
Sedativa
Vocht
Ook behandeling van evt uitlokkende factor (bv. infectie)
In extreme gevallen ziekte van Graves
Plasmaferese (TSH-R AS)
Dialyse
Subklinische (milde) schildklierdysfunctie
= (bevestigd) afwijkend TSH in aanwezigheid van normale perifere schildklierhormoonwaarden
o Meestal zuiver biochemische bevinding bij asymptomatische pt
o Maar ‘subklinisch’ w beter vervangen door ‘mild’ want soms ook symptomatisch
Bij milde hyperthyroïdie en nog veel meer bij milde hypothyroïdie
o Nog geen eenduidige consensus rond al dan niet behandelen (klinische stratificatie!): door
Gebrek aan interventiestudies met harde klinische eindpunten
Vragen rond kosten-effectiviteit
Risico’s van overbehandeling
o Ook nog veel discussie rond normale bovengrens van TSH (zeker bij ouderen)
Prevalentie
o Hypothyroïdie: 4,6%
0,3% klnisch
4,3% subklinisch
o Hyperthyroïdie: 1,3%
0,5% klinisch
0,7% subklinisch
Igv reversibele oorzaak: meestal afwachten → spontane evolutie opvolgen
Effecten van interfererende ziektetoestand of geneesmiddeleninteracties met SK-
hormoonwaarden moeten w uitgesloten
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
97 | P a g i n a
Goede interpretatie van SK-functietesten: meer mogelijk als ook aandacht besteed w aan VG,
clinoco-anamnestische bevindingen en kennis van co-morbiditeit en medicatie
o Bij herhaald beeld milde hyperthyroïdie met irreversibele etiologie (toxische nodus, Graves)
Onderzoeken
Beeldvorming vragen (echo- en scintigrafie)
TSH-R antistoffen bepalen (indien mogelijk)
Bij postmenopauzale status eveneens botdensitometrie (DXA)
Men stelt behandeling voor obv klinische stratificatie (risicofactoren)
Argumenten pro behandeling
Leeftijd < 65 jaar
Postmenopauzale status
Osteoporose
Cardiovasculair lijden
Kliniek van hyperthyroïdie
Behandeling met 131I
Bij TSH < 0,1 mlU/L
Bij multinodulaire goiter (irreversibel)
Aanwezigheid van 1 of meerdere risicofactoren
Observeren met 6-maandelijkse klinische en biochemische herevaluatie
Bij TSH tussen 0,1 – 0,4 mlU/L
En evidentie voor Graves zonder risicofactoren
Opmerking milde hyperthyroïdie
Associatie met cardiovasculair risico (dus totale mortaliteit stijgt)
Ook associatie met voorkomen VKF
Bot: osteoporose
o Bij herhaald beeld milde hypothyroïdie (na uitsluiten transiënte etiologie)
Aangewezen om etiologie op te sporen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
98 | P a g i n a
Bij (vermoeden) irreversibele oorzaak (bv. Hashimoto): stratifiëren volgens
Leeftijd (< 70 jaar of niet)
≥ 70 jaar en TSH > 10 mlU/L: L-T4 substitutie
< 70 jaar en TSH < 10 mlU/L: observatie met TSH controle om 6 maanden
Bij risicofactoren: drempel om substitutie te starten verlagen
Symptomen
Hoog cardiovasculair risico
Goiter
TSH (≥ 10 mlU/L)
Want meer coronaire events en CV mortaliteit
Uitzondering: milde hypothyroïdie (TSH > 4 – 4,5 mlU/L) bij zws(wens) of infertiliteit
(incl herhaald miskraam): altijd indicatie voor schildklierhormoonbehandeling
Doel TSH < 2 mlU/L
Aanpak minder eenduidig
Zeker igv TSH tss 4 – 10 = ‘grijze zone’
Tenzij zws/infertiliteit/herhaald miskraam: steeds TSH > 4 mIU/L behandelen
Iatrogene oversubstitutie dient in elk geval vermeden te worden
Doel TSH igv start substitutie
‘Enge’ referentierange: 0,4 – 2,5 mIU/L
Bij ouderen (> 60j) volstaat in principe TSH in range 1 – 5 mlU/L
Owv risico iatrogene oversubstitutie
Zwangerschap: 0 – 2 mIU/L
Opmerking milde hypothyroïdie in meta-analyse: geen associatie met coronaire events,
cardiovasculaire mortaliteit en totale mortaliteit
Dus neg effecten milde hypothyroïdie (CV, mortaliteit, cognitie, …) niet éénduidig
Laag T3-syndroom
= verandering SK-hormoonstatus bij ernstige ziektetoestand, vasten, trauma
o In afwezigheid ve onderliggende schildklierziekte
o Bij voordien eurthyroïde patiënt
Synoniemen
o NTI: non-thyroïdal illness
o Euthyroïd sick syndrome
Gekenmerkt door
o Acute fase
Laag T3 met reciproke verhoging inactieve metaboliet rT3 door
Inhibitie dejodinase 1 en 2
Activatie dejodinase 3
T4 blijft meestal nog normaal
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
99 | P a g i n a
o Bij langdurige ziekte volgt verlengde ziektefase
Gevolgen
Effect op dejodinase
Neuro-endocriene dysfunctie: beeld van centrale hypothyroïdie
Verlaging TRH en TSH (meestal niet volledig gesupprimeerd)
Verminderde TSH-pulsatiliteit
Oa wegvallen van nachtelijke TSH-stijging
In deze fase ontstaat meestal ook T4 verlaging
Lage T4-waarden: gecorreleerd met hoge mortaliteit
o Na herstel vd ernstige ziekte
Vaak eerst episode transiënte TSH-stijging (recuperatie)
Uiteindelijk: volledig herstel vd thyrotrope as en normale dejodinase-activiteit
Door sommigen geïnterpreteerd als mogelijk functionele transiënte centrale en perifere
hypothyroïdie/adaptatie tijdens ziekte
o Hierdoor beperking van
Energieverbruik
Eiwit- en weefselafbraak
o Dus bescherming tegen excessief weefselkatabolisme → sparen van orgaanfuncties
Mechanisme van NTI: nog grotendeels onopgehelderd
o Mss secundair aan hypercorticisme door stress, aan dopamine, cytokines, …
Schildklierfunctie: niet screenen bij acuut ernstig zieke patiënt
o Tenzij bij ernstige klinische verdenking op vooraf bestaande schildklierdysfunctie
o Reden: TSH-waarden en perifere SK-hormoonwaarden zijn zeer moeilijk interpreteerbaar
NTI
Gewijzigde
Bindingseiwitten
Kinetiek
Invloed geneesmiddelen
Laag T3 bij NTI: moet niet behandeld w want onvoldoende beschikbare evidentie voor voordeel
substitutie T4-T3
o Enkel bij duidelijke argumenten voor hypothyroïdie (VG, symptomen/tekens, TSH < 20
mlU/L): substitutie overwegen
Interferentie medicatie
Niveau effect Voorbeeld
Daling TSH Glucocorticoïden, dopamine
Daling T4 naar T3 conversie β-blokkers, glucocorticoïden
Stijging T4 metabolisatie Anti-epileptica
Daling eiwitbinding T4 Heparine
Daling GI absorptie exogeen LT4 Fe supplementen
o Wijziging setpoint, geen reële schildklierdysfunctie!
o Geen indicatie diagnostische exploratie of behandeling
Screening schildklierfunctie (TSH)
NIET universeel bij asymptomatische volwassenen
o En ook niet bij elke gehospitaliseerde patiënt
WEL ‘case finding’
o Vrouwen > 60 j
o Hoog risico schildklierdysfunctie
Suggestieve symptomen en kliniek (palpabele SK-afwijking)
VG van
Hyper/hypothyroïdie
Behandeling met 131I of schildklierheelkunde
Vroegere externe bestraling
Dysfunctie-auto-immuunziekte (DM1 of andere auto-immuunziekten)
Familiaal voorkomen van schildklierproblemen
VKF!!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
100 | P a g i n a
Geneesmiddelen: bv. lithium, amiodarone, tyrosine kinase inhibitoren, …
o Zwangerschap(swens) in geselecteerde gevallen
VG van postpartumthyroïditis
TPO antistoffen (wanneer bekend!)
Infertiliteit, herhaald miskraam of preterme geboorte
Leeftijd > 30 jaar
BMI> 40
Woonachtig in jodiumdeficiënt gebied (België)
Gebruik van medicatie met gekend effect op SK of gebruik van jodiumhoudend contrast
Cave aangepaste interpretatie van TSH bij reeds zwangere pt
Zwangerschaps(wens) en jodium
o Aan jodiumsupplement denken!! (supplement 100 µg/d)
o Voordeel > risico
o (jodiumdeficiëntie = werelds meest voorkombare oorzaak van mentale retardatie!!)
Thyroïditis
Inleiding: schildklierontsteking is spectrum
Acuut – subacuut – chronisch
Pijnlijk – pijnloos
Euthyroxinemie – hypothyroxinemie – hyperthyroxinemie – opeenvolging ervan
Acute vorm: bacteriële thyroïditis
Zeer zeldzaam maar ernstig!
Kliniek
o Acuut ontstaan van
Pijn++
Zwelling
Roodheid
o Algemene malaise
o Hoge koorts
o Kliniek van schildklierdysfunctie
Meestal door hematogene verspreiding bacteriën
o S. aureus, E. coli, Salmonella, …
o Kinderen > volwassenen
Onderzoeken
o Labo
Verhoging T4 > T3 door lekkage (of daling bij verregaande destructie)
Inflammatoir ++
o Scintigrafie: captatie gedaald
o Echografie: grillig afgelijnde zones
o Evt punctie voor kweek
Behandeling
o AB
o Soms chirurgische drainage
Kan onbehandeld verwikkelen met
o Tromboflebitis
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
101 | P a g i n a
o Mediastinitis
Subacute vorm
Verloopt vaak bifasisch
o Hyperthyroxinemische fase
o Enkele weken later gevolgd door hypothyroxinemische fase
o Nadien volledig herstel
Pijnlijk = subacute (granulomateuze) thyroïditis vd Quervain
o Transiënte inflammatie vd SK
o Eerder zeldzaam
o Vaak volgend op virale infectie vd bovenste luchtwegen → virale etiologie w vermoed
o Kliniek
Pijnlijke SK (“je mag er bijna niet naar kijken vd pijn”)
Soms op 1 plaats beginnend → daarna veralgemeend over schildklier
Met evt uitstraling naar oor of keel (frequent)
Vaak schildklierzwelling, soms “beenhard” aanvoelend
Sliklast (frequent)
Koorts en algemene malaise
Vaak maar niet steeds symptomen van hyperthyroïdie
o Biochemie
Forse inflammatie: sedimentatie, CRP, leukocytose
SK-functie
Lekkagefase: ↓ TSH en ↑ T4 en T3
Typisch T4 > T3 gezien dit in overmaat in SK gestockeerd zit
Uitputtingsfase: ↓ T4 en ↑ TSH
Normaal TSH sluit diagnose echter niet uit
o Echografie
Onduidelijk afgelijnde hypo-echogene zones
Vaak schildklierzwelling met gebombeerd aspect
o Scintigrafie: ↓ captatie in 1e fase
Meestal globaal
Soms focaal
o FNAC
Acuut inflammatoir beeld met reuscelgranuloma’s
In principe niet vereist voor diagnostiek: die is meestal klinisch/biochemisch
o Ziekteverloop: transiënt, vaak bifasisch
Ziekte verloopt over periode van enkele weken naar volledige genezing
Soms episode van hypothyroxinemie (tijdelijke uitputting schildklierhormoonvoorraad)
na hyperthyroxinemie
o Behandeling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
102 | P a g i n a
Niet behandelen igv
Geen of milde klachten (maar meestal zijn er wel klachten!)
En geen fors gestegen T4
NSAID of salicylaten gedurende enkele weken
Indien onvoldoende effectief: switch naar glucocoticoïden
Bv. methylprednisolon 32 mg PO
Snel afbouwende doses tot verdwijnen van kliniek
Evt β-blokkers (propanolol) tijdens 1e fase
Evt tijdelijk L-T4 tijdens 2e fase
Pijnloos = subacute lymfocytaire thyroïditis
o Men vermoedt auto-immune etiologie (variant van Hashimoto)
Vrouw >> man
Vaak maar niet altijd: TPO As positief
o Verloop: transiënt
In typische gevallen: bifasisch verloop
Maar vaak is enkel
Thyrotoxische fase: in 30% vd gevallen
Hypothyroxinemische fase: 50% vd gevallen
Soms (10-15%): aansluitend evolutie tot blijvende hypothyroïdie (meestal pas later)
o Symptomen
Pijnloos
Hyperthyroïdie vaak mild
Zelden zwelling
o Onderzoeken
Labo: idem de Quervain maar
Geen inflammatie
Typisch (maar niet noodzakelijk)
+ TPO As
- TSHR As
Scintigrafie: captatie daalt
Echo: hypo-echogeen patroon
o Postpartumthyroïditis
5 – 10% van alle vrouwen ontwikkelen < 12 mnd na bevalling (of miskraam) pijnloze
thyroïditis
Met afwezige of beperkte volumetoename vd SK
Etiologie: vermoedelijk analoog met die van chronische lymfocitaire thyroïditis
In hyperthyroxinemische fase: DD met postpartum recidief ziekte van Graves (=
overproductie- ipv lekkageproblematiek)
o Silentieuze (sporadische) thyroïditis
Gelijkaardig transiënt ziektebeeld kan zich voordoen buiten postpartumperiode
Verloop en beleid = identiek
o Behandeling
Meestal ziekteverloop van postpartumthyroïditis: mild → geen behandeling nodig
Bij uitgesproken hyperthyroxinemie: tijdelijk β-blockade (propanolol)
Bij hypothyroxinemie: tijdelijk L-T4, soms definitief
Chronische vorm
Hashimoto thyroïditis of chronische lymfocytaire thyroïditis
o Frequent!
o Pijnloze, chronische auto-immuumziekte
Vrouwen >> mannen (10:1)
Piekincidentie 30 – 50 jaar
Vaak familiaal voorkomen
o Symptomen
Pijnloos
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
103 | P a g i n a
Al dan niet kliniek van hypothyroïdie (zelden voorafgegaan door fase hyperthyroïdie)
Zelden goiter
o Typisch traag progressief (over jaren)
Uiteindelijk in uitgedoofde fase meestal volledige schildklierdestructie
Typisch kleine hypovasculaire schildklier
Permanente hypothyroïdie
Vrijwel steeds irreversibel
o Onderzoeken
In meerderheid vd gevallen: hoge titer aan TPO-antistoffen (> 90%)
Biochemie
Eu- tot milde tot overte hypothyroïdie (volgens stadium)
Zelden treedt in begin fase van voorbijgaande hyperthyroxinemie op
“Hashitoxicosis”
Vergelijkbaar met silentieuze thyroïditis
Soms transiënte schildklierzwelling
Echografie: niet vereist voor diagnose maar toont typische afwijkingen die vaak in
vroeger stadium knn w vastgesteld dan biochemische afwijkingen
Vaak hypo-echogeen aspect
In actief stadium
Hypervasculair aspect
Soms reactieve adenopathieën
In eindstadium
Atrofie
Hypovasculair aspect
FNAC
Lymfoplasmocytaire cellen
In principe niet vereist voor diagnostiek: die is klinisch/biochemisch
o Behandeling
Causaal: geen
Symptomatisch: schildkliersubstitutie als TSH > 4,5 mlU/L en TPO As owv te verwachten
progressief en irreversibel karakter
Drug-induced thryroïditis
o Meestal pijnloze destructieve thyroïditis
o Aangewezen voor start van deze GM
Klinisch schildklieronderzoek
Biochemie: minstens TSH meting
Vervolgens om 3 – 6 maand
o Behandeling
Propanolol
Bij overte thyrotoxicosis: methylprednisolon
Indien mogelijk: stopzetten oorzakelijke drug
In resistente gevallen: soms semi-urgente thyroïdectemie
o Men dient hierop bedacht te zijn bij
GM Mechanisme
Amiodarone - jodiumexcess
- intrinsiek drug effect
Tyrosine kinase inhibitoren antivasculair effect?
Immuuntherapieën (anti-CTLA4, anti-
PD1, …)
immuunmodulatie
Behandeling met amiodarone (meest frequent; zeer jodiumrijk!)
Reëel risico op ontstaan schildklierdysfunctie
Amiodarone kan veroorzaken
Hypothyroïdie (meestal bij vooraf bestaande TPO-antistoffen)
Hyperthyroïdie (in regio’s van milde jodiumdeficiëntie)
Men onderscheidt 2 types
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
104 | P a g i n a
“Type 1” amiodarone-geïnduceerde thyrotoxicosis (AIT)
Vergelijkbaar met jodiumgeïnduceerde hyperthyroïdie (overproductie SK-
hormoon)
W meestal gezien bij onderliggende nodulaire schildklier of onderliggende
Graves → kunnen beiden overt w door exces jodium
Typisch: echografisch hypervasculaire (al dan niet nodulaire) schildklier
Behandeling
Stop amiodarone (zo mogelijk)
Thyrostatica (Strumazol-monotherapie) gedurende enkele maanden
Tot urinaire jodiumexcretie < 300 µg/24u
“Type 2” AIT
Eigenlijk destructieve thyroïditis (lekkage)
Echografisch: hypovasculaire, meestal niet-nodulaire schildklier
Behandeling: glucocorticoïden (methylprednisolon 32 – 64 mg PO)
Gedurende enkele weken, soms maanden
Progressief dalende dosissen
Veelal ook mengbeeld type 1 – type 2 AIT → behandeling
Direct Strumazol en methylprednisolon: zeker bij ernstige floride thyrotoxicosis
Soms noodzaak tot semi-urgente thyroïdectomie bij falen medicamenteuze
therapie
Behandeling met 131I is geen optie
(toenemend) tyrosine kinase inhibitoren
(toenemend) immuunmodulatoren
Riedels thyroiditis (zeer zeldzaam)
o Geen thyroïditis strictu sensu maar uitgebreide fibrosering vd SK
SK: klinisch beenhard
Soms extrathyroïdale extensie van spieren, parathyroïden, …
Ontstaan van compressieklachten
o Symptomen
Meestal pijnloos
Soms snelle groei → DD met anaplastische schildklierkanker en schildklierlymfoom kan
moeilijk zijn
o Hypothyroïdie en hypoparathyroïdie kunnen ontstaan
o Pathogenese ongekend
Owv soms samen voorkomen met retroperitoneale fibrose: Riedels thyroïditis w
beschouwd als IgG4-gerelateerde ziekte
o Verloop: chronisch
o Behandeling
Glucocorticoïden
Soms tamoxifen
Soms heelkunde bij onvoldoende effect
Structurele schildklierziekten
Structurele schildklierziekten = spectrum
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
105 | P a g i n a
Incidenteel gevonden asymptomatische kleine solitaire nodus tot volumineuze intrathoracale
multinodulaire goiter met uitgesproken compressie
Hypo- tot hyperfunctionaliteit
Goedaardigheid tot uiterst agressieve maligniteit
Multinodulaire goiter
Definitie en etiologie
Goiter = struma = krop
Multinodulaire goiter = schildkliervergroting (> 20 mL) gekenmerkt door
o Abnormale groei
o Structurele veranderingen van één of meerdere zones in schildklierweefsel
Nodulair vs diffuus
In enge vorm: “simpele nodulaire goiter” → is wanneer sprake van goiter
o Met noduli
o Maar in afwezigheid van
Schildklierdysfunctie
Inflammatie
Maligniteit
Etiologie: blijft grotendeels onopgehelderd
o Vermoedelijk complexe interactie tss endogene/genetische/omgevingsfactoren
Wsl belangrijke rol: chronische TSH-stimulatie secundair aan beperkte hypothyroïdie (oa
door chronische jodiumdeficiëntie) → daardoor chronische groeistimulans
o Omgevingsfactoren
Jodiumtekort
Jodiumdeficiëntie komt nog veel voor
In berggebieden met tekort aan jodium: echt endemisch goiter
Roken
Natuurlijke “goitrogenen” in de voeding (nitraten, thiocyanaten, perchloraat)
Stress
Infecties
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
106 | P a g i n a
Bepaalde geneesmiddelen (oa lithium iatrogeen door thyrostatica)
o Genetische factoren (cfr familie- en tweelingstudies)
TSH-R
NIS
Thyroglobuline
MNG-1
o Endogene factoren: geslacht
Vrouw > man (5:1)
Verloop: door chronische stimulatie ontstaat
o In eerste instantie hyperplasie
o Maar door verhoogde proliferatierate: ook hypertrofie met verhoogde mutagenese (wsl
door vorming vrije radicalen, H2O2)
Ontstaan, groei en expansie van celclonen met somatische mutatie met “groeivoordeel”
In eindstadium: ontstaan van
Hyperfunctionele ‘autonome’ (scintigrafisch warme) noduli
Hypofunctionele (scintigrafisch koude) noduli
Uiteindelijke functie van goiter
o Optelsom van functie van
Vss inliggende noduli
Evt concommittante auto-immuniteit
o Zowel eu-, hyper- als hypothyroïdie mogelijk
Symptomen en verwikkelingen
Klinisch beeld kan zeer sterk variëren
Ptn met multinodulaire goiter: vaak asymptomatisch
Symptomen kunnen ingedeeld worden in regel van 3
o Secundair aan SK-volume: doorgaans pas klachten vanaf ± 50 mL (compressiesymptomen)
Subjectief druk- of globusgevoel
Compressie (zeker igv duikende component)
Op trachea → dyspnee/stridor/hoesten
Oesofagus → hoesten, dysfagie
Stembanden, n. recurrens → heesheid
Larynx → dysfonie
Esthetische bezwaren
Doorgaans geen pijn
o Kliniek secundair aan dysthyreose (SK-functie)
Hyperthyroïdie
Hypothyroïdie: zelden (kan op papier, maar in praktijk zelden gezien)
o Zelden: kliniek secundair aan ontstaan maligniteit in goiter
Verwikkelingen
o Ernstige respiratoire problematiek
Nachtelijke stridor
Problematische in/extubatie bij anesthesie
…
o Vena cava superior-syndroom
Kapmanteloedeem
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
107 | P a g i n a
Teken van Pemberton: pt beide armen laten opheffen → beide clavicula in beetje andere
hoek → veneuze reflux geblokkeerd (platgedrukt tss goiter en clavicula)
o Zeldzaam
Horner syndroom
Paralyse n. recurrens
Diagnose
Vermoeden obv anamnese en KO
Exploratie schildkliervolume
o Echografie: 1e lijnsonderzoek!
o Igv duikende component en/of compressiesymptomen: onvolledige visualisatie bij echo
CT hals
Zonder contrast! → anders jodium-excess
Evt MRI hals
o Eventueel RX slikfunctie, longfunctie, …
Exploratie schildklierfunctie
o Serum TSH
Indien afwijkend: bijkomende biochemie (zie eerder)
Bevindingen
Meestal eu- of hyperthyroïdie
Hypothyroïdie: zeldzaam
o Igv gedaald TSH: scintigrafie ter detectie van hypercapterende nodus (noduli)
Exploratie maligniteit
o Inschatting maligniteitsrisico obv klinische en radiologische kenmerken
Zelden klinisch duidelijk
Aspect op beeldvorming (echo ± CT/MRI)
o Evt punctie van geselecteerde nodi
o Opmerking: risico op maligniteit
Bij multinodulaire goiter = risico bij solitaire nodus
Duidelijke scintigrafisch hypercapterende nodus: vrijwel steeds benigne
Behandeling
Causaal
o Zelden mogelijk
o Bij gekende oorzaak: oorzakelijke factor moet gecorrigeerd worden → aangewezen igv
Jodiumdeficiëntie
Overbehandeling met thyrostatica
o Meestal: goitervorming in later stadium grotendeels irreversibel (bv. na jarenlang lithium)
Conservatief: vaak!
o Observatie aangewezen (watchful waiting) en vaak mogelijk: igv
Geen volumehinder (compressief, esthetisch)
Geen dysfunctie
Geen risico op maligniteit
o Spontane evolutie v multinodulaire goiter kan zeer sterk variëren → moeilijk te voorspellen
o Follow-up
Minstens jaarlijks klinisch nazicht gecombineerd met TSH-bepaling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
108 | P a g i n a
Nieuwe echografie: slechts aangewezen bij klinische veranderingen
(nieuwe) CT hals zonder contrast: bij
Ontstaan van compressietekenen
Onvolledige visualisatie op echografie
o Pt verwittigen
Igv om andere redenen onderzoeken waarbij gebruik w gemaakt van jodiumhoudend
contrast (CT, angiografie, …)
Tijdelijke behandeling met Strumazol ter preventie jodiumgeïnduceerde
hyperthyroïdie (Strumazol 30 mg/d d -1 tem d 10 na contrast)
Of minstens controle TSH 4-6w na contrastonderzoek
Igv cardiale indicatie voor amiodaronebehandeling: preventieve behandeling (131I of
heelkunde) overwegen alvorens amiodarone te starten (indien mogelijk)
1 pilletje amiodarone = voldoende voor jodiumaccumulatie voor half jaar
(opstapeling in vet)
Heelkunde: totale thyroïdectomie
o Indicaties
Belangrijke mechanische hinder
Risico op maligniteit
Klinisch of echografisch verdacht letsel
Verdachte FNAC (cytologisch verdacht)
Minimale tracheadiameter < 10 mm (CT/MRI hals)
o Partiële of subtotale schildklierresectie: niet aangewezen!
Risico op recidief groei vd schildklierrest → noodzaak tot nieuwe heelkunde jaren later
Enkel hemithyroïdectomie igv zeldzame unilaterale multinodulaire goiter
o Voordelen
Efficiënte volumereductie
Snelle decompressie
Snelle regressie van symptomen
Definitieve histologische diagnostiek
o Nadelen
Hospitalisatie
Hoge kost
Operatief risico
Risico op
Hypoparathyroïdie
Recurrensparalyse
Levenslange L-T4 substitutie
Radioactief jodium (131I)
o Indicaties: voorkeursbehandeling igv
Hyperthyroïdie
Zonder belangrijke mechanische hinder
EN in afwezigheid van verdenking op maligniteit
(zeldzaam: volumereductie bij contra-indicatie voor heelkunde)
o Voorwaarde voor effectiviteit: voldoende jodiumcaptatie (obv scintigrafie)
o Meestal voorbehandeling met getitreerde monotherapie Strumazol® (zie eerder)
o Contraceptie tot 6 m nadien
o Voordelen
Ambulant
Lagere kost
Doorgaans weinig neveneffecten
Volumereductie
Kan herhaald w
o Nadelen
Slechts graduele milde volumereductie
Veiligheidsmaatregelen naar omgeving
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
109 | P a g i n a
(laag) risico op hypothyroïdie
Risico op
Radiatiethyroïditis
Secundaire Graves
Langetermijnrisico SK-kanker? (ongekend, wsl heel laag)
Schildklierhormoonbehandeling ter suppressie van TSH
o Vroeger: suppressietherapie zeer veel gebruikt (eenvoudig en goedkoop)
Doel: gesupprimeerd TSH < 0,1 mlU/L
Vandaag: deze aanpak volledig verlaten owv ongunstige “benefit/risk” ratio!!
o Relatieve suppressietherapie: wel nog toegepast
Als TSH in hoognormale of licht supranormale range: lage dosis L-T4 kan gegeven w →
bekomen van TSH in laagnormale range
± 0,4 – 2,5 mlU/L bij jongere patiënten zonder comorbiditeit
± 1 – 3 mlU/L bij oudere patiënt en/of comorbiditeit
TSH 6-maandelijks controleren
Hierdoor stabilisatie (of ideaal lichte reductie) van schildkliervolume
o Voordelen
Niet destructief
Geen stralingsbelasting
Buiten ziekenhuis
Goedkoop/eenvoudig
o Nadelen
Levenslang
Lage efficiëntie voor volumereductie
Niet toepasbaar indien al hyperthyroïdie
Neveneffecten!!: hart (VKF), bot (osteoporose), …
Schildkliernodus en schildklierkanker
Definitie en etiologie
Schildkliernoduli zijn zeer prevalent
o Vooral bij vrouwen en bij ouderen
o In bijzonder in gebieden met milde (oa België) en ernstige (oa hooggebergte- en
deltagebieden) jodiumdeficiëntie
o Prevalentie hoog
Klinisch palpabele nodules: ± 5%
Prevalentie bij radiologische beeldvorming (toenemend gebruik CT, MRI, PET, duplex
carotiden, …): tot > 50%
Zeker in jodiumdeficiënte studiepopulaties bv. België!
Schildklierkanker = zeldzame kanker
o Slechts 5 – 10% vd schildkliernoduli zijn kwaadaardig
Dus proberen om zeldzame schildklierkanker efficiënt en tijdig te herkennen tss vele
talrijkere goedaardige noduli
o Wereldwijd en zeker ook in België: wel evidentie voor toenemende incidentie van
schildklierkanker in afgelopen decaden
Hierbij: hoofdzakelijk
Kleine, weinig agressieve subtypes
Vermoedelijk meestal toevallig ontdekt (incidentalomen) naar aanleiding van
(toenemende) technische onderzoeken: vnl beeldvorming (duplex/CT/MRI/PET)
Schildklierheelkunde voor andere indicatie dan vermoeden maligniteit
Goedaardige schildklierzwelling kan bestaan uit
o Vocht: cyste
Bloeding
Al dan niet in voorafbestaand letsel
Colloïdnodus
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
110 | P a g i n a
o Vast weefsel
Hyperplastische nodus
Folliculair adenoma
Lymfocytaire thyroïditis
…
o Gemengd vocht – vast weefsel
Kwaadaardige schildkliernodus kan veroorzaakt worden door
o Kanker uitgaande vd thyrocyt of follikelcel zelf
Goed gedifferentieerde vormen (> 80%)
Vnl papillaire vorm
>80%
Piekleeftijd 20 – 50 jaar
Maar ook bij kinderen
Vooral lymfatische uitbreiding
Gevolgd door folliculaire vorm
10%
Piekleeftijd 40 – 60 jaar
Hematogene uitbreiding
Doorgaans zeer traaggroeiend
Vrijwel steeds afunctioneel
Doorgaans zeer goede prognose
> 10% afstandsmetastasering
> 90% 10-jaarsoverleving
Slecht gedifferentieerde tot ongedifferentieerde (anaplastiche) vormen
Zeldzaam (< 5%)
Op oudere leeftijd
Zeer agressief
Meestal metastasering bij diagnose
Zeer slechte prognose: meestal lethaal binnen jaar
o Kanker uitgaande vd C-cel of parafollikelcel (<10%): medullair schildkliercarcinoma (MTC)
Produceert
Calcitonine
CEA
Lymfatische uitbreiding
25% erfelijke vorm: activerende mutatie RET oncogen → Multipele Endocriene Neoplasie
(MEN) 2
MEN2a: MTC + feochromocytoma + primaire hyperparathyroïdie
MEN2b: MTC + feochromocytoma + mucosale neurinomen en andere
FMTC: variant MEN2a met enkel MTC
10-jaarsoverleving: 80%
o Andere = zeldzaam
Bv. lymfoom
Bv. metastase (van oa renaalcelcarcinoom, melanoom, borstcarcinoom)
Situatie België
o Toenemende diagnose: vnl van zeer kleine (< 1 cm) papillaire kankers
o 2013: 941 nieuwe diagnoses van schildklierkanker in België
o Doorgaans zeer goede prognose: in 2012 slechts 94 sterftes door schildklierkanker in België
o Vrouwen 3x vaker dan mannen
Etiologie schildkiernodus
o Benigne (etiologie zoals multinodulaire goiter)
Grotendeels onopgehelderd
Wel meer voorkomen in gebieden met jodiumtekort
o Maligne
Familiale schildklierkanker: RET oncogen → medullaire vorm
Irradiatie: enige gekende risicofactor voor schildklierkanker
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
111 | P a g i n a
2 bronnen straling
Medisch bv. externe halsbestraling, total body irradiation
Niet-medisch bv. nucleaire rampen (Tchernobyl, Fukushima)
Vatbaarheid hoogst op jonge leeftijd en bij jodiumtekort: hoge proliferatierate in
schildklier → meer risico op radiatie-geinduceerde mutagenese
Symptomen
Klinisch beeld kan zeer sterk variëren (van asymptomatisch tot symptomatisch+++)
Hangt samen met het
o Volume
Zeer variabel
Kleine nodus vaak asymptomatisch
o Functie
Hyperthyroïdie bij toxische nodus
Zelden hypothyroïdie
o Aard vd nodus
Men dient bedacht te zijn op schildklierkanker bij
o Snelle groei (waardoor secundair pijn mogelijk is)
o Plotse heesheid of dysfagie of stridor
o Harde consistentie
o Vergroeiing met omliggende structuren
o Adenopathieën
o VG van externe halsbestraling
o Leeftijd < 20 j of > 70 j
o Diameter nodus > 40 mm
o Gekende andere maligniteit
o Familiaal voorkomen van schildklierkanker (medullaire vorm)
o FDG-PET-positiviteit (PET om andere reden uitgevoerd → PET-incidentaloma)
Diagnose
Vaststelling vd schildkliernodus
o Inspectie
o Palpatie
o Of na beeldvorming incidentaloma
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
112 | P a g i n a
Bij vaststelling schildkliernodus: TSH + echografie
o Igv TSH gedaald: scintigrafie
Hypercapterende (warme, toxische) nodus: risico op maligniteit quasi 0%
Geen FNAC
Verdere evaluatie voor hyperthyroïdie
Igv niet-hypercapterend (iso/hypocapterend): FNAC in geselecteerde nodi
o TSH normaal of gestegen: FNAC in geselecteerde nodi
Evt na voorafgandelijke scintigrafie igv meerdere noduli
Criteria voor FNAC van niet-toxische nodus
Risico op maligniteit FNAC
Zeer weinig verdacht echografisch aspect < 3% > 20 mm
of opvolgen
Weinig verdacht echografisch aspect 5 – 10% > 15 mm
Intermediair verdacht echografisch 10 – 20% > 10 mm
Verdacht echografisch aspect 70 – 90% > 10 mm
(Zeer) weinig verdachte echografische karakteristieken
Vastweefselnodus met iso- of hyperechogeen aspect
Nodus met partieel cystisch aspect
Nodus met spongiform aspect
Zuiver cystisch letsel
Intermediair tot sterk verdachte echografische karakteristieken
Microcalcificaties (pathognomonisch voor papillaire schildklierkanker)
Hypervasculair aspect (Doppler)
Vastweefselnodus met hypo-echogeen aspect
Onregelmatige aflijning
Invasieve groei (extrathyroïdale extensie)
Adenopathie
Zeker igv cystisch of inliggende microcalcificaties: pathognomonisch voor
halskliergemetastaseerde papillaire schildklierkanker
Mogelijke FNAC-resultaten: 6 categorieën (Bethesda classificatie)
Risico op maligniteit Aanpak
1. Niet-diagnostisch 1 – 4% Herhaal FNAC
2. Goedaardig 0 – 3% Opvolgen
3. Atypie van onbekende betekenis
(of atypische folliculaire lesie)
5 – 15% Opvolgen (heelkunde igv
echografisch verdacht)
4. (Verdacht voor) neoplasie 15 – 30% Heelkunde
5. Verdacht voor kwaadaardigheid 60 – 75% Heelkunde
6. Kwaadaardig 97 – 99% Heelkunde
Behandeling
Asymptomatische afunctionele goedaardige nodus: geen behandeling vereist → opvolging
o Jaarlijkse TSH-controle
o Gedurende 3 – 5 jaar echografische opvolging
Igv echografisch stabiel volstaat nadien
Klinische opvolging
Jaarlijks TSH
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
113 | P a g i n a
Symptomatische goedaardige nodus: igv mechanische hinder en/of hyperthyroïdie → redeneer
ivm therapeutische opties zoals bij multinodulaire goiter: overweeg heelkunde of 131I
o Igv toxische nodus die niet (te) veel hinder geeft: 131I
o Igv kliniek van compressie (met of zonder hyperthyroïdie): heelkunde
Igv solitaire nodus en echografisch volstrekt normale contralaterale lob: beperken tot
hemithyroïdectomie
Lager risico op hypoparathyroïdie
Lager risico op recurrensproblemen
Risico op postoperatieve hypothyroïdie ong 50% ipv 100% na totale thyroïdectomie
Cytologische (Bethesda 4) en/of echografische intermediaire voor maligniteit verdachte nodus
→ heelkunde
o Wat?
Minstens hemithyroidectomie
Bij bilaterale schildkliernoduli: totale thyroïdectomie
o Voor definitieve (histologische) diagnostiek
Cytologische (Bethesda 5 – 6) en/of echografisch sterk voor maligniteit verdacht nodus →
totale thyroïdectomie
o Typisch bij papillaire schildklierkanker omdat FNAC hier meestal éénduidig is
o Geeft ook definitieve histologische diagnostiek
Bijkomende behandelingsmodaliteiten igv schildkliermaligniteit
o In sommige gevallen: beperkt tot hemithyroidectomie of zelfs observatie
Bij nodus < 10 mm en afwezigheid evidentie voor adenopathieën
Na hemithyroïdectomie: meestal in 2e tijd totalisatie-thyroïdectomie aangewezen
o Gedifferentieerde schildklierkanker: na totale thyroïdectomie (met evt ook
halsklierevidement)
In geselecteerde gevallen nog nabehandeling met hoge dosis 131I
Geselecteerde gevallen
Nodus >40mm
Duidelijke extrathyroïdale extensie
Metastasen
Dosis
Hoge dosis: 100 – 150mCi
Soms zelfs vss toedieningen om 6 maanden
Doel: ablatie resterende schildkliercellen in hals en behandeling van evt metastasen
Maximale effectiviteit: als radioactief jodium w gegeven wanneer TSH bij pt hoog is
Opdat maximale captatie in resterende SK-cellen w bekomen
Door
SK-hormooninname tijdelijk te stoppen (“onttrekking”) → vaak tijdelijk sterk
symptomatische hypothyroroïdie
Exogene toediening van recombinant TSH → laat toe behandeling met SK-
hormoon niet te onderbreken
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
114 | P a g i n a
Levenslange behandeling met L-T4 in TSH-suppressieve dosissen
Want TSH = groeifactor voor mogelijk achtergebleven cellen
In opvolging: oa dosage serum thyroglobuline (+ Tg-antistoffen) als tumormerker
o Medullaire schildklierkanker: na totale thyroïdectomie (meestal met halsklierrevidement)
In geselecteerde gevallen nog externe halsbestraling
Want C-cellen exprimeren geen NIS → niet gevoelig voor 131I
In opvolging: tumormerkers
Serum calcitonine
CEA gebruikt
TSH suppressie is nooit vereist want C-cellen exprimeren ook geen TSH-receptor
o Progressieve gemetastaseerde schildklierkanker (zowel medullaire als jodiumrefractaire
gedifferentieerde schildklier)
Therapie met tyrosine kinase inhibitoren kan overwogen worden
o Anaplastische schildklierkanker
Geen goede therapeutische opties
Heelkunde in uitzonderlijke geval dat er nog geen extrathyroïdale uitbreiding is
Resultaten met systemische chemotherapie en externe bestraling: ontgoochelend en
veroorzaken veel neveneffecten
Vaak w enkel supportieve/palliatieve behandeling gegeven
Intensief onderzoek verricht naar nieuwe moleculen die
Gevoeligheid voor chemo- en/of radiotherapie zouden kunnen verhogen
en/of “redifferentiërend” effect zouden hebben op kankercellen bv. opnieuw
expressie NIS met opnieuw ontstaan van gevoeligheid voor 131I
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
115 | P a g i n a
Ziekten van de hypofyse
Inleiding
Normale hypofyse
Klein kliertje
o 1,5 x 1 x 0,75 cm
o 0,5 g
Gelegen in beenderig kuiltje in schedelbasis (sella turcica)
o Achter neus, tegen sinus sphenoidalis
o Belangrijk want schedel is omsloten doos: iedere zwelling in hypofyse geeft aanleiding tot
tumorale symptomen
Hoofdpijn
Chiasma opticum
Uitval bitemporaal gezichtsveld
Igv zeer acuut: plotse blindheid
Zelden uitbreiding naar sinus sphenoidalis → liquorfistel (gevaarlijk!)
Zeer belangrijk endocrien orgaan
o Maakt verbinding met hypothalamus
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
116 | P a g i n a
o Vervult zeer veel endocriene functies
Bestaat uit
o Hypofysevoorkwab / adenohypofyse
± 75% vh totale volume
Secretoire, celrijke, vaatrijke deel
Door sterke bevloeiing: roze in verse toestand
Bloedvoorziening
Deels via arterieel bloed afkomstig van zijtak a. carotis interna
Deels via portaal systeem
Veneus bloed uit HT bevloeit via portale venen hypofysevoorkwab →
hypothalamische releasing factoren leveren specifiek aan hun targetcellen
Van ectodermale oorsprong
Bevat vss endocriene celtypes die specifieke hormonen secreteren
Somatotrope of groeihormoon (GH) producerende cellen (± 50% celpopulatie)
Lactotrope of prolactineproducerende cellen (± 20%)
Corticotrope of ACTH-producerende cellen (± 15%)
Thyrotrope of TSH-producerende cellen (± 5%)
Gonadotrofineproducerende (FSH en LH) cellen (< 10%)
Groeihormoon- en prolactinesecreterende cellen
Geen targetorgaan voor feedback
Maar hebben dubbele hypothalamische controle
Tabel targetorgaan, targethormoon, hormoon HF en hormoon HT
Target Hormoon target Hormoon HF Hormoon HT
Bijnier cortisol ACTH CRH
Schildklier T4 TSH TRH
Gonaden testosteron
oestradiol
LH, FSH GnRH
Groei IGF-1 GH GHRH+
somatostatine –
Lactatie Prolactine TRH +
dopamine –
TSH, LH en FSH = grote glycoproteïnehormonen
Gemeenschappelijke α-subunit
Variabele biologische actieve β-subunit
FSH en LH: stimulatie eierstokken en testes → voortplanting, sexualiteit, puberteit
Prohormoon pro-opiomelano-corticotropin (POMC)
In adenohypofyse: synthetisatie ACTH hieruit
Vanuit POMC: ook
Melanocytstimulerend hormoon (MSH)
β-endorfine
Tss endocriene cellen van adenohypofyse: dendritische cellen (folliculo-stellaatcellen) →
regulerend effect op vss netwerken
o Hypofyseachterkwab / neurohypofyse
Is verbreding van hypofysesteel
Neurale deel, rijk aan axonen → wit in verse toestand
Bevat neuraal weefsel
Staat rechtstreeks in verbinding met enkele kernen van hypothalamus
Secreteert 2 (verwante) peptidehormonen
Vasopressine of Antidiuretisch hormoon (ADH) → essentieel in complexe controle van
waterhuishouding
Staat onder controle van delen van ZS die verantwoordelijk zijn voor controle
Osmotische druk
Bloeddruk
Circulerend volume
Bij toename plasmaosmolariteit (Posm > 287 mosm/kg)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
117 | P a g i n a
Via osmoreceptoren: ADH-secretie gestimuleerd
Gevolg
Verhoogde H2O-reabsorptie (via aquaporine-waterkanalen) in
nierverzamelbuisjes → verhoogd concentrerend vermogen vd nier
Verhoogd dorstgevoel
Oxytocine
Rol bij lactatie, baringsproces en voorplantingsgedrag
Contractie vd baarmoederspier
Contractie vd myo-epitheel cellen id borst → melkejectie
Klinische pathologie van oxytocine: niet bekend
Ziekten vd neurohypofyse
Diabetes insipidus
Definitie: insufficiëntie van ADH-secretie of ADH-werking
Werking: ADH is essentieel in complexe controle van waterhuishouding
o Staat onder controle van delen van ZS die verantwoordelijk zijn voor controle
Osmotische druk
Bloeddruk
Circulerend volume
o Bij toename plasmaosmolariteit (Posm > 287 mosm/kg)
Via osmoreceptoren: ADH-secretie gestimuleerd
Gevolg
Verhoogde H2O-reabsorptie (via aquaporine-waterkanalen) in nierverzamelbuisjes →
verhoogd concentrerend vermogen vd nier
Verhoogd dorstgevoel
Dus ADH verdedigt ons in woestijn tegen deshydratatie: plasma-osmolaliteit stijgt als dorst en
niet knn drinken → verdededigingssysteem is vocht bijhouden
Etiologie
ADH-gevoelige of centrale diabetes insipidus
o Door partiële of volledige afwezigheid van ADH-productie/opslag/secretie secundair aan
hypothalamische pathologie: zenuwkernen of axonen vd HT zijn vernietigd
Zenuwkernen en axonen van n. paraventricularis en n. supraopticus
Vernietiging van
Hypofysesteel
Of neurohypofyse met secundaire degeneratie van zenuwcellen
o Oorzaken
Idiopathische atrofie: vermoedelijk auto-immune destructie
Secundair (= meest voorkomend) → beeldvorming!
Tumoren
Primair bv. craniofaryngeoom
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
118 | P a g i n a
Metastatisch
Post-hypofysechirurgie (tijdelijk)
Schedeltrauma (accidenteel of chirurgisch)
Bestraling
Infectieus-inflammatoir-infiltratie bv. encefalitis, meningitis, abces, TBC, sarcoïdose,
hemochromatose, …
Hypoxie bv. bij hypotensieve shock
Zeldzaam
Gestationeel: placentaire productie van vasopressinases → versnelde afbraak van
vasopressine (transiënt)
Familiale diabetes insipidus (mutatie vasopressine-argininegen)
Anorexia nervosa
Wolframsyndroom
…
ADH-resistente of nefrogene diabetes insipidus
o Veroorzaakt door ondanks aanwezigheid adequate hoeveelheid ADH: falen van
Creëren/behouden van osmotische gradiënt in medulla (nefron)
Gebruik van osmotische gradiënt
o Aangeboren vormen (zeldzaam): mutatie in
Vasopressine 2-receptorgen
Aquaporinegen
o Verworven
Ionenstoornissen (hoog Ca, laag K)
Osmotische diurese
GM: oa lithium, amfotericine B, ofloxacine, …
Zeldzaam
Zeldzame chronische nieraandoeningen
Bv. na wegvallen lage-urinewegobstructie
Amyloïdose
Genetische cystische nierziekten
…
Symptomen
Polyurie
o Oorzaak: verminderde H2O-reabsorptie in verzamelbuisjes door verminderde ADH-activiteit
o Is waterdiurese (excessieve output H2O)
Minstens 3 L/24u
Meestal 5 – 18 L/24u
Hypotone urine: lage densiteit én osmolariteit
Polydipsie (plots of gradueel)
o Door toename dorstgevoel ter compensatie van polyurie
o Voorkeur: (ijskoud) water
o Cave: bij gebrek aan vocht door gestoord dorstgevoel of onmogelijkheid tot compensatie
(bv. bewusteloosheid, diarree) → snel ontstaan levensbedreigende deshydratatie
Verloop
o Verworven centrale diabetes insipidus op volwassen leeftijd: ontstaat polyurie/-dipsie veelal
plots
o Nefrogene diabetes insipidus: meer gradueel ontstaan
Eventueel symptomen vd primaire pathologie
Diagnose: urine- en plasma-osmolaliteit!!
Hypotone urine
o Densiteit < 1005
o Osmolariteit urine is laag
< 300 mosm/kg
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
119 | P a g i n a
En lager dan plasmaosmolariteit
Ook na verhoging van plasmaosmolariteit dmv zorgvuldig gecontroleerde en
bewaakte dorstproef ter stimulatie endogeen ADH
Elk uur meten van
UOsm (= maat voor ADH-secretie/effect)
Urinedebiet
Lichaamsgewicht
Bloeddruk
Elke 2 uur meten
POsm
PNa
W gedaan tot
POsm 295 – 300 mosm/kg
3 – 5% verlies lichaamsgewicht
UOsm <30 mosm/kg stijging in 2 opeenvolgende uren
ADH analoog toediening → correctie dorstproef?
DD nefrogene diabetes insipidus: geen correctie (ADH wel aanwezig maar kan
werking niet uitvoeren thv nier)
DD primaire polydipsie: normale dorstproef
Plasmahypertoniciteit
o Hypernatriëmie: ≥ 140 – 145 mEq/L of meer
o Hyperosmolariteit (serum osmolaliteit hoog)
Voor centrale diabetes insipidus: ook afwezigheid van
o NI
o Ionenstoornissen
o Glucosurie
o Medicatie met invloed
o …
DD
Excessieve input H2O
o Primaire polydipsie
Mogelijke oozraken
Psychogeen (‘potomanie’)
Hypothalamische ziekte
Xerostomie (bv. ziekte van Sjögren)
Geneesmiddelen (bv. anticholinergica)
Plasmaosmolariteit en serumnatrium aanvankelijk lager (Na+ 135 – 140 mEq/L)
Urineosmolariteit w hoger dan plasmaosmolariteit bij bewaakte dorstproef (adequaat
concentratievermogen van nier)
Anamnestisch geen nycturie
o Iatrogeen: overmaat IV vochttoediening
Differentiatie tussen ADH-gevoelige en ADH-resistente vormen
o Indirecte diagnose: therapeutische proef met toediening vasopressineanaloog
(desmopressine of Minirin®) na bewaakte dorstproef
Pas als UOsm stabiel of POsm > 295 mosm/kg → anders geen maximaal endogeen ADH
o Direct door ADH-dosage (in praktijk weinig gebruikt)
Behandeling
Vochtsubstitutie (vrij H2O)
o Secundaire polydipsie alleen volstaat soms bij partiële diabetes insipidus: drinken volgens
dorstgevoel
o Op voorwaarde dat dorstgevoel intact is
ADH-gevoelige diabetes insipidus: vasopressine-analoog dDAVP (desmopressine = 1-
desamino-8-d-arginine-vasopressine = dDAVP = Minirin®)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
120 | P a g i n a
o Effecten ivm echt vasopressine: desmopressine
Geringer hypertensief effect
Langere werkignsduur
o Toediening: endonasaal of oraal
o Zo laag mogelijke dosis gebruiken owv risico op hyponatriëmie/vochtretentie
ADH-resistente diabetes insipidus
o Causaal indien mogelijk
Maar meestal irreversibel
o Voldoende hydratatie = hoeksteen van behandeling
o Verder vochtoutput beperken dmv amiloride, NSAID, … → meestal beperkt resultaat en (te)
veel neveneffecten
Verwittigingskaart!!: wat te doen igv bewusteloosheid of accident
SIADH (Syndrome of inappropriate ADH secretion) = Schwartz-Barttersyndroom
Defintie
= exces aan ADH
Gekenmerkt door
o Relatief hoge (niet aangepast lage) urineosmolariteit ondanks lage plasmaosmolariteit
o Hyponatriëmie
Met of zonder cerebrale stoornissen (symptomen igv <120 mEq/l)
o Euvolemie (heel belangrijk voor DD!)
o Relatief hoge urinaire natrium excretie
Etiologie
Ectopische ADH-secretie door (maligne) tumoren (bv. bronchus, pancreas)
Pathologie van CZS (trauma, operatie, tumoren, …)
Thorax en abdomen
o Pathologie van thorax: infecties, trauma, positieve drukbeademing
o Na majeure chirurgie (thorax en abdomen)
Geneesmiddelen bv. carbamazepine, cyclofosfamide, desmopressine, NSAID, SSRI’s, …
o Klassiek: ptn met diabetes insipidus die desmopressine krijgen en dit overgebruiken
Symptomen
Meestal toevallige vaststelling van hyponatriëmie bij euvolemische patiënt
o Geen symptomen van over- of ondervulling)
Bij ernstige serumhypotoniciteit (Na+ < 120 mEq/L) en vnl bij snel intreden ervan: celebrale
stoornissen mogelijk door hersenoedeem
o bv. nausea, lethargie, hoofdpijn, convulsies, coma, …
Diagnose
Lage plasmaosmolariteit
Zonder aangepast lage urinaire osmolariteit
DD: andere aandoeningen waarbij ook hyponatriëmie en gedaalde plasma-osmolariteit
Euvolemie: zeldzaam
o Hypothyroïdie
o Primaire polydipsie (oa potomanie)
o Bierdrinkershyponatriëmie
Volumedepletie
o Met vnl zoutverlies
Dus hypoNa door meer zout dan vocht verliezen
Symptomen: gewichtsverlies, lage BD, orthostatisch, …
o Renaal verlies
Addison
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
121 | P a g i n a
Diuretica
Salt loosing nefropathie
Cerebral salt wasting
o Extrarenaal verlies
Diarree
Braken
Third space verlies bv. bij ernstige brandwonden
Overvulling
o Overvulling
HypoNa door overvulling
Symptomen: gewichtstoename, oedemen, gestegen CVD, …
o Cirrose
o Hartfalen
o Nefrotisch syndroom
o Acuut en chronisch nierfalen
Behandeling
Behandeling primair onderliggende aandoening!
Cave te snelle correctie hyponatriëmie: gevaar voor centrale pontiene myelinolyse (osmotische
demyelinisatie)
Acute behandeling
o Vochtrestrictie
500 – 800 mL/d bij ernstige vorm
1500 mL/d bij milde vorm
o Bij ernstige SIADH of onvoldoende effect vochtrestrictie
Hypertoon NaCl met lisdiuretica (zelden)
Of meer recent: vasopressinereceptorantagonisten (nog niet beschikbaar in België)
Chronische behandeling: vochtrestrictie
Bij therapieresistentie of onmogelijkheid vochtrestrictie en hypertoon NaCl: inhibitie ADH
(opdrijven waterdiurese)
o Ureum
o Lithium
o Demeclocycline
Ziekten van de adenohypofyse
Insufficiëntie van de adenohypofyse
Inleiding
Klinische symptomatologie: vrij complex
o Want mogelijkheden
Afwezigheid ieder hypofysehormoon geïsoleerd
In alle mogelijke combinaties afwezige hypofysehormonen
Globale afwezigheid
o Symptomatologie hangt samen met
Ernst vd insufficiëntie
Snelheid van ontstaan ervan
Uitval: vaak bepaalde associatie
o Bij progressieve globale aantasting van adenohypofyse
Gewoonlijk eerst uitval vd gonadotrofe en somatrotrope as
Terwijl TSH- en ACTH-secretie langer bewaard blijven
o Omgekeerd bij uitval van bv. thyrotrope as: meestal concomittant uitval vd gonadotrofe,
somatotrope en corticotrope as
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
122 | P a g i n a
o Al dan niet met hyposecretie vd neurohypofyse
Er zijn aantal functies waar we niet zonder kunnen
o Bv. ACTH!!: bijnier is essentieel voor overleving
o DUS igv pt met FSH/LH deficit: eraan denken om na te kijken of bijnier nog goed werkt
Etiologie
Hypothalamische pathologie → uitval normale stimuli of transport van releasing factoren:
secundair aan
o Traumatic brain injury: schedelbasisfractuur met hypofysesteelsectie
o Radiatie voor
CZS maligniteiten
Nasopharyngeale maligniteiten
o Subarachnoïdale bloeding
o Massa: tumor bv. craniofaryngeoom
o Infectie (bv. tuberculeuze meningitis), inflammatie, infiltratie
o Functioneel: frequent, zeker bij vrouwen
Bv. psychosociale of fysieke stress (bv. extreem sporten)
Malnutritie (bv. anorexia nervosa: lage vetmassa + sport)
o Genetisch (zeldzaam): meestal selectief uitval van gonadotrope as, vaak geasocieerd met
anosmie (Syndroom van Kallmann)
Hypofysaire pathologie secundair aan
o Massa
Adenoom
Craniofaryngeoom
Cyste
Metastase
o Bloeding in hypofyse (apoplexie)
o Iatrogeen (operatie, bestraling)
o Ischemisch
Bv. syndroom van Sheehan: ernstige postpartumbloeding met hypotensieve shock
Hypofyse is gevoelig: lactatie valt weg → ook bedacht zijn op andere hormonen
Soms leidend tot empty sella
Bv. na CABG-chirurgie
o Infectie, inflammatie, infiltratie
Infiltratie: hemochromatose, lymfocytaire hypofysitis
Hypofysitis als neveneffect w in toenemende mate gezien bij behandeling met
immuunmodulatoren (bv. anti CTLA4, anti PD1, …)
o Genetisch (zeldzaam): geïsoleerde of meervoudige deficiënties
Symptomen
"Panhypofysaire" insufficiëntie: symptomatologie vanuit geheel van endocriene deficiënties
o Vss symptomen volgens
Leeftijd
Snelheid van ontstaan van deficiëntie
Ernst van ontstaan van deficiëntie
o Groeistoornissen vallen op bij kinderen: GH-deficiëntie veroorzaakt belangrijke
groeiachterstand
Vnl na eerste 2 levensjaren duidelijk zichtbaar
DD kleine gestalte
Niet-endocriene oorzaken
Familiaal genetisch (cfr. gestalte ouders)
Genetische syndromen (bv. Turner, …)
Prenatale oorzaken (intra-uteriene groeistoornissen )
"constitutioneel" (= vertraagde doch uiteindelijk meestal normale maturatie,
puberteit en groei)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
123 | P a g i n a
Chronische ziekten
Malnutritie
Endocriene oorzaken
Hypothyroïdie
Hypercortisolisme (endogeen/exogeen)
Hypoparathyroïdie
Vitamine D-deficiëntie
Pubertas praecox
Congenitale bijnierschorshyperplasie
o LH – FSH
Delayed puberty: uitblijven van normale puberteit bij adolescenten
Wegvallen van seksuele functies bij volwassenen
Amenorroe bij vrouwen
Libidoverlies bij mannen
Met mogelijk verdwijnen
Axillaire beharing
Pubisbeharing
Infertiliteit
Osteoporose
Lactatie valt weg (Sheehan)
o Globale cachexie
Vermagering
Veralgemeende zwakte
Hypothermie
Vroegtijdige verouderingstekens vd huid
o Variabele tekens van secundaire hypothyroïdie en/of bijnierschorsinsufficiëntie: gewoonlijk
minder typisch dan bij geïsoleerde eindorgaandeficiëntie
TSH: hypothyroïdie
ACTH
Bijnierschorsinsufficiëntie: BD-daling, ernstige vermoeidheid, …
Hypopigmentatie (want ACTH verwant met melatonine-stimulerend hormoon)
Syndroom van Sheehan: bloedverlies na bevalling met evt diffuse intravasculaire stolling
veroorzaakt (partieel) hypofyse-infarct met als gevolg
o Geen lactatie
o Secundaire amenorroe
o Progressieve (partiële) tekens van panhypopituïtarisme
Geïsoleerde deficiëntie: vaak goed gelijkend op deficiëntie van eindorgaan
o Bv. hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hypogonadisme
o Geïsoleerde verworven GH-deficiëntie
Aspecifieke symptomen bv. verminderd algemeen welbevinden
Abnormale lichaamssamenstelling: verminderde spiermassa, verhoogde vetmassa
Osteoporose
Diagnose
Biochemisch
Target Hormoon target Hormoon HF Stimulatietest
Bijnier cortisol LAAG ACTH LAAG insuline – CRH – hypoglycemie
AFWEZIG
Schildklier T4 LAAG TSH LAAG TRH AFWEZIG
Gonaden testosteron LAAG
oestradiol LAAG
LH, FSH LAAG GnRH AFWEZIG
Groei IGF-1 LAAG GH LAAG insuline – hypoglycemie – arginine
± GHRH
AFWEZIG
Lactatie Prolactine LAAG
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
124 | P a g i n a
o Basale concentraties hypofysehormonen: enkel dit meten is meestal niet of weinig relevant
Laat DD tss normale en (onaangepast) verlaagde waarden NIET toe
TSH is variabel dus minder betrouwbaar!
o Door gelijktijdig meten van concentratie van eindorgaanhormonen kan igv ernstige
deficiëntie vaak wel diagnose gesteld worden
T4, cortisol, testosteron, oestradiol
Wel rekening houden met diurne variatie van aantal hypofysehormonen
Bv. corticotrope en gonadotrope as te evalueren om 8 – 9u ’s morgens
Igv GH (pulsatiele secretie): meet serumconcentratie van insulinlike growth factor 1
(IGF-1) = hepatisch eiwit geproduceerd via stimulatie door GH
o Stimulatietesten
Indicaties
Milde deficiënties met intermediaire hormoonconcentraties
Hypofysaire reserve beoordelen
Simulaties met
Al dan niet gecombineerde releasing factoren (LHRH, TRH, CRH, GHRH)
Voor ACTH-stimulatie: hypoglycemie door insulinetoediening (insulinetolerantietest
of ITT)
Voor GH: ook insulinetolerantietest of arginine ± GHRH, …
Igv al gedocumenteerde ACTH-, TSH- en gonadotrofinedeficiëntie: kans op GH-
deficiëntie uiterst groot
Radiologisch na biochemische diagnose: MRI hypofyse ter uitsluiting van onderliggend ruimte
innemend proces
Behandeling
Owv praktische en economische redenen
o Meestal niet hypofysaire hormonen zelf
o Wel perifere hormonen (uitzondering: GH)
Belang behandeling deficiënties
o ACTH- en TSH deficiëntie: (levens)noodzakelijk
o GH- en gonadotrofinedeficiëntie: niet (levens)noodzakelijk
o Prolactinedeficiëntie: geen klinische gevolgen en w niet behandeld
Thyrotrope as
o Levothyroxine (L-T4)
PO
Zeldzaam IV
o Te titreren tot hoognormaal serum-T4 w bekomen (TSH kan hier niet gebruikt worden!)
Corticotrope as
o Hydrocortison (PO, IM, IV)
IV indien acuut
Is belangrijkste want is essentieel voor overleving
o Cave bij gecombineerde TSH- en ACTH-deficiëntie: steeds eerst hydrocortison substitueren!
Gonadotrope as
o Standaard
Mannen: androgenen (testosteron)
IM om 2 – 3 weken (meestal)
Of transdermaal dagelijks
Vrouwen: oestroprogestagenen
PO dagelijks
Transdermaal
o Indien ook reproductie (kinderwens) gewenst: steeds proberen hypofysaire hormonen te
subsitueren: gonadotrofines (of zelden LHRH)
Zowel bij man als vrouw (in vss doseringen) β-hCG
= analoge werking LH, Pregnyl®
Meestal samen met recombinant FSH SC
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
125 | P a g i n a
Evt pulsatieve GnRH-therapie
Cave ovariële stimulatie met risico op oa meerlingzwangerschappen
Bij man: behandeling voldoende lang geven om tot volwaardige spermatogenese te
komen
Somatotrope as: groeihormoon
o Toediening: SC, 1x/dag 's avonds
o Indicaties
Kinderen met GH-deficiëntie, groeifalen of kleine gestalte → aangewezen voor groei
Voor sluiten van groeikraakbeenschijven
Indien ook puberteitsinductie nodig (bv. panhypopituitarisme, Turner): éérst moet
groeihormoonbehandeling gestart w
Bij volwassenen met ernstige kliniek en/of biochemie van GH-deficiëntie: gebruikt in
lagere dosering ter verbetering
Algemene malaise
Lichaamssamenstelling
Botmassa
o Duur en enkel terugbetaald bij meerdere hypofysaire insufficiënties en correcte substitutie
vd overige assen
Hyperfunctie van de adenohypofyse
Inleiding
Exces adeno-HF-hormonen: meestal geïsoleerd (itt insufficiëntie van adeno-HF-hormonen)
Soorten hyperfunctie van adenohypofysehormonen
o Primaire hypersecretie van TSH (adenoom, TSH-oma)
Gevolg: secundaire hyperthyroïdie
Uiterst zeldzaam
o Primaire hypersecretie van gonadotrope hormonen
Gevolg bij kinderen: pubertas praecox
Uitertst zeldzaam
o Lichte hypersecretie van LH: bij polycystisch-ovariumsyndroom (PCOS)
o Hypersecretie van ACTH → ziekte van Cushing
o GH- en prolactinehypersecretie
o Primaire maligne hypofysetumoren
Uiterst zeldzaam
Hypersecretie van groeihormoon (acromegalie)
Etiologie
o Meestal: goedaardig hypofyseadenoom
Hormoonproducerende cellen
GH-producerende cellen
Of cellen die GH en prolactine cosecreteren
Soms bijmenging andere hormoonproducerende cellen maar zonder secretie in
bloedsomloop
Micro- of macroadenoom: afh van maximale diameter
Micro-adenoom: < 10 mm
Macro-adenoom: > 10 mm
Soms zelfs supra- en parasellaire uitbreiding
o Zeldzaam: hyperplasie tgv exces GHRH
Symptomen
o Vóór sluiting groeikraakbeenschijven: gigantisme
Lengtegroei tot ± 2,5 m
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
126 | P a g i n a
o Na sluiting groeikraakbeenschijven: typisch beeld van acromegalie
Tumorale verschijnselen: tgv primaire tumor zelf → druk op omgevende structuren
Hoofdpijn
Bitemporale hemaniopsie
Verdrukking van sellabodem → ontstaan van liquorfistel (doorbraak naar sinus
sphenoidalis)
Hormoonexces (GH, soms ook prolactine)
Vergroting van skelet
Typisch gelaat
Grote mandibula
Uit elkaar staande tanden
Prognatie van onderkaak
Opgeblazen sinussen
Neusverdikking
Vergroting van handen en voeten (trouwring en schoenmaat!)
Versnelde artrose en spondylartrose owv vervorming van
Skelet
Bekledend kraakbeen
Vergroting van sesamoïdbeentjes
Groei van weke weefsels
Vergroting van talrijke organen: hart, lever, schildklier, tong, larynx, nieren,
spieren, …
Verdikking van huid en huidaanhangsels → dikkere huidplooien
Meer zweet- en sebumsecretie
Ruwe gelaatstrekken
Hypermetabolisme
Eetlust en zweetsecretie toegenomen
Ook diabetogeen effect van GH: soms IGTT of manifeste diabetes mellitus
secundair als eerste teken!
Hierdoor ook verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij onbehandelde acromegalie
Verdrukking van zenuwen (bv. carpal tunnel syndroom)
Abnormale secretie van andere hormonen
Soms hyperprolactinemie met
Cyclusstoornissen (vrouw)
Erectiele dysfunctie (man)
Uitval van andere hypofysaire hormonen door compressie (bij macro-adenomen)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
127 | P a g i n a
Acromegalie: comorbiditeiten
Mortaliteit en morbiditeit: vroeger 3x hoger dan normaal (nu iets beter)
Diagnose
o Acromegalie: vaak langdurig miskend owv traag-progressieve veranderingen
o Random serum-GH-bepaling: enkel diagnostisch igv extreem verhoogd
(owv fysiologische pulsatiele GH-secretie: daling na maaltijd, stijging ’s ochtends en bij stress)
o Serum IGF-1-concentratie: verhoogd
= goede integratie vd dagelijkse GH secretie
Kan gebruikt w als marker
o GH-bepaling voor en na glucosetoediening (OGTT)
Nodig voor bevestiging van GH-exces
Normaal: suppressie GH tot < 1 ng/ml (of 3 mIU/L) bij normale persoon na drinken van
suikerwater
o Ook altijd prolactine en andere hypofysaire assen bepalen (cave uitval) want zijn grote
tumoren
o Aangewezen voor evaluatie van tumoraal proces zelf (na biochemische diagnose!)
MRI hypofyse (sella tursica)
Oftalmologische controle (gezichtsveld)
Behandeling
o Chirurgie = voorkeur
Transsfenoïdaal (bij voorkeur)
Voor selectieve resectie of debulking vh adenoom
Door gespecialiseerde neurochirurg
Transfrontaal: alleen igv zeer groot macroadenoma
o Medicatie
Langwerkende somastatineanalogen: octreotide, lanreotide
Meestal efficiënt
Vergen levenslange therapie met potentiële neveneffecten (bv. galstenen)
Evt GH-receptorantagonist (bv. pegvisomant)
Als chirurgie + somatostatine-analogen onvoldoende zijn
Dopamine-agonisten
Soms geassocieerd igv cosecretie van prolactine
o Bestraling: zeldzaam
Enkel igv geen ziektecontrole via heelkunde (of inoperabel) en medicamenteus
Laattijdige neveneffecten: oa
Panhypofysaire insufficiëntie
Secundaire hersentumoren
Hypersecretie van prolactine
Normale prolactinesecretie: 3 belangrijke punten
o TRH stimuleert prolactine
o Dopamine inhibeert prolactine
o Prolactine inhibeert gonadotrofines → hierdoor sexuele steroïden
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
128 | P a g i n a
Vrouwen: voorkomen dat ze zwanger w
Mannen: daling testosterone
Etiologie
o Fysiologisch
Zwangerschap
Lactatie
Stress!!!: prolactine is stresshormoon → gewoon prik van naald kan voldoende zijn om
prolactine omhoog te laten schieten
Frequent
Maar meestal slechts zeer discrete prolactinestijging
…
o Teveel TRH- of te weinig dopaminesecretie (dopamine = prolactin inhibiting factor)
secundair aan
Hypofysesteelsectie / druk op hypofysesteel (bv. niet-functioneel adenoom)
Hypothalamische pathologie (tumor, infectie, …)
Primaire hypothyroïdie
o Secundair aan bepaalde geneesmiddelen (zeer frequent)
Dopamine-antagonisten
Psychotrope farmaca (bv. fenothiazines, haloperidol)
Anti-emetica (metoclopramide, domperidon, …) en H2-histamineblockers (cimetidine)
Antidepressiva
Opiaten (morfine, codeïne, …), marihuana
Oestrogenen
Antihypertensiva (α-methyldopa) en verapamil
o Chronisch nierfalen
o Hypofyseadenoom of hyperplasie (prolactinoom = adenoma van hypofyse dat prolactine
secreteert)
Micro- of macroadenoom
Prolactine alleen of gemengde tumor
Uitsluitingsdiagnose
Symptomen
o Soms geen → toevallige vondst bij bloedname
o Tumorale symptomen (hoofdpijn, visusklachten) bij macro-prolactinoom
o Hormonale effecten: secundair hypogonadisme (daling gonadotrofines)
Man
Seksuele dysfunctie
Infertiliteit
Gynaecomastie (zeldzaam)
Vrouw
Secundaire amenorroe
Prolactine-exces: 1 vd voornaamste oorzaken van infertiliteit
Door inhibitie van secretie van gonadotrope hormonen
Galactorroe
Minder frequent
Osteoporose kan tgv chronisch hypogonadisme
Frequentie van (gedetecteerde) prolactinoma's: groter bij vrouw dan bij man
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
129 | P a g i n a
Diagnose
o Dosage serum prolactine (hoog)
Zo nodig: bij herhaling om fysiologisch stresseffect uit te sluiten
Simulatietest: meestal NIET gedaan
o Ook dosage van
IGF-1: want soms co-secretie GH
LH, testosteron (man) en oestradiol (vrouw) = laag → beeld secundair hypogonadisme
o Uitsluiten andere oorzaken hyperprolactinemie (bv. hypothyroïdie, medicatie)
o NA biochemische bevestiging hyperprolactinemie: tumordetectie met MRI sella turcica
Behandeling
o Causaal indien mogelijk
Let vooral goed op veroorzakende geneesmiddelen
o Prolactinoma zonder compressietekens
Dopamine-agonisten = voorkeur
Producten
Bromocriptine (Parlodel® aan bv. 3x 2,5 mg per dag)
Quinagolide (Norprolac® aan 75 µg/dag)
Cabergoline (Sostilar® 1 – 2 mg/week): meest gebruikt
Effecten
Galactorroe snel onder controle
Fertiliteit herstelt relatief vlot
Langdurige therapie: vaak regressie van tumorvolume
Igv zwangerschapswens
Aangewezen om bromocriptine te onderbreken van zodra zws zeker is
Owv theoretisch doch niet aangetoond teratogeen effect
Zeer zelden (<1%): tijdens zws plotse groei en/of bloeding in hypofyseadenoom
Symptomen
Plotse zware hoofdpijn
Visusstoornissen
Tekens van cerebrale overdruk
Dan: noodzaak tot heelkunde
o Prolactinoma met druk op chiasma → heelkunde in zeldzame gevallen dat
dopamineagonisten niet onmiddellijk helpen
Hypofyse-incidentaloma
lncidentaloma van hypofyse
o Zeer frequent
Zeker sinds gebruik van gevoelige radiologische technieken zoals CT en MRI
Prevalentie is hoog: tot 10%
o In meerderheid: letsels < 1 cm en niet functioneel
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
130 | P a g i n a
Diagnose
o Functionaliteit uitsluiten!!
Belangrijk, in 1ste instantie
Bepaling prolactine en evt IGF-1
Volstaat als klinisch geen evidentie van hormoonexces
Cortisolurie (~ACTH)
Dexamethasone supressietest
o Ook hypofunctie is mogelijk: vnl bij grotere letsels (zie hypofysaire insufficiëntie)
Behandeling
o Kleinere niet-functionele letsels
(Tijdelijk) radiologisch en biochemisch opgevolgd
Meestal geen progressie → geen behandeling nodig
o Behandeling van grotere (> 1 cm) niet-functionele letsels
Neurochirurgie al dan niet gecombineerd met radiotherapie
Afhankelijk van
Mogelijke neurologische implicaties (gezichtsveld!)
Evt groei tijdens radiologische follow-up
o Functionele letsels w behandeld cfr supra en infra (cushing, acromegalie en prolactinoma)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
131 | P a g i n a
Bijnierziekten
Inleiding
2 bijnieren
o Wegen elk ± 5 g
o Opgebouwd uit
Medulla (merg)
Neuro-ectodermale oorsprong
Chromaffiene, neuro-endocriene cellen
Cortex (schors)
Mesodermale oorsprong
Bevat veel vet (lipiden, cholesterol → steroïd hormonen produceren)
Histologisch: van buiten naar binnen
o Cortex
Zona glomerulosa → vooral mineralocorticoïden (aldosteron)
Water- en elektrolythuishouding (dus effect op BD)
Secretieregeling aldosteron
Nier voelt bloeddrukdaling → stimulatie RAAS systeem
Via RAAS: bijnier geprikkeld tot secretie aldosteron
Aldosteron: stimuleert Na/K pomp in nier
Stimulatie Na/K pomp → extra Na+ en vocht naar binnen en K+ naar buiten
= apart systeem voor BD-controle
Zona fasciculata → vooral glucocorticoïden (cortisol)
Bijnier kan je niet missen!
Energiehuishouding: omzetten eiwitten naar glucose
Effect op immuunsysteem
Secretieregeling cortisol
ACTH-cortisol secretie kent dag-nacht ritme
Diurne variatie waarbij cortisol hoger is in ochtend
Hormoon staat onder controle van hypothalamus en hypofyse
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
132 | P a g i n a
Inhibitie is heel belangrijk (vaak gebruikt in farmacie!)
Zona reticularis → zwakke androgenen: oa androsteendion, DHEA(S)
Masculinisatie en anabolisme
Zwakke androgenen
Belangrijk voor man en vrouw
Zijn zwak MAAR kunnen toch rol in pathologie spelen want
In 1000x hogere concentratie dan T vrijgezet
Knn omgezet w tot testosteron
Opm: welke organen knn androgenen maken?
Testes
Ovaria
Bijnier
o Medulla
Chromaffiene cellen → produceren catecholamines (adrenaline, noradrenaline)
Behoort tot paraganglia
= gespecialiseerde neuro-endocriene cellen geassocieerd met autonoom ZS
Paraganglia: oa ook carotis- en aortalichaampjes, orgaan van Zuckerkandl thv a.
mesenterica inferior, …
Grote pathways in steroïd biosynthese
o Alle steroïden afkomstig van cholesterol → gelijken allemaal zeer sterk op elkaar
o Welk hormoon geproduceerd w: afhankelijk van batterij enzymen die aanwezig zijn
Er kunnen kleine genetische foutjes zijn waardoor mensen te weinig van bepaalde
hormonen maken en te veel van andere (zie verder)
Ziekten vd bijniermedulla
Tekort aan bijniermerghormoon
Primaire destructie bijniermerg
o Kan in associatie met aantasting vh CZS voorkomen (maar zz)
o Voornaamste teken: orthostatische hypotensie
Bloeddruk zakt systolisch > 20 mmHg en diastolisch > 10 mmHg bij rechtstaan
Behandeling
Substitutie met catecholamines = vrij zinloos!
Aangepaste houding en verhoging totale bloedvolume om klachten te beperken
Hoe?: hoge zoutinname, evt empirisch mineralocroticoïden PO
Gevaar van hypertensie bij neerliggen w hierbij groter
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
133 | P a g i n a
o Kan ook voorkomen bij reeks van polyneuropathieën
Bv. diabetes, amyloïdose, paraneoplastisch, …
Bij diabetische neuropathie kan hierbij ook verlies optreden van catecholaminesecretie
tijdens hypoglycemie (cave!)
“Hypofunctie bijniermerg = zz”
Feochromocytoom
Etiologie - pathogenese - voorkomen
Feochromocytoom = catecholamine-producerende tumor
o “Allegaartje van vss soorten hormonen w gehypersecreteert: dopamine, adrenaline, …”
Zeldzaam: < 1% van alle patiënten met hypertensie
Lokalisatie
o Meestal: bijnier
o Buiten bijnier = paraganglioom
In 10% vd gevallen
Waar?
Meestal abdominaal para-aortisch
Zelden thoracaal
Zelden in hals
o Uitzonderlijk bilateraal (10%)
Uitzonderlijk maligne tumoren (<10%)
Verloop
o Meestal curabel
o Zonder tijdige herkenning dodelijk
Familiaal voorkomen
o 15 – 20% vd gevallen
o Vormen
MEN2 door autosomaal dominante overerving van activerende mutatie in RETgen
In associatie met neurofibromatose (café-au-laithuidvlekken)
Ziekte van Von HippelLindau
o Kenmerken
Kans op bilaterale bijnierletsels groter
Presentatie vaak op jongere leeftijd
Ook familiale paraganglioma-syndromen komen voor (mutaties in succinaat
dehydrogenase-gen)
Geheugensteun: pheo ‘Rule of 10’
o 10% extra-adrenaal (maar eerder 15%)
o 10% in kinderen
o 10% familiaal (dichter bij 20%)
o 10% bilateraal of multipel (meer igv familaal)
o 10% recidief (meer igv extra-adrenaal)
o 10% maligne
o 10% toevallig ontdekt
Symptomen (“6 P’s”)
Hypertensie (‘Pressure’)
o Presentatie
Continu met opstoten, dikwijls resistent aan antihypertensiva
Alleen tijdens crises
Met variabele frequentie: enkele malen per week tot enkele malen per jaar
Met variabele duur (± < 1u)
o Soms intermittente hypotensie
Vnl orthostatisch door inkrimping van circulerend bloedvolume (idem na resectie van
tumor)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
134 | P a g i n a
Geassocieerde symptomen
o Gewoonlijk ook in crisis voorkomend
o Geassocieerd met soms zeer hoge bloeddrukwaarden
Hoofdpijn (‘Pain’)
Meestal occipitaal
Bonzend
Hartkloppingen (‘Palpitaties’), tachycardie of andere ritmestoornissen
Zweten (‘Perspiration’)
Angstig gevoel met thoracale beklemming, dyspneu of nausea
Bleekheid in gelaat (‘Palor’)
Nadien soms flush
Aanvallen (‘Paroxysmaal’) → uitlokking
o Spontaan
o Bij drukverhoging vh abdomen (fysieke inspanning,...)
o Na contrasttoediening voor CT
o Na excitantia (bv. caffeïne)
o …
Soms toevallige vondst bij beeldvorming (zie verder incidendaloma)
Diagnose
Aan denken bij
o Paroxysmale hypertensie
o Met triade van
Hoofdpijn
Hartkloppingen
Zweten
Dosage catecholaminen of metabolieten in urine (24 uurscollectie)
o Metanefrines = voorkeursanalyse (want meest sensitieve test)
o Adrenaline en noradrenaline
Diagnostisch igv > 2x bovengrens van labreferentiewaarde
o Cave: vals positief bij
Uitgesproken fysieke/psychische stress
Ziekte
Bepaalde medicatie (levodopa, tricyclische antidepressiva, meeste psychoactieve
farmaca (niet SSRl's))
Ethanol
Lokalisatie tumor: enkel aangewezen NA positieve urinecollectie!! (want veel afwijkingen knn
in nier zichtbaar zijn)
o Waarschijnlijke lokalisatie
Dominant adrenalinesecretie suggereert bijnierlokalisatie → feochromocytoma
Dominant noradrenaline suggereert ectopische lokalisatie → paraganglioma
o CT (zonder contrast) of MRI (typische T2-hyperintensiteit)
Bv. MRI T2
Zwelling, appelsien groot
Hyperintens (veel catecholamine aanmaak)
o Scintigrafie met MIBG (1311-metaiodobenzylguanidine)
MIBG w actief door chromaffiene-cellen opgenomen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
135 | P a g i n a
Bv. 41-jarige pt met tumor verspreid over alle chromafiene cellen (metastatisch
feochromocytoom): zeer gevaarlijke situatie
Kan eveneens aangewezen zijn voor optimale lokalisatie
Zeker aangewezen als CT of MRI
Negatief is
Multipele tumoren toont
Groot solitair feochromocytoma >10 cm diameter (verhoogde kans op maligniteit)
toont
o FDG-PET scan heeft ook hoge sensitiviteit (minder specifiek)
Evt dosage van tumormerker (chromogranine) indien beschikbaar
o Aspecifiek
o Enkel gestegen igv voldoende groot tumorvolume
Cave ook vals-positief bij concomittante inname van proton pompinhibitoren
Behandeling
Heelkunde (meestal laparascopisch)
o Moet altijd verwijderd w indien mogelijk
Maar hoog risico: als je tumor manipuleert kan je tijdens operatie grote hoeveelheid
catecholaines vrijzetten → BD-daling of stijging
Vroeger soms mortaliteit hierdoor (voor tijd van voorbereiding)
o !! na goede pre-operatieve voorbereiding
α-blockers
Nadien β-blockers of calciumantagonisten
Voldoende zoutrijke voeding ter verhoging vh intravasculaire volume
o !! Goede anesthesiecontrole (sommige farmaca kunnen crisis uitlokken)
o Team met veel ervaring!
α- en β-blockers gecombineerd IV tijdens crisis/peroperatoir of oraal igv functionele meta’s
(prazosine (Minipress®) = oraal actieve α-blocker; labetalol = IV gecombineerde α- en β-
blocker (ook oraal)
Ziekten vd bijniercortex
Bijnierschorsinsufficiëntie
Etiologie
Primair = ziekte van Addison = destructie bijnierschors
o Autoimmuun
Soms geassocieerd met andere autoimmuunziekten bv.
Hashimoto
DM (type 1)
Hypoparathyroïdie
Pernicieuze anemie
Vitiligo
Opmerking: bekendste pt was JF Kennedy
o Destructie door inflammatoire of infectieuze aandoeningen
Bv. tbc, hiv, histoplasmosis, …
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
136 | P a g i n a
o Destructie door tumoren (vnl metastasen)
o Destructie door vasculaire insufficiëntie (bloeding of infarct)
Bv. bij WaterhousenFriederichsensyndroom, sepsis, shock
o Iatrogeen: na bijnierchirurgie
o Zeldzaam
Congenitale enzymenstoornissen (zie verder)
Adrenoleukodystrofie
Familiale glucocorticoïddeficiëntie
Secundair aan hypofysaire-hypothalamische pathologie
o Dan geen mineralocorticoïdendeficiëntie
Tertiair = meest frequent!
o Soms irreversibel
o Na onderbreking (langdurige) exogene glucocorticoïden → langdurige suppressie vd
corticotrope as
Maw: alle ptn die langdurig CS hebben gekregen: iatrogene onderdrukking
Igv plots stoppen CS: eigen systeem zit met platte batterij → extra complicaties!
o Dan geen mineralocorticoïdendeficiëntie
Symptomen
Gevolgen bijnierschorsinsufficiëntie knn zich manifesteren door
o Progressief optredende, veelal lang miskende symptomen
Vaak eerst deze chronische fase
Ptn w dan soms lange tijd versleten als ‘chronisch vermoeidheidssyndroom’
o Plotse acute, levensbedreigende crisis
Treedt dan plots op als ptn in stress-situatie komen
Moeheid, spierzwakte
GI
o Anorexie
o Vermagering
o Braken
Ptn krijgen te vaak gastroscopie dan
Belang: kunnen GM niet meer binnenhouden → inspuiting!! (GM PO is onvoldoende)
o Atypische gastro-intestinale klachten (constipatie, diarree, buikpijn)
Huidaandoeningen
o Hyperpigmentatie (huid, mucosae, nagels)
Vooral zichtbaar in handpalmen, mondmucosa (gebronzeerde huid)
Veroorzaakt door ACTH-MSH-hypersecretie bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie
o Vitiligo = witte plekken (plaatsen zonder pigment) (auto-immuunaandoening)
CV: hypotensieklachten
o Aanvankelijk vooral orthostatisch door vermindering van circulerend bloedvolume
Zouthonger (mineralocorticoïdendeficiëntie)
Hypoglycemie
o Nuchter of laattijdig postprandiaal
o Oorzaak: hebben geen reactionele mechanismen om suiker onder controle te houden
Seksuele disfunctie
o Vermoedelijk niet primair door tekort aan (zwakke) bijnierandrogenen maar door
verslechtering vd algemene situatie
o Frequent
Potentieklachten
Amenorroe
o Verminderde oksel- en pubisbeharing kan optreden bij vrouw
Acute bijniercrisis ('addisoncrisis')
o Door acuut cortisoltekort igv majeure stress (infectie, zware chirurgische ingreep, …)
o Gekenmerkt door
Shock
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
137 | P a g i n a
Dehydratatie
Braken
Abdominale pijn
Diagnose
Cortisoldeficiëntie: serumcortisol meten
o Met correctie voor verhoogde transcortineconcentratie (of cortisolbindend globuline, CBG)
Oa bij gebruik contraceptieve pil = vrij cortisol
o Hetzij basaal
's Morgens vroeg om 8 – 9 u te meten
Suggestief wanneer < 5 µg/dL
o Hetzij na stimulatie
Na ACTH-injectie (Synachten®) igv vermoeden van primaire bijnierpathologie
Na ITT (insulinetolerantietest) of CRH stimulatie igv vermoeden hypofysaire pathologie
Aldosterondeficiëntie (bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie)
o Ionenstoornissen
Na+
K+
Ca eventueel
o Aldosteron
o Plasmarenineactiviteit (PRA)
Secundaire aanpassingen
o Serum-ACTH zeer hoog igv primaire bijnierschorsinsufficiëntie: belangrijk voor onderscheid
tussen primaire en secundaire/tertiaire bijnierschorsinsufficientie
lonen- en andere stoornissen (vooral bij acute bijniercrisis)
o Na+ , K+ , evt Ca (zie boven)
o HC03-
o Glycemie
(TSH hoog?)
Verdere etiologische differentiaal diagnose vergt soms bijkomende testen: oa
o Antistoffen tegen bijnierweefsel
o Tbc?
o Geassocieerde autoimmuunziekten?
o Geassocieerde hypofysaire pathologie?
o Congenitale enzymenstoornissen vd bijnier? (zie verder)
Behandeling
Causaal indien mogelijk (bv. tbc)
Substitutie
o Cortisoldeficiëntie → hydrocortison PO (dagdosis 15 – 20 mg/d)
Grootste hoeveelheid 's morgens vroeg: nabootsen normale diurne patroon
Dosering verder aanpassen oa obv
Klinische evolutie
Subjectief welzijn
BD
Ionogram
Serumcortisolwaarde
Urinaire cortisolexcretie
Moet levenslang
o Aldosterondeficiëntie → 9α- fludrocortison (30 – 200 µg PO per dag)
Dosering aan te passen obv
Klinische evolutie
BD
Zouthonger
Ionogram
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
138 | P a g i n a
Plasmarenineactiviteit (normaal tot hoognormaal)
o Bijnierandrogenen (DHEA) → meestal niet gesubstitueerd
Educatie vd patiënt
o Noodzaak tot continue (= dagelijkse) behandeling
Ook igv ziekten (braken, …)
Bij onmogelijkheid tot inname glucocorticoïden PO → IM of IV (Solucortef®)
o Tijdelijke verhoging vd dosis glucocorticoïden (+ 25 mg tot + 150 mg naargelang ernst)
igv majeure stress
Hoge koorts
Chirurgie
…
o Identificatiekaart "addison"!!
Met voorstel aanpassing doseren corticoïden ifv graad van medische stress
Als acuut ziek: grens moet laag zijn om parenteraal CS toe te dienen
o Cave: crisis door
Zoutverlies
Diuretica
Plotse zoutbeperking in voeding
Bewusteloosheid
…
Hyperfunctie vd bijnierschors
Primair hyperaldosteronisme
Is groep afwijkingen waarbij chronische hypersecretie van aldosteron optreedt
o Combinatie hoge plasmaaldosteronconcentratie (PAC) + lage plasmarenineactiviteit (PRA)
Dus niet secundair aan stimulatie door renine-angiotensinesysteem
o Geeft aanleiding tot meestal ernstige hypertensie
Etiologie
o Bijnieradenoom → syndroom van Conn
In 2/3 gevallen
Is (zeer) klein solitair goedaardig adenoom (meestal < 2 cm diameter)
o Bilaterale nodulaire hyperplasie of idiopathisch hyperaldosteronisme
± 1/3 vd gevallen
Diffuse en focale hyperplasie in zona glomerulosa met onbekende etiologie
o Zeer zeldzaam (< 1%)
Carcinoom
Genetisch: familiaal hyperaldosteronisme
Type I: glucocorticoïdgevoelig hyperaldosteronisme door genfusie tss promotor van
11β-OHase en aldosteronsynthetase
Type II: aldosteronproductie in ACTH-gevoelige zona fasciculata
Symptomen
o Arteriële hypertensie
Vroeger geschat: < 1% van hypertensieptn door primair hyperaldosteronisme
Nu: cijfer hoger ingeschat, vnl bij mensen met moeilijke te controleren hypertensie
Geen oedemen
o Hypokaliëmie die niet verklaard kan w (diuretica, laxativa, …)
Niet noodzakelijk aanwezig!
Meestal niet sterk uitgesproken
K+ 3 – 3,5 mEq/L
Tenzij na inname zoutrijk (NaCl) dieet
Kan spierzwakte en obstipatie veroorzaken
o (Milde) metabole alkalose
o Milde hypernatriëmie en hypomagnesiëmie
Diagnose
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
139 | P a g i n a
o Soms toevallige vaststelling van bijniermassa
o Te onderscheiden van
Secundair hyperaldosteronisme = hoge PAC + hoge PRA
Bv. diuretica
Bv. renovasculaire hypertensie
Lage PAC + lage PRA
Bv. Cushingsyndroom door ectopische ACTH-productie
Zeer zeldzaam
Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (mutatie 11βOH-steroid
dehydrogenasegen)
Chronische inname zoethout (inhibeert 11βHSD2-enzym → geen inactivatie cortisol tot
cortison met activatie mineralocorticoidreceptor door cortisol)
o Screening
Wie screenen?
Hypokaliëmie en hypertensie
Ernstige (> 160 mmHg SBD of > 100 mmHg DBD) of therapieresistentie HT
Bijnierincidentaloma (zie verder) met HT
HT + familiaal verhaal van early-onset HT of CVA < 40 j
Hypertensieve eerstegraadsverwanten van ptn met primair hyperaldosteronisme
Screeningstest
Dosage van PAC + PRA
PAC: typisch hoognormaal tot verhoogd (> 15 ng/dL)
Niet-meetbare PRA
Cave interfererende antihypertensiva
PAC/PRA ratio
Kan men berekenen op voorwaarde van minstens hoognormale PAC
Igv primair hyperaldosteronisme: hoog
> 20 of > 50 → afhankelijk van gebruikte techniek voor PRAmeting
Verhouding aldosterone/renine = hallmark van primair hyperaldosteronisme!!
o Bevestigingstest voor aldosteronexces
Zoutbelastingstest PO of IV ter suppressie van endogene aldosteron productie
PO: 6 g NaCl (gelules) per dag gedurende 3 dagen → dan metingen
24 u urinecollectie → aldosteron, Na en creatinine
Plasma Na en K
IV: 2L NaCl 0,9%/4u → dan meten PAC (< 15 ng/dL)
Resultaat
Normaal valt aldosteronesecretie dan plat
Igv nog autonome aldosteronescretie: suppressie onmogelijk
Proeftherapie met spironolacton of epleneron
Producten
Spironolacton = niet-selectieve aldosteron-antagonist
Epleneron = selectieve aldosteron-antagonist maar in BE nog niet verkrijgbaar
Moet in progressief stijgende dosis hypokaliëmie en hypertensie corrigeren
Geeft tevens goed beeld van wat kan bekomen w door chirurgie
o Onderscheid tss adenoom en nodulaire hyperplasie
Door CT of MRI (pas na overige diagnose-testen!)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
140 | P a g i n a
Evt aangevuld met selectieve veneuze sampling voor aldosterondosage
Bv. igv bilaterale bijnierletsels of bij leeftijd > 40 jaar
Behandeling
o Adenoom
Soms volstaat medicamenteuze therapie met aldosteronantagonisten in combi met
zoutarm dieet
Spironolacton (starten met 50 – 100 mg/d PO) of epleneron
Dosage op geleide van
Bloeddruk
Ionogram
PRA
Heelkunde (als je zeker bent dat het lokale overproductie is)
Laparascopisch zo mogelijk
Normaliseert bloeddruk in >70%
o Hyperplasie → medicatie
Aldosteronantagonisten (spironolactone)
Zoutarm dieet
Soms noodzaak tot associatie van andere antihypertensiva
Hypercortisolisme: syndroom van Cushing
Etiologie - Pathogenese
o Endogene cortisoloverproductie
ACTH-dependent (70%)
Hypofysair adenoom = eigenlijke "ziekte van Cushing"
Gewoonlijk < 1 cm (micro-adenoom)
Vnl opgebouwd uit basofiele ACTH-producerende cellen → secundaire bilaterale
bijnierschorshyperplasie
Ectopische productie van ACTH of CRF door tumoren
Vnl bronchuscarcinoma en kleincellig longcarcinoom
Maar ook gastro-intestinale of andere tumoren
ACTH-independent (15%)
Bijnieradenoom
Bijniercarcinoom
Zeer zeldzaam
Vaak cosecretie van andere bijnierschorshormonen
o Exogeen (zéér frequent): door inname farmacologische dosis glucocorticoïden
Symptomen
o Metabole effecten op niveau lipiden-, eiwit- en koolhydratenmetabolisme
Lipiden: centripetale obesitas met herverdeling vh lichaamsvet
Magere armen en benen
Vetaccumulatie
"Maan facies": in wangen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
141 | P a g i n a
Soms ook blos op wangen
Buffalo hump: dorsocervicaal
Supraclaviculaire vetkussentjes: supraclaviculaire fossae
Exoftalmie: retro-orbitaal
Abdominale obesitas (verhoogde waist)
Eiwitten
Spieratrofie
Leidend tot (typisch) proximale spierzwakte
Huidveranderingen
Bv. purpere, brede striae op abdomen, dijen, …
Dunne broze huid met frequente ecchymosen
Hyperpigmentatie (igv ACTH-exces)
Verhoogde kans op peptisch maagulcus
Verhoogd osteoporoserisico (toegenomen botresorptie en afgenomen botformatie)
Koolhydraten
Diabetes of verminderde glucosetolerantie (!)
o Toename eetlust → gewichtstoename
o Mineralocorticoïdeffect (via aldosteronreceptor)
Na /K → hypertensie
Enkel igv uitgesproken cortisoloverproductie met cosecretie mineralocorticoïden: bv.
Ectopische ACTH secretie
Bijniercortexcarcinoom
o Groeiretardatie bij kinderen
o Toegenomen risico op trombo-embolische fenomenen
o Immuuneffect
Immuunsuppressie → verhoogd infectierisico
Schimmelinfecties
Heropflakkering van tbc
o Algemeen psychisch effect
Emotionele labiliteit
Soms manie, depressie
o Invloed op geslachtshormonen
Igv ook exces bijnierandrogenen (dus igv ACTH-dependente vorm)
Acne
Hirsutisme (vrouw)
Soms virilisatie bij vrouw
Beginnende temporale recessie vd haarlijn bij vrouw
Suppressie gonadotropin releasing hormoon
Hypogonadisme en evt gynaecomastie (man)
Cyclusstoornissen (vrouw, DD met oa PCOS)
Diagnose
o Vermoeden cushingsyndroom is frequenter dan echte diagnose
Bv. igv obesitas, hypertensie, osteoporose, diabetes
DUS belangrijk: voornaamste screeningstesten voor cushing correct gebruiken en
interpreteren
Pas NADAT er biochemisch evidentie bestaat voor (endogeen) hypercortisolisme:
beeldvorming aangewezen
o Screeningstest cortisolexces
Bepaling plasmacortisol
2 opties
Totaal cortisol met correctie voor eiwitbinding (transcortine) = "vrij cortisol"
Speekselcortisol = vrij cortisol
's Avonds (> 20 – 24 u): normaal om 24 uur < 7,5µg/dL (totaal cortisol)
Overnight dexamethasonsuppressietest
Inname 1 mg dexamethason om 23 u ‘s avonds
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
142 | P a g i n a
's morgens na inname: normaal < 1,8 µg/dL (totaal cortisol)
Verlies diurne variatie bij 24 uurs-serumcortisoldagprofiel
Verhoogde urinaire excretie van cortisol (24 uurs-urinecollectie)
o Bevestigingstest cortisolexces: verhoogde cortisolemie (en cortisolurie) na inname 2 mg
dexamethason gedurende 2 d
Dus ‘s ochtends geen suppressie na dexamethason ‘s avonds
o Differentiaaldiagnose
ACTH-independent
Bijniertumor
Lage ACTH-concentratie
Igv carcinoom
Zeer hoge cortisolemie
Evt. cosecretie androgenen, mineralocorticoïden
Beeldvorming: CT of MRI bijnieren
Exogeen
Laag cortisol + laag ACTH
Diagnose: anamnese
ACTH-dependent
Hypothalamo-hypofysaire cushing
Normale tot verhoogde ACTH-concentratie
MRI hypofyse
In 40% vd hypofysaire cushings w geen letsel gevisualiseerd
Selectieve bilaterale sampling vd sinus petrosus
ACTH-gradiënt ‘sinus petrosus vs perifeer bloed’
> 2 basaal
> 3 na CRH-injectie
Vergelijking concentratie Re/Li is minder betrouwbaar om tumorlokalisatie vast
te stellen
Bilaterale bijnier(schors)hyperplasie op CT/MRI
In principe niet aan te vragen bij ACTH-dependent hypercortisolisme
Ectopische ACTH-secretie
Zéér hoge ACTH- en cortisolconcentraties
Door mineralocorticoïd effect: frequent
Metabole alkalose
Hypokaliëmie
Primaire tumor opsporen
Ahv diverse beeldvorming: CT, MRI, octeotridescintigrafie
Evt aangevuld met endoscopie igv vermoeden bronchus- of GI-tumor
Indien nodig selectieve veneuze ACTH-sampling op diverse plaatsen
Behandeling
o ACTH-independent
Adenoom: heelkunde (laparoscopisch)
Bijniertumor (carcinoom)
Zo mogelijk tumorresectie
Medicatie
Indicaties
Inoperabel
Bij persisterende ziekte
Mitotane of o,p'DDD (Lysodren®) = inhibitor van steroïdogenese
Suppressie adrenale cortex: legt CS-productie volledig stil
o ACTH-dependent
Hypothalamo-hypofysaire cushing
Transsfenoïdale heelkunde
Zelden noodzaak tot bilaterale bijnierresectie (cave: hypofysaire "Nelson" tumor)
Medicatie: ketoconazole = inhibitor van cortisolproductie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
143 | P a g i n a
Indicaties
Inoperabiliteit
Ter voorbereiding van heelkunde bij ernstig cortisolexces
Cave leverfunctiestoornissen
Zelden hypofysaire bestraling
Ectopische ACTH-secretie
Zo mogelijk tumorresectie
Medicamenteus
Ketoconazole
Of somatostatinereceptorantagonisten
Evt. bilaterale bijnierresectie: enkel in laatste instantie maar igv nodig zeker doen
want chronische situatie hypercortisolemie is onhoudbaar
fExogeen: dosisreductie indien mogelijk
Cave tertiaire bijnierschorsinsufficientie bij stop
Igv nodig: tijdelijke of permanente substitutie met fysiologische dosis hydrocortison
Congenitale bijnierschorshyperplasie
Is reeks van congenitale afwijkingen in biosynthese bijnierschorshormonen → secundaire
hyperplasie vd bijnieren door ACTH-overproductie
o Kenmerken
Verminderde cortisolproductie (in meer of mindere mate)
Gestoorde productie van mineralocroticoïden en bijnierandrogenen
Afhankelijk vd plaats vd syntheseblock
o Vormen
21-hydroxylasedeficiëntie
Meest frequente vorm
Autosomaal recessief overervingspatroon
1/50.000
Androgeenexces
Bij meisje
Pseudohermafrodisme: uitwendige genitalia gelijken op die van jongen
Igv mildere enzymenstoornissen: wisselende graad
Hirsutisme
Cyclusstoornissen
Bij jongen: pubertas praecox zonder testisvergroting
Vss mate van cortisoldeficiëntie ± aldosterondeficiëntie → vormen
Klassiek of salt loosing vorm
Dan meestal al diagnose op relatief jonge leeftijd
Niet-klassieke of late-onset vorm: vaak enkel androgeenexces
Meest frequente vorm
11-hydroxylasedeficiëntie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
144 | P a g i n a
Zeer zeldzaam
Idem als 21-hydroxylasedeficiëntie maar door corticosteronexces: natriumretentie
en hypertensie
Zeldzaam
Desmolasedeficiëntie
Deficiëntie van alle steroïden met uitgesproken addison
Snel dodelijk
3β-OH dehydrogenase
Cortisol- en aldosterondeficiëntie (salt loosing)
DHEA-exces
Gewoonlijk dodelijk op jonge leeftijd
18-hydroxylasedeficiëntie
Normale cortisolsecretie
Deficiënte aldosteronsecretie: salt loosing
Globale gevolgen (afhankelijk van ernst en type enzymdeficiëntie)
o Deficiëntie van cortisol ± aldosteron
o Exces androgenen
Foetaal → onvolledige differentiatie van genitalia bij meisje
Postnataal
(vroegtijdige) virilisatie
Pubertas praecox (in beide geslachten)
Gewoon hirsutisme of cyclusstoornissen bij zeer milde late-onset vormen
"niet-klassieke" congenitale bijnierschorshyperplasie
Vermoedelijk meest frequente vorm (te onderscheiden van PCOS)
Diagnose
o Dosering van plasmasteroïden vlak voor syntheseblok bv. bij 21-hydroxylasedeficiëntie:
17α-OH-progesteron kan gemeten w
Igv intermediair verhoogde plasmaconcentratie 17α-OH-progesteron: stimulatietest met
ACTH (Synachten®) → extra stijging 17α-OH-progesteron
o Salt-loosing vorm
Gedaald aldosteron/gestegen PRA
HypoNa, hyperK
o Verhoogd
Serum (vrij) testosteron: vrouw
Serum androsteendion: man, vrouw
Behandeling
o Klassieke vorm
Substitutie met hydrocortison
Substitutie met mineralocorticoïden
Igv salt loosing vorm
Voor slapengaan: krachtiger (synthetisch) glucocorticoïd associeren
Bij actieve kinderwens igv onvoldoende suppressie vd adrenale androgeenproductie
Bv. langwerkend prednisolon of dexamethason → onderdrukken vroegochtendlijke
ACTH-piek
Cave nevenwerkingen door iatrogeen cortisolexces
o Niet-klassieke vorm
Vrouw
Igv kliniek secundair aan androgeenexces (hirsutisme, acne, cyclusstoornissen): ook
hydrocortison → streven naar suppressie van ACTH- en daardoor androgeenexces
Bij onvoldoende effect: evt switchen naar krachtigere prednisolon of dexamethason
voor slapengaan
Man: geen behandeling nodig
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
145 | P a g i n a
Hirsutisme en virilisatie
Definitie
o Hirsutisme = overdreven beharing vh mannelijke type bij vrouw
Lokalisaties: bovenlip, kin, borst, bovenarmen, bovenrug, supraumbilicaal, onderrug,
pubis, dijen
Ernst nagaan
Hoe dikwijls moet je ontharen? (!)
Klinisch goed kijken hoe ernstig bv. score van Ferriman-Gallwey
Hoe snel opgetreden?
Altijd kijken of er ook virilisatietekens zijn!
Soms tevens acné
o Virilisatie
Optreden van andere mannelijke karakteristieken
Verzwaring stem
Clitoromegalie
Temporaal hoofdhaarverlies
…
Verlies van vrouwelijke kenmerken
Atrofie van borsten
Aamenorree
…
Etiologie
o Polycytisch ovarium syndroom (PCOS, zie ook cursus gynaecologie): stijging androgenen
ovarieel
Zeer frequent voorkomend
Biochemische of klinische tekens van hyperandrogenisme
Aanwezig samen met
Oligo/anovulatie
Onregelmatige menses
Subfertiliteit
Polycystische ovaria bij gynaecologische echografie
Diagnose: 2 vd 3 kenmerken moeten aanwezig zijn, andere oorzaken uitgesloten
Vaak ook obesitas en/of insulineresistentie aanwezig
PCOS kan zich manifesteren met
Hirsutisme
Biochemisch hyperandrogenisme
Gewoonlijk ook stijging
LH-concentratie
Insuline
o Idiopathisch hirsutisme
Meestal slechts lichte stijging van androgeenconcentratie in serum
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
146 | P a g i n a
Vnl
(vrije) testosteronconcentratie
Androsteendion
DHEA
DHEA-sulfaat
Androgenen kunnen zowel van ovariële- als van bijnierorigine zijn
Soms normale plasmahormoonconcentratie → vermoed dat perifere organen
(haarfollikel en sebumklieren) verhoogde gevoeligheid voor androgenen bezitten
Bv. snellere conversie van testosteron naar DHT, gevoeligere androgeenreceptor
Er bestaat familiale-raciale aanleg
Vnl mensen van Middellandse zeegebied met donkere huidskleur
Meestal minder klassieke plaatsen van beharing dan man
o Enzymstoornissen in biosynthese bijnierschorshormonen (zie hoger): zeldzaam
o Androgeen producerende tumoren → meestal tekens van virilisatie eerder dan hirsutisme
Zeldzaam
Tumoren van vnl
Bijnier
Ovarium
Zowel benigne als maligne
Plasmatestosteron ± bijnierandrogenen zijn meestal sterk gestegen
o Ziekte van Cushing: enkel ACTH-dependente vormen (zie hoger)
Behandeling
o Heelkunde igv tumor
o Cosmetisch (epileren, bleken, laser, …)
o Medicamenteus
Igv 21-OHasedeficiëntie: suppressie adrenale androgeenoverproductie door
ACTHsuppressie met toediening ’s avonds
Hydrocortison
Indien nodig: krachtigere prednisolon (of dexamethason)
Igv PCOS of idiopathisch hirsutisme
Suppressie van ovariële androgeeenoverproductie met orale anticonceptie (niet-
gedoseerde pil)
Anti-androgenen in ernstige gevallen
Cyproteronacetaat (Androcur®, 10 – 50 mg/d)
Spironolacton
Flutamide
!! steeds in associatie met contraceptie !!
Metformin (igv ook insulineresistentie aanwezig)
Doet niks aan hirsutisme maar veel ptn met PCOS hebben ook DM
Indien ook zwangerschapswens: ovariële stimulatie
Clomifenecitraat
Evt gonadotropinen
Ook zwanger zijn zelf kan soelaas brengen en verbetering van hirsutisme geven
Bijnierincidentaloma
Per definitie letsel >1 cm
Frequent sinds grootschalig gebruik gevoelige radiologische technieken zoals CT en MRI
Belangrijk: naast functionaliteit ook maligniteit (hoe zeldzaam ook) uitsluiten
o Maligniteit: vooral bepaald door
Grootte vh letsel: verdacht igv > 4 cm
Radiologische kenmerken vh letsel
Typisch voor adenoom
Regelmatige aflijning
Hoog vetgehalte bv. lage densiteit in hounsefieldunits (HU) op CT
o Functionaliteit uitsluiten vergt
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
147 | P a g i n a
Ikv medulla: bepaling van urinaire metanefrines in 24 uurscollectie
Ikv cortex
Ionogram (hypokaliëmie)
24 uur cortisolurie
Evt aangevuld met dexamethasonsuppressietest
Bij hypertensie ook bepaling
PAC en PRA (cave interfererende antihypertensiva)
Ratio PAC/PRA igv PAC minstens hoognormaal en PRA laag
Behandeling: enkel aangewezen bij functionaliteit en/of verdenking op maligniteit
o Kleinere niet-functionele letsels: (tijdelijk) radiologisch en biochemisch opgevolgd
o Meestal is er geen progessie → geen behandeling nodig
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
148 | P a g i n a
Ziekten vd bijschildklieren en stoornissen vh cacliummetabolisme
Inleiding
Bijschildklieren
Anatomie: 4 bijschildklieren
o Totale gewicht (alle 4): slechts ± 120 mg
o Ligging
Tegen achterzijde van schildklier
Vooral onderste bijschildklieren knn zeer vss lokalisatie vertonen
Soms in thymus of mediastinum
o Soms ook surnummeraire bijschildklieren
Bijschildklieren = belangrijk voor calciumhuishouding
o Er zijn 3 organen in lichaam voor calciumhuishouding: heel strikt geregeld
Welke organen?
Darm: Ca w dagelijks opgenomen uit voeding
Nier: enorme hoeveelheden Ca w uitgeplast
Bot = belangrijk reservoir van Ca (reserve w opgebruikt als problemen met Ca)
Bijschildklieren zijn eigenlijk thermostaat vh calcium
o Bijschildklieren zijn calciumsensoren: detecteren Ca → zorgen dat Ca in serum binnen zeer
strikte grenzen blijft
Ca bindt aan Ca-receptoren → ifv hoeveelheid Ca in circulatie: PTH secreteren
Ca hoog = PTH laag
Ca laag = PTH hoog
(gezien ze van elkaar afhangen: je moet Ca altijd interpreteren ifv PTH!!)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
149 | P a g i n a
Effect van PTH op calcium en fosfaat metabolisme: PTH mobiliseert calcium
Enerzijds uit bot: release calcium en fosfaat
Anderzijds uit nier
Meer fosfaatexcretie
Meer calciumreabsorptie
Verloopt normaal al efficiënt maar nu nog efficiënter
Meer vorming calcitriol = actief vitamine D → meer intestinale CaPo4 absorptie
Vitamine D is ‘brother in arms’ van PTH: ook Ca-regulerend hormoon
Aanmaak vitamine D
7-dehydrocholesterol (cholesterolderivaat) w oiv UVB omgezet in vit D3
In lever w vit D3 snel afgebroken naar 25(OH)D
Dit ga je meten in bloed (dus je meet vit D gemaakt door lever)
Nier maakt uiteindelijk actieve vit D: 1,25(OH)2D: calcitriol
Is calciumregulerende hormoon
Meten we nl niet: w snel gemaakt ifv behoeften maar concentratie ong
1.000x lager dan vit D gemaakt door lever
Hypoparathyroïdie
Etiologie
Deficiënte PTH-secretie
o Postoperatief na halsingreep
Veruit meest voorkomende oorzaak
Vooral na chirurgie bijschildklier (hungry bone) of schildklier
Tijdelijk of blijvend
o Hypomagnesiëmie: vnl
Voedingsstoornissen
Alcoholisme
o Idiopathisch (autoimmuun): zeldzaam
o Congenitaal (soms geassocieerd met thymusdeficiëntie): zeldzaam
Deficiënte PTH-werking: pseudohypoparathyroïdie of PTH-resistentie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
150 | P a g i n a
o Abnormaal PTH
o Deficiëntie PTH-signalisatie
Oa pseudohypoparathyroïdie of PHP
Type 1a: PTH-resistentie + vaak multihormonale resistentie + Allbright hereditary
dystrophy = AHO (ook TSH-resistentie)
Type 1b: PTH resistentie zonder AHO
Oorzaak: defect in GNASl-gen waardoor defect in stimulerend Gsa eiwit
Symptomen
Tgv hypocalciëmie: verhoogde neuromusculaire excitabiliteit
o Igv belangrijk
Carpopedaalspasmes ("main d'accoucheur") = spasmen vd handen en voeten
Vrij frequent!: eerste klacht die ze hebben zijn vaak paresthesieën vd handen
Kan je verergeren door ze uit te lokken: Trousseau (zie onder)
Veralgemeende tetanie en convulsies
Laryngospasme
o Zo beperkt
Paresthesieën (handen – gelaat)
Positief teken van Chvostek (n. facialis) en Trousseau (hand)
Trousseau: opblazen machette tss SBD en DBD waardoor meer spasmen of
tintelingen
Positief EMG
Tgv ectopische calcificaties
o Cataract
o Symptomen zoals bij parkinson (secundaire verkalking vd basale ganglia) zijn zeldzaam
Bv. pt met aangeboren deficit, eigenaardige neurologische klachten → bleek heel laag
Ca te hebben en calcificaties in basale ganglia
Psychisch
o Depressie
o Psychose
Cave: verlengd QT-interval op EGC! → ernstige en soms zelfs letale hartritmestoornissen
mogelijk
Diagnose
Bevestiging van daling van geïoniseerd of eiwit-gecorrigeerd calcium
Uitsluiting andere oorzaken van hypocalciëmie (DD)
o Deficiënte werking PTH = pseudohypoparathyroïdie
Laag Ca, hoog PTH, (hoog P)
Soms geassocieerd met andere resistenties – TSH (1A)
o Hypovitaminose D (bv. na bariatrische heelkunde) of metabolisatiestoornis vitamine D (bv.
anti-epilepticagebruik)
o Magnesiumdeficiëntie
PTH kan niet functioneren zonder magnesium
o Valse hypocalcemie: laag eiwit
Daling 1 g/dL albumine = daling 0,8 mg/dL calcium
Is niet echt te laag vrij calcium maar gewoon daling eiwit
Na gadolinium (dus contrastonderzoek)
o Fosfaatretentie
Pancreatitis
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
151 | P a g i n a
Chronische nierinsufficiëntie
Tumorlysis
o Medicaties: IV bisfosfonaten, denosumab, …
o Abnormaal vit D metabolisme?
Meestal bij vit D tekort: tekort aan Ca minder uitgesproken omdat PTH wel nog Ca kan
mobiliseren uit skelet
DUS tekort w deels opgevangen: minder uitgesproken hypoCa!
PTH-bepaling voor differentiaaldiagnose
o Laag igv gewone hypoparathyroïdie
o Hoog igv pseudohypoparathyroïdie (PTH resistentie)
Hypofunctie bijschildklier = hypoparathyroïdie = hypocalcemie
DUS
o Hypoparathyroidie: laag Ca, hoog P en laag PTH
o Pseudohypoparathyroidie: laag Ca, hoog PTH, (hoog P)
Behandeling
Toediening Ca-supplement PO
SC toediening van PTH (nog) niet mogelijk → daarom: levenslange toediening van vitamine D
metabolieten (1 – 2 µg/d)
o Owv afwezigheid PTH en dus afwezigheid 1-α-hydroxylatie kan gewoon vitamine D hier niet
w gebruikt dus gebruik van
1α-OH vitamine D (α-calcidiol of 1 α-Leo®)
Of 1,25-(OH)2D3 (calcitriol of Rocaltrol®)
Hyperparathyroïdie
Soorten hyperparathyroïdie
Primair: PTH-hypersecretie
Secundair = gestegen PTH tgv laag serumcalcium
Tertiair: hyperplastische bijschildklieren owv secundaire oorzaken hypersecretie van PTH maar
blijft autonoom bestaan na volledige of gedeeltelijke correctie van primaire oorzaak (bv. na
niertransplantatie)
Primaire hyperparathyroïdie
Etiologie en voorkomen
Etioloogie
o Meestal (> 80%) 1 adenoom, soms multipele adenomen
o Soms hyperplasie vd 4 parathyroïden (15 – 20%)
o Extreem zelden carcinoom (0,5%)
DD met secundair = gestegen PTH met laag normaal calcium (zie verder)
Voorkomen
o Vooral voorkomend bij vrouwen na menopauze (60%)
o Frequent: incidenties 1/500 – 1.000
o Vrouwen > mannen
o Soms familiaal voorkomen (MEN 1 en 2) bij hyperplasie
Symptomen
Dikwijls asymptomatisch (80%)
o Toevallige diagnose door bepaling van serumcalcium bij routinebloedname
o Tegenwoordig meest frequente presentatie: itt vroeger meestal presentatie met
niersymptomen (vnl) of botziekte
Algemene en aspecifieke klachten
o Moeheid
o Adynamie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
152 | P a g i n a
o Hoofdpijn
o Depressie
Klinische manifestatie: ‘bones, stones and groans’
o "Nier"symptomen
Polyurie - polydipsie
Nierstenen (vooral Ca-oxalaat en Ca-fosfaat)
Evt nierinsufficiëntie
o Gastro-intestinale symptomen
Anorexia, vermagering
Peptisch ulcus
Pancreatitis
o Bot- en kraakbeenletsels
Frequent veralgemeend waardoor verlaagde botdensiteit: osteoporose
Vooral corticaal bot bv. femur, radius
Radiologisch pas zichtbaar indien zeer uitgesproken
Bv. subperiostale botresorptie thv falangen en clavicula
"peper en zout" ontkalkingen vd schedel
Demineralisatie van boven- en onderkaak rond de tanden
Biochemisch: soms verhoogde alkalische fosfatasen
Pseudojicht of chondrocalcinose
Artritisverschijnselen tgv calciumkristallen in synoviale vloeistof (oa handen, knieën)
Zware cystische ontkalkingen (osteitis fibrosa cystica van Von Recklinghausen)
Zeldzaam (< 5%)
Geeft ‘chocoladecysten’: cysten in bot gevuld met vocht
Diagnose
Uitsluiten van andere oorzaken van hypercalciëmie
o Tumoren (blauw van rood differentiëren op figuur; x-as = calcium, y-as = PTH): niet-PTH
dependente stijging van calcium
Hematologische tumoren met beenmerginvasie (Kahler, leukemie)
Maligne tumoren met uitgebreide botmetastasen
(Maligne) tumoren zonder botmeta's doch met secretie van botresorberende factoren
(cytokines, PTH-related peptide)
o Granulomateuze ziekten (zoals sarcoïdose) met secretie van exces 1,25-(OH)2D3 door
verhoogde 1-α-hydroxylaseactiviteit
o Endocrinologische ziekten
Hyperthyroïdie
Addison (crisis)
o Immobilisatie tijdens verhoogde botturn-over (na fractuur, paraplegie, paget, …)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
153 | P a g i n a
o Geneesmiddelen: deze GM steeds stoppen voordat je diagnose primaire hyperparathyroidie
kan stellen
Thiaziden!
Vitamine A- en vitamine D-intoxicatie
Lithium
…
o Familiale hypocalciurische benigne hypercalciëmie (FHH)
Eerder zeldzaam
Inactiverende mutatie van calciumsensingreceptor (CaSR)
Autosomaal dominant overerfbaar
Gekenmerkt door
Zeer lage urinaire calciumexcretie
Hypercalciëmie (setpoint error)
Kan potentieel verward w met primaire hyperparathyroïdie
Symptomatische hypercalcemie: polyurie, polydipsie, nierinsufficientie
Opsporen van positieve argumenten voor PTH-exces
o Verhoogd of inadequaat "normaal" PTH (en eventueel ook 1,25-(OH)2D3)
o Laag serum-P en verminderde tubulaire reabsorptie van P
o Hoge calciumexcretie (verschil met FHH)
Lokalisatie vd bijschildklieren dmv
o Echografie hals
o Bijschildklierscintigrafie: 99Tc-sestamibi(MIBl)/ 123I substractiescintigrafie
MIBI: door schildklier + bijschildklier gecapteerd
123I enkel door schildklier
o Lokalisatiestudies: enkel doen NADAT diagnose van primaire hyperparathyroïdie
biochemisch vaststaat
Vnl nuttig bij evt noodzaak tot second look ingreep (discussie rond nut voor 1e ingreep)
Vaak predictief bij solitaire adenomen (90%) maar veel minder igv
Meerdere adenomen
Hyperplasie
Behandeling
Heelkunde: exploratie vd hals met wegnemen adenoom of hyperplastisch bijschildklierweefsel
(evt selectief met intraoperatieve PTH-dosage)
o Ook igv negatieve lokalisatiestudie (na uitsluiten FHH)
o Richtlijnen voor heelkunde
Leeftijd < 50 jaar)
Lage botmassa: BMD < -2,5 T-score
Beperkte nierfunctie: creatinineklaring < 60 mL/min
En/of hoog serumcalcium: > 1 mg/dL boven bovengrens
Conservatief
o Zo niet aan richtlijnen heelkunde voldaan
o Voorwaarden
Voldoende hydratatie voorzien
Halfjaarlijks opvolgen van serumcalcium
Evt geassocieerde vitamine D deficiëntie behandelen bij bejaarden
Medicamenteus
o Antiresorptieve therapie voor bot: oa bisfosfonaten igv
Maligne hypercalciëmie
Ter voorbereiding van heelkunde
Of inoperabiliteit
Of failed surgery
Osteoporose
o Calcimimetica
Cinacalcet (Mimpara®): verlaagt serum-Ca en PTH
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
154 | P a g i n a
Maar geen effect op bot te verwachten
Igv inoperabiliteit of failed surgery en blijvend duidelijk verhoogde calciëmie: > 11,5
mg/dL
Follow-up
o Serumcalcium iedere 6 mnd
o Jaarlijks botdensiteit
Secundaire hyperparathyroïdie (zie ook cursus nefrologie)
Ontstaat telkens als serumcalcium (langdurig) gedaald is → vooral bij
o Vitamine D-deficiëntie of stoornis in metabolisme ervan (zie verder)
o Chronische nierinsufficiëntie
Renale osteodystrofie ontstaat vooral door
Fosfaatretentie: intestinale absorptie overtreft urinaire excretie
Gevolg: verhoging vh serumfosfaat en daling vh serumcalcium (meer gebonden
Ca maar minder vrij Ca) met secundaire hyperparathyroïdie
Deficiënte productie 1,25-(0H)2D3 door verminderde niermassa en hyperfosfatemie
Dit veroorzaakt
Verminderde intestinale calciumabsorptie
Verminderde botmineralisatie (osteomalacie)
Hypersecretie van PTH
Bepaalde mate skeletresistentie voor PTH
Gevolg: vrije bloed Ca2+ daalt en bijschildklieren w gestimuleerd om meer PTH aan te
maken
Klinisch ontstaat
o Vooral progressieve osteoporose en/of osteomalacie (eventueel botpijn of fractuur)
o Veralgemeende spierzwakte
o Soms secundaire metastatische calcificaties
Biochemisch
o Laag Ca
o Hoog P
o Hoge alkalische fosfatasen
o Sterk verhoogd PTH
Behandeling
o Igv chronische NI
Vermindering van hyperfosfatemie
Inname beperken: oa eiwitbronnen
Absorptie beperken: CaCO3, fosfaatchelatoren lanthaan, sevelamer
Soms toediening van 1,25-(0H)2D3
o Igv vitamine D-deficiëntie: vitamine D-substitutie (zie verder)
Cholecalciferol= (D-Cure®)
Of α-calcidiol (Dedrogyl®)=25-0HD3
Metabole botziekten
Inleiding
Skelet bestaat uit
o Reeks cellen: osteoblasten, osteoclasten, en osteocyten
o Omgeven door extracellulaire matrix opgebouwd uit
Organisch materiaal
Ong 1/3
Bevat vooral collageen en niet-collagene bestanddelen (osteocalcine, osteonectine en
proteoglycanen)
Anorganisch materiaal
Ong 2/3
Bestaat vooral uit calcium en fosfaat
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
155 | P a g i n a
Aanvankelijk ovv amorf zout
Later als hydroxyapatietkristallen
Regeling botaanmaak en botafbraak = complex
o Trage turn-over
o Botziekten: uitgebreide lijst
Bv. Paget, osteogenesis imperfecta, osteopetrosis, …
Hier w 2 belangrijke metabole botziekten besproken
Osteomalacie en rachitis = reeks ziekten
Kenmerken van deze ziekten
Tekort aan mineralisatie van organische botmatrix
Dus overmaat aan nieuwgevormd doch niet-verkalkt osteoïd
o Normaal = ‘kaas met gaatjes’
o Rachitis = grotere gaten doordat ‘kaas’ minder goed gemineraliseerd is
Veroorzaakt door alles wat nadelig is voor mineraliseren
Vit D deficiëntie
Laag calcium (enkel igv zeer uitgesproken)
Fosfaatdeficiëntie
Verzwakking botten door deficiënte of inadequate botmineralisatie
Microscopisch: bot dat niet goed verkalkt is
Zwart = verkalkt bot, rood = osteoid
Itt osteoporose: bij rachitis / osteomalacie kan hoeveelheid bot normaal zijn maar
grotere zones osteoid (niet verkalkt)
Osteomalacie = ziekte van mature botten
Rachitis = ziekte van groeiende botten
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
156 | P a g i n a
Etiologie - pathogenese
Stoornis in vitamine D-beschikbaarheid of metabolisme
o Deficiënte inname of absorptie
Onvoldoende vitamine D synthese in huid
Inadequate blootstelling aan zonlicht
Bv. kinderen, bejaarden, immigranten met donkere huidskleur
Onvoldoende absorptie of overdreven GI-verlies van vitamine D
Malabsorptie (bv. coeliakie)
Gastrectomie
Small bowel disease
Pancreasinsufficiëntie
o Deficiënte 25-hydroxylatie: leverfunctiestoornissen
Biliaire cirrose
Alcoholische cirrose
Anti-epileptica
o Deficiënte 1-α-25-hydroxylatie in nier
Aangeboren (recessief): enzymdeficiëntie of vitamine D-dependente rachitis
Verworven
Hypoparathyroïdie
(Chronisch) nierfalen
o Resistentie aan vitamine D (door fout in receptor) = zeldzaam
Onvoldoende aanvoer calcium in voeding
o In zijn extreme vorm zeer zeldzaam tenzij bij malabsorptie
Onvoldoende beschikbaarheid van fosfaat vooral door verlies in urine
o Oa fosfaatdiabetes
Bv. syndroom van Fanconi met vss varianten met tubulaire reabsorptiestoornis van
fosfaat, aminozuren, glucose
o Andere naam: ‘vitamine D-resistente rachitis’
o Voorkomen
Frequent familiaal voorkomen (meestal X-gebonden)
Maar kan ook verworven zijn: tumor induced osteomalacie
Door mesenchymale tumoren die Fibroblast growth factor 23 produceren
Symptomen
Kinderen: vooral in 1e levensmaanden ("rachitis of Engelse ziekte")
o Vertraagde groei en tandontwikkeling
o Hypotonie en spierzwakte
o Vervorming skelet
Bv. vertraagde sluiting fontanel
Bv. vervorming schedel, lange botten (X of O benen), pols en ribben (harrisongroeve)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
157 | P a g i n a
Volwassenen: minder spectaculair verloop dan bij snelgroeiende kinderen
o Botpijn bij druk
o Spierzwakte
o Fractuur en pseudofracturen
Diagnose
Soms typische radiologische bevindingen
o Bij kinderen
Vertraagde ossificatie van epifyse
Verbreding en onregelmatige aflijning van groeikraakbeenschijven
Vervorming skelet met dunne cortex
o Bij volwassenen
Pseudofracturen (lange botten, pubistakken, scapulae, ribben) met veralgemeende
verminderde botdensiteit en variabele tekens van secundaire hyperparathyroïdie
'Milkman – Looser' lijntjes op RX = (pseudo)fractuur thv heup
Ook soms zichtbaar op botscintigrafie (DD botmetastasen): soms ptn verwezen owv
botmeta’s en blijkt dan uitgesproken osteomalacie
Biochemisch
o Vit D deficiëntie
Laag of laagnormaal serumcalcium (ook na correctie voor albumine)
Secundaire hyperparathyroïdie
Hoog PTH en verhoogde alkalische fosfatasen
Laag 25(OH)D3
o Fosfaatdeficiëntie
Laag serumfosfaat (tenzij igv chronische nierinsufficiëntie)
Vandaar laag Ca-fosfaat product
Maar
Normaal calcium
Normale PTH
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
158 | P a g i n a
Relatief laag 1,25-(OH)2D3
Igv secundaire vorm: hoog fibroblast factor 23
Hoog urine fosfaat
Typische bothistologie
o Veel en dik osteoïd en lage mineralisatiesnelheid bij dubbele tetracyclinemerking
o Histologische diagnose w in praktijk weinig toegepast
Behandeling
Zo mogelijk causaal
Vitamine D-substitutie
o Voor gewone vitamine D-deficiëntie
Vitamine D of 25-0HD3 PO in fysiologische hoeveelheden
400 – 1.000 IE/d D-Cure®
Of 10 – 25µg/d Dedrogyl®
Bij malabsorptie: vaak hogere dosissen nodig!
o Voor stoornissen van 1α-hydroxylatie: 1α-gehydroxyleerde vitamine D-metabolieten
Dosis: 1 – 2µg/d
Bv. 1-Alpha Leo® en Rocaltrol®
Voor mineralendeficiëntie in voeding
o Calciumsupplementen
o Fosfaatsupplement bij fosfaatdiabetes
Frequente inname per dag tot > 3 g/d neutraal fosfaat
Vaak ook gecombineerd met α-gehydroxyleerde vit D-metabolieten: zeker tijdens groei
Osteoporose (zie ook cursus geriatrie)
Osteoporose = heterogene aandoening met multifactoriële etiologie
Veroorzaakt zeer frequent ernstige verwikkelingen of mortaliteit bij oudere, vnl vrouwelijke
populatie
Botmassa is afgenomen
o Welke soort bot?
Trabeculair bot
Of corticaal bot
Of beide
o Maar mineraalgehalte per eenheid bot is ongewijzigd
o Ook organische matrix heeft normale samenstelling
Verloop botmassa ifv leeftijd
o Botvolume neemt eerst met leeftijd progressief toe door
Enchondrale botvorming
Kraakbeen gevormd in groeikraakbeenschijven w verkalkt → w later botweefsel
Stopt enkele jaren na puberteit
Periostale botvorming (ganse leven)
o Periode van maximale botmassa of piekbotmassa: 20 – 40 j
o Nadien w botafbraak groter dan botaanmaak bij iedere cyclus van bot-"remodelling"
Maar door vss redenen w draagkracht vh skelet progressief te klein
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
159 | P a g i n a
Maximale botmassa op volwassen leeftijd te klein (piekbotmassa)
Genetisch (2/3e vd botmassa die je hebt, w bepaald door ouders)
Voeding
Fysieke activiteit
Secundaire ziekte en medicatie
Negatieve botbalans groter dan normaal: afname botmassa / botkwaliteit
Oorzaken
Vroeg menopausaal botverlies (daarom vnl dames veel frequenter breuken)
Calcium/vitamine D deficiëntie
Andere factoren
Versnelde botafbraak in osteoporose
Normaal: eerst afbraak, dan reversal en dan opbouw
Osteoporose: veel sterkere resorptie
Mineralisatie en opbouw is er maar kunnen dat niet aan
Imbalans: gaatjes niet helemaal opgevuld + putjes blijven over = botverlies
Diepere resorptiecaviteiten in postmenopausaal bot concentreren mechanische stress →
hierdoor gaat bot neigen tot fractuur op deze plaatsen
Gedaalde botmassa
Juiste grens vanaf wanneer men hiervan spreekt: moeilijk te definiëren
o Maar aanwijzingen voor verminderde draagkracht vh bot
Optreden van fracturen of indeukingen bij afwezigheid van of slechts minimaal trauma
Voorafgaand: radiologisch/scintigrafisch reeds aantoonbare vermindering vd totale
botmassa (= osteopenie)
Diagnose
o DEXA = dual X-ray absorptiemetrie (beste techniek): ganse lichaam of kritiek onderdeel
ervan w met dubbele X-straal onderzocht
Zo: bepaling vd botmassa (BMC), vet- en spiermassa
Hieruit densiteit per oppervlakte bot (BMD) afgeleid → vergeleken met
Gemiddelde waarden van leeftijdsgenoten
Of piekbotmassa
Of zogenaamde fractuurdrempel
Internationale overeenkomst
Osteoporose (bij postmenopauzale vrouw) = BMD < -2,5 SD onder gemiddelde vd
botmassa op jeugdige leeftijd
Osteopenie = < -1 SD onder voorgaande norm
Elke daling van BMD-gehalte bij postmenopauzale vrouwen van 1 SD is geassocieerd
met verdubbeling van gemiddelde (relatieve) fractuurrisico
o FRAX-score = schatting vh absolute risico op osteoporotische fracturen: w bepaald obv
BMD
Aantal andere belangrijke risicofractoren (www.sheft.ac.uk/FRAX)
Leeftijd
Geslacht
Al dan niet gebruik corticoïden
Familliale voorbeschiktheid
Etiologie – pathogenese
Primaire osteoporose
o Botgehalte neemt langzaam af met leeftijd
Zeker vanaf 40 – 50 jaar
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
160 | P a g i n a
Maar botverlies kan op sommige leeftijden versnellen
Juveniele idiopathische osteoporose (zeldzaam)
Postmenopauzale osteoporose: snellere daling botmassa na menopauze (spontaan of
iatrogeen) tgv tekort aan oestrogenen
Klinisch vooral tss 50 – 70 jaar
Tast vooral trabeculair bot aan: wervels, radiusuiteinde
Seniele osteoporose: verminderde botmassa in beide geslachten op hogere leeftijd
> 75 jaar
Treft vooral corticaal bot: dus ook femurhals- en humerusfracturen
o Primaire postmenopauzale en seniele osteoporose = majeure bevolkingsproblemen
Jaarlijkse frequentie heupfracturen bij Westerse vrouw
Ong 0,6% tss 76 – 79 jaar
2 (– 5)% > 90 jaar
Amerikaanse man of vrouw die 90 jaar w: respectievelijk 17 en 32% kans op die leeftijd
reeds heupfractuur te hebben doorgemaakt
o Risicofactoren voor primaire osteoporose
Vrouw
Vroegtijdige menopauze
Blank
Magere tengere lichaamsbouw
Fysieke inactiviteit
Roken
Mogelijk ook relatie met lage calcium- en hoge eiwitinname of alcoholabusus
Voorafgaande fracturen
Secundaire osteoporose
o Hormonale disfuncties (zie ook andere delen vd cursus) zoals
Hyperthyroidie: stimleert botafbraak
Hyperparathyroidie
Hypercortisolisme: CS is nefast voor bot
Remming botvorming
Stimulatie botresorptie
Hypogonadisme (man en vrouw): tekort aan oestrogenen maar ook aan testosteron
o Niet-hormonaal in combinatie met
Malabsorptie
Malnutrutie
Immobilsatie
Levercirrose
Maligniteiten (oa Kahler)
Osteogenesis imperfecta = collageenafwijking
Meestal familiaal
Typisch ook
Fracturen op reeds zeer jonge leeftijd
Blauwe sclerae: diagnose door huidbiospie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
161 | P a g i n a
Algemeen: vanaf bepaalde leeftijd is botafbraak groter dan botaanmaak bij iedere cyclus van
bot-"remodelling" → maar door vss redenen w draagkracht vh skelet progressief te klein
o Maximale botmassa op volwassen leeftijd te klein (piekbotmassa)
Genetisch (2/3e vd botmassa die je hebt, w bepaald door ouders)
Voeding
Fysieke activiteit
Secundaire ziekte en medicatie
o Negatieve botbalans groter dan normaal: afname botmassa / botkwaliteit
Versnelde botafbraak in osteoporose
Normaal: eerst afbraak, dan reversal en dan opbouw
Osteoporose: veel sterkere resorptie
Mineralisatie en opbouw is er maar kunnen dat niet aan
Imbalans: gaatjes niet helemaal opgevuld + putjes blijven over = botverlies
Oorzaken
Vroeg menopausaal botverlies (daarom vnl dames veel frequenter breuken): primaire
osteoporose
Calcium/vitamine D deficiëntie
Andere factoren: secundaire osteoporose
Diepere resorptiecaviteiten in postmenopausaal bot concentreren mechanische stress →
hierdoor gaat bot neigen tot fractuur op deze plaatsen
o Trauma: meer osteoporotische fracturen bij val
Risicofactoren voor vallen
Spierzwakte
Slecht evenwicht
Slecht zicht
Gebruik benzodiazepines
Slechte algemene gezondheid
Risicofactoren voor fractuur igv val
Val niet kunnen breken
Vallen op zijde
Leeftijd
Lage botmassa
Slechte botgeometrie
Hoge botturnover
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
162 | P a g i n a
Symptomen osteoporose (primair en secundair)
Fracturen en verwikkelingen ervan
o Vertebrale indeukingen (vooral T8 – L3) zonder voorafgaand trauma
Pijn
Verlies lengte door toegenomen kyfose
Radiologische tekens van wervelindeuking
o Laagenergetische fracturen van bv.
Pols
Femurhals
Cave ± 20% mortaliteit bij bejaarden binnen jaar na fractuur!
Ribben
Verminderde botdensiteit bij specifiek onderzoek
o Radiologisch: ontkalking pas zichtbaar als 1/4 – 1/3 vh calciumfosfaat verdwenen is
o Onderzoek
Bepaling bone mineral content van femur (femurhals) en lumbale wervels
Of dmv DEXA: - 2,5 SD T-score thv heup of lumbale wervelzuil
o Eventuele symptomen van verwikkelde osteoporose
Bv. neurologische uitval door ruggemergcompressie bij ernstige wervelfracturen
Behandeling (zie ook curus geriatire)
Causaal: igv secundaire vorm
Preventief: vooral voor risicogroepen (bv. bejaarden met lage calciuminname en lage
zonexpositie)
o Calciuminname én vitamine D (800 IE per dag) optimaliseren
Aanbevolen totale calciuminname (voeding én supplementen): 1200 – 2000 mg per dag
o Indien mogelijk: verhogen fysieke activiteit
o Valpreventie steeds te overwegen
Curatief
o Voldoende calcium + voldoende vitamine D = ook aangewezen in curatieve setting
o Evt gecombineerd met botresorptieremmers (antiresorptiva): remmen botresorptie af en
verminderen hierdoor fractuurrisico
Bisfosfonaten bv. alendronaat (Fosamax®), risedronaat (Actonel®), zolendronaat
Dagelijks of wekelijks PO
Bisfosfonaten = synthetische analogen van pyrofosfaat → inhiberen osteoclast-
activiteit
Effecten
Remmen botafbraak en verhogen botmassa
Reductie van zowel wervel- als heupfracturen
Ikv osteoporose: aangewezen bij
Bewezen osteoporose (BMD)
Starten langdurige of belangrijke dosis glucocorticoïden
Neveneffecten: vnl gastro intestinaal
Alternatief: IV bifosfonaten beschikbaar (zoledronate (Aclasta®) IV 1x per jaar)
Selectieve Oestrogenen Receptor modulatoren of SERM's bv. raloxifen (Evista®)
Positieve effecten
Verminderen risico op borstcarcinoom
Reduceren fractuurrisico (wervelfracturen) met ongeveer 50%
Nadelige effecten
Soms ongunstig effect op subjectieve postmenopauzale symptomen
Verhogen mogelijk ook risico op trombo-embolische verwikkelingen
DUS niet aangewezen bij vrouwen met belaste voorgeschiedenis
Denosumab (Prolia®)
Subcutane injectie 2x/jaar
Remt botresorptie af door immunologische inhibitie vd vorming van osteoclasten via
antagonisme vd RANKL
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016
163 | P a g i n a
RANKL = belangrijkste stimulator van osteoclastvorming
Oestrogeentherapie (HRT, hormone replocement therapy) bij postmenopauzale vrouwen
Effecten
Zeker efficiënt om verder botverlies te verminderen
Vermindert risico op fracturen
W NIET meer in primaire indicatie van osteoporose gebruikt (zie ook cursus
gynaecologie) owv ongunstige risk-benefit verhouding
o Naast resorptieremmers kan men ook soms (bij ernstige osteoporose) ANABOLE therapie
gebruiken: stimuleert botvorming → fractuurrisico verminderen
Bv. PTH 1-34: teriparatide (Forsteo®)
Dagelijks subcutane injectie
Stimuleert botvorming meer dan botafbraak → reduceert wervelfracturen (-50%)
Botwinst kan na 18 maanden therapie gestabiliseerd w door overschakeling naar
bisfosfonaten of SERM's
Strontiumralenaat (Protelos®) PO
Enkel bij patiënten > 80 jaar en zonder cardiovasuculairerisicoprofiel
In praktijk nog weinig gebruikt
Recommended