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Enfermedades desmielinizantes y dismielinizantes.

Dr. José Flores Rivera

Clínica de enfermedades desmielinizantes

Laboratorio de Neuroinmunología

Jefe del departamento de pregrado y posgrado

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía

Mielinización Normal.

• Se inicia en el 5to. mes fetal, dura toda la vida, casi completa 2 año, algunas vías de asociación aún no mielinizadas hasta 20-30 años.

• De caudal a cefálico.

• De dorsal a rostral.

• De medial a lateral.

• Del centro a la periferia.

• De sensorial a motor.

Mielinización Cuerpo Calloso

• Se inicia de caudal a rostral.

• Esplenio 4 meses.

• Cuerpo y rodilla 4-6 meses.

• Pico o rostrum 8 meses.

Enfermedades desmielinizantes

Esclerosis múltiple

Encefalomielitis diseminada aguda

Mielinolisis pontina central

Enfermedad de Marchiafava-Bignami

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Esclerosis Múltiple

• Es el prototipo de las enfermedades inflamatorias desmielinizantes.

• Es la enfermedad desmielinizante adquirida más común.

• Causa desconocida.

Esclerosis Múltiple

• Adultos jóvenes-mujeres 2>hombres

• 10 – 59 años.

• Mujeres: Lupus, enfermedad tiroidea autoinmune y esclerodermia.

• Las infecciones pueden ser el punto gatillo de exacerbación de la EM.

Presentación

• Alteraciones sensitivas: 30%

• Neuritis óptica: 16%

• Déficit motor: 9% Mielopatía Progresiva Crónica

Debilidad lentamente progresiva, espasticidad o ambas.

Clasificación

Inicio y curso de la enfermedad

• Brote-remisión 90 %

• Progresiva primaria 10%

• Secundariamente progresiva

• Síndrome de Devic: Neuromielitis óptica Desmielinización necrotizante

• Esclerosis difusa: Shilder, presentación aguda y desmielinización extensa.

• Marburg: Leucoencefalopatía fulminante

• Esclerosis concéntrica de Balo:desmielinización monofásica aguda

Variantes de EM

Criterios Diagnósticos

• Paty et al-1988 4 lesiones

> 3 lesiones incluyendo 1 periventricular

• Fazekas et al-1988 3 lesiones con 2 sig.

Infratentorial

Periventricular

> 5 mm de diámetro

• Barkhof et al-1997 4 lesiones

> 1 yuxtacortical

> 1 con reforz o > 9 sin reforz

> 1 infratentorial

> 3 periventricular

Neurology 1 38(12), 1988

Brain 120, 1997

Evolución de los criterios / EM

Schumacher et al, 1965

Poser et al, 1983

Incluye análisis de LCR, neuroimagen, potenciales evocados.

McDonald et al, 2001

Se incluyen los criterios de RM para diseminación

en espacio y tiempo (1 mes).

Ann NY Acad Sci. 1965122:552.

Ann Neurol. 1983;13:227.

Ann Neurol 2001;50:121.

Esclerosis Múltiple

Nodulares u ovoides

Milímetros a >1 cm.

Bien definidas, confluentes

Diferencial de tumores, metástasis o procesos infecciosos

Pérdida de volumen

Esclerosis Múltiple

Distribución anatómica:

• Tractos largos de sustancia blanca: cuerpo calloso, tallo cerebral (fascículo longitudinal medial, pedúnculo cerebeloso medio).

• Sistema de fibras U

• Dedos de Dawson

• Estriación subcallosa:

FLAIR sagital – 2mm sens: 94% esp:84%

Imagen

T1: Isointensas o moderadamente hipointensas-agujeros negros

Reforzamiento post contraste

Imagen

DP y T2: Hiperintensidades . Aumento del Liq. Extracelular, desmielinización y pérdida axonal-aum. Liq. intracelular

DP

T2

T1T1 c/G

T2FLAIR

Imagen

FLAIR: Fluid Atttenuated Inversion-Recovery

Tiempo de inversión largo suprime el agua libre- LCR

Lesiones hiperintensas

EM

FLAIR

Espectroscopía

• Espectroscopía: Existe disminución del NAA.

• Níveles elevados de Cho: productos de la degradación dela mielina o de inflamación.

• Esto sugiere un papel en la detección de anormalidadesdel metabolismo de membrana.

Co, Co/Cr, lipidos, Mi, Mi/Cr y

Lactatos

Cr, Naa y Naa/Cr

Espectroscopía

• Diferenciar las formas secundariamente progresivas dela forma brote-remisión, con valores menores en lasrelaciones Naa/Cr y Naa/Co, en esta última.

• Placas agudas v/s crónicas.

• Diferenciar de las lesiones

pseudotumorales.

• Seguimiento de la evolución de la

enfermedad, mejoría con el aumento

del índice de Naa/Cr.

• Monitoreo de la respuesta terapéutica

Progresión de la discapacidad física

Adapted from Kurtzke. Neurology. 1983;33:1444.

0 1 1.52.5

3.54.5

5.5

6.5

7.5

8.5

9.510

23

45

6

7

8

9500

200

Examén neurológico

normal

Discapacidad

mínima

Incremento en la dificultad

para caminar solo

Necesidad de asistencia

para caminar

Restringido a silla de ruedas

Paciente permanece en cama Muerte

La escala EDSS es una herramienta validada para determinar el grado de

discapacidad física en pacientes con EM

Terapia modificadora de la enfermedad

Primera línea

IFN β1a 30

IFN β1a 22

IFN β1a 44

IFN β1b

Acetato de glatiramero

Segunda línea

Natalizumab

Mitoxantrona

“Therapy: interrupted”

Cáncer

%

Asma Epilepsia VIH Hipertensión EM Depresión Diabetes

Berg et al. Ann Pharmacother. 1993;27(suppl):S1. Cuzick and Edwards. Lancet. 1999;353:930.

Hadijmichael et al. Neurology. 1999;52:A549. Treadaway et al. AAN. 2006. World Health Organization.

Adherence to Long-Term Therapies—Evidence for Action. 2003.

K.Z.M

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2003

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HISTORIA CLINICA

EVP

31 años

• APP: Hace 5 años pérdida súbita de la visión de ojo derecho, valorada en el INNN con esteroides IV por 3 días mejorando parcialmente a la semana y ad-integrum en 3 semanas.

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PADECIMIENTO ACTUAL:

Desde hace un año alteraciones en las funciones mentales que dificultan operacionesmatemáticas simples y limitación para la lectura evidenciado por falta de comprensión delos textos escritos de circulación diaria.

Cambios conductuales hace 2 años refiriendo ser religiosa, disminución de la libido y muyreservada en su vestir.

Movimientos involuntarios en extremidades superiores.

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R.R.F

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G.J.D

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Enfermedades Dismielinizantes

• Leucodistrofias:

Enf. Lisosomales

Alteraciones peroxisomales

Disfunción mitocondrial

Defectos genéticos que resultan en lasíntesis anormal, mantenimiento ocatabolismo de la mielina del SNC

Lisosomales

• Leucodistrofia metacromática

• Enfermedad de Krabbe

• Fabry

• Niemann-Pick

• Mucopolisacaridosis

Leucodistrofia Metacromática

• Es la leucodistrofia hereditaria más frecuente-1:100,000 nacidos vivos

• Enfermedad lisosómica

• Deficiencia de Arilsulfatasa A

• Autosómica recesiva

• 1910. Primer descripción por Alzheimer.

Leucodistrofia Metacromática

• Desmielinización simétrica-respeta fibras U subcorticales

• Acúmulo de galactosilceramida

• Formas clínicas:

Infantil tardía.

Juvenil

Adulta

• Localización: Sustancia blanca periventricular anterior, cuerpo calloso y cápsula interna.

Imagen

• TC: Dilatación ventricular, hipodensidades en la sustancia blanca, no refuerza con el contraste

TC c/C

Imagen

• RM: Señal alta difusa confluente en la sustancia blanca periventricular y en cerebelo. Tálamos hipointensos.

• Pérdida de volumen corticosubcortical

Imagen

No F-U

Leucodistrofia Metacromática

M-17a T2

Enfermedad de Krabbe

• Leucodistrofia de células globoides

• Insuficiencia de hidrolasa galactocerebrósido beta-galactosidasa

• Transmisión Autosómica recesiva en el Cr 14.

• Prevalencia 1:50,000

• Inicia entre los 3 y 6 meses de edad

Enfermedad de Krabbe

• SNC: Cúmulos perivasculares de células “globoides” multinucleadas y epitelioides mononucleares.

• SNP: Degeneración axonal

• Acúmulo de galactosil-ceramida y galactosil-esfingosina: citotóxica para la oligodendroglia.

Enfermedad de Krabbe

• Infantil – más frecuente

• Infantil Tardía

• Adulta

Enfermedad de Krabbe

Estadio 1. Hiperirritabilidad,

hipersensibilidad a cualquier estímulo.

Hipertermia. Retardo psicomotor.

Estadio 2. Degeneración acelerada.

Hipertonía, hiperreflexia y atrofia óptica.

Crisis convulsivas.

Estadio 3. Descerebración, ceguera, sordera.

Muerte.

Enfermedad de Krabbe

• Simétrica

• Localización: centros semiovales y corona radiada, respeta fibras U

cerebelo

Lóbulos occipital y parietal-inicio

Enfermedad de Krabbe

• RM: Hiperintensidad simétrica y confluente de la sustancia blanca

• Parieto-occipitales

Enfermedad de Krabbe

• TC: Tálamos y ganglios basales hiperdensos

• Corona radiada y cerebelo

• Densidad baja difusa de la sustancia blanca periventricular

Enfermedad de Krabbe

T2

Peroxisomales

• Adrenoleucodistrofia Lig a X

• Sindrome de Zellweger

• Adrenoleucodistrofia neonatal

• Enf de Refsum

• Abetalipoproteinemia

Adrenoleucodistrofia Lig al X

• Enfermedad de Schilder (1912)

• Elevación en suero de ácidos grasos de cadena larga-no metabolizados

• Defecto de la enzima lignoceroyl

coenzima A ligasa

• Brazo largo del Cr 18

• Afecta CNS, corteza adrenal y testículos

Adrenoleucodistrofia Lig al X

• 4-8 años de edad

• Alteraciones motoras y sensitivas, marcha espástica, crisis convulsivas (20%), disartria, disfasia y alteraciones visuales

• 20 % tienen enfermedad de Addison. .

Adrenoleucodistrofia Lig al X

• Adrenomieloneuropatía

Paraparesia espástica progresiva

Nivel torácico

Insuficiencia adrenal e hipogonadismo

Imagen

• Involucro de lóbulos occipitales, afecta a la sustancia blanca caudal.

FLAIR

Imagen

T1 T1 c/G

Defecto metabólico desconocido

• Enfermedad de Alexander

• Pelizaeus-Merzbaher

• Distrofia muscular congénita

Enfermedad de Alexander

• Leucoencefalopatía no familiar

• Etiología desconocida

• Descrita en 1949 por Alexander

Enfermedad de Alexander

• Infantil: 6m .retardo psicomotor, megalencefalia (con o sin hidrocefalia progresiva), espasticidad y crisis convulsivas.

• Juvenil: 7 y 14 a. disfunción bulbar, nistagmo,

ptosis, diplejía facial y atrofia lingual. Espasticidad, debilidad y ataxia. Función mental

normal.

• Adulto: simular Esclerosis Múltiple

• Macrocefalia

Enfermedad de Alexander

• Característica principal: Fibras de Rosenthal en CNS- Inclusiones proteinaceas intracitoplasmáticas en astrocitos fibrosos.

• No patognomónicas-Astrocitomas, alteraciones inflamatorias y vasculares

• Anormalidades de la sustancia blanca frontal

• Reforzamiento postcontraste presente en GB y regiones periventriculares.

• Muerte : 2-3 años después del diagnóstico

Imagen• Incremento anormal

de la señal en la sustancia blanca

• Reforzamiento con

contraste

T1 c/G

T2

E. ALEXANDER.

Pelizaeus-Merzbacher

• Trastorno recesivo ligado a X

• Pérdida de lípidos específicos de la mielina

• Alteración de la función de oligodendrocitos-hipomielinización

• Patología: mielina perivascular preservada, pero rodeada por mielina anormal-aspecto tigroide

Pelizaeus-Merzbacher

•Forma neonatal-rápidamente fatal

•Forma clásica- jóvenes –curso más prolongado

•Nistagmo, alt. esxtrapiramidales y lento desarrollo psicomotor

•Afecta fibras U

Pelizaeus-Merzbacher

• Alta intensidad de señal en forma difusa en T2

• Aspecto en parches-desmielinización tigroide

• Fosa posterior y tallo pueden ser normales.

• Ganglios basales pueden tener baja señal en T2-depósitos de hierro.

Pelizaeus-Merzbacher

Alteraciones de aminoacidos

• Enfermedad de Canavan

Enfermedad de Canavan

• Trastorno autosómico recesivo

• Deficiencia de N-acetilaspartilasa

• La desmielinización involucra toda la sustancia blanca-fibras U –durante los primeros 6 meses de vida.

• Macrocefalia

• Cerebro de aspecto espongiforme-quistes de diferentes tamaños

Enfermedad de Canavan

• Intensidad de señal alta difusa en T2

• Aspecto similar a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbaher

• Estudios de espectroscopía por RM: Pico elevado de N-acetil aspartato (NAA).

Enfermedad de Canavan

Enfermedad de Canavan

Falta casi completa en la mielinización:

Enfermedad de Canavan

Pelizaeus-Merzbacher

Mayor involucro frontal

Alexander

Mayor involucro occipital

Adrenoleucodistrofia

Resumen

•Macrocefalia

Alexander Canavan

•Hiperdensidad en NB

Krabbe

•Reforzamiento al contraste

Alexander Adrenoleucodistrofia

•Afecta fibras U

Alexander

Canavan

Resumen