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2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 1
Pharmacochimie des β-lactames
(Séminaires)
FARM 2146 : Pharmacologie spéciale
B. Marquez
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 2
Pharmacochimie des β-lactames
Objectif
corréler la structure d’une molécule avec ses propriétés biologiques
Molécule d’intérêt thérapeutique
Activité biologique
Propriétés chimiques intrinsèques
CIBLE
2
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 3
• Les β-lactames
- les pénicillines
- les céphalosporines
Rappels sur la formation du peptidoglycane
Action des β-lactames
β-lactamases et inhibiteurs
Pharmacochimie des β-lactames
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 4
Les β-lactames
3
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 5
NC
X
OCOOH
N
OCOOH
N
O
S
COOH
N
O
O
COOH
N
O SO3H
péname
clavame
carbapénème
céphème
oxacéphème
monobactame
Les β-lactames
N
O
OCOOH
N
S
OCOOH
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 6
N
S
OCOOH
NH
R
O
CH2R =
R = O CH2
Benzylpénicilline(pénicilline G)
Phénoxyméthylpénicilline(pénicilline V)
Acide 6-aminopénicillanique(6-APA)
chaîne latérale acyle
Les pénicillines
6
4
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 7
Les pénicillines
Structure tridimensionnelle
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 8
Réaction d’ACYLATION
N
S
OCOOH
H2N
N
S
OCOOH
NH
R
O
R Cl
O
+ HCl
C électrophileN nucléophile
R'C
Cl
O
RN
H
H
+ R N+
H
H
C R'
O-
RN
H
O
R'
Cl
R N+
H
H
C
R'
O
+ Cl- + HCl
Hémisynthèse des pénicillines à partir du 6-APA
5
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 9
- Tension de cycle (cycle β-lactame)
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
Ohydrolyse acide
Ph Ph
Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique
INACTIF !
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
O
Ph Ph
HO
H
N
S
-OCOOH
HN
O
Ph
HO
+ H+
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 10
- Tension de cycle (cycle β-lactame)
- Carbonyle de type β-lactamique très électrophile (pas de stabilisation par résonance)
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
Ohydrolyse acide
Ph Ph
Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique
INACTIF !
R
O
N
R'
R''
R
-O
N+
R'
R''
N
S
COOHON+
S
COOH
-O
amide tertiaire
β-lactame
STRUCTURE PLANE IMPOSSIBLE
6
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 11
- Tension de cycle (cycle β-lactame)
- Carbonyle de type β-lactamique très électrophile
- Rôle de la chaîne acyle
modifications de la chaîne latéralegroupe attracteur
N
S
OCOOH
HN
O
N
S
OCOOH
HN
OHOOC HN
S
COOH
HN
Ohydrolyse acide
Ph Ph
Sensibilité de la pénicilline G à l’acidité gastrique
INACTIF !
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 12
Pénicilline G
Pénicilline V
Amoxicilline
Oxacilline
N
S
OCOOH
HN
O
Ph
N
S
OCOOH
HN
O
OPh
N
S
OCOOH
HN
O
N
O
Ph
N
S
OCOOH
HN
O
NH2
HO
Dérivés de la pénicilline G
7
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 13Passage via les porines : TAILLE / CHARGE de la molécule
Spectre des pénicillines
Fonction acide carboxylique libre !!
→ Activité faible vis-à-vis des Gram négatif
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 14
Modification de la chaîne latérale
Ampicilline : R = HAmoxicilline : R = OH
Pénicillines à large spectre
N
S
OCOO-
HN
O
NH3+
R
Zwittérion
Carbénicilline : di-anion
N
S
OCOO-
HN
O
COO-
8
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 15
Les céphalosporines
Acide 7-aminocéphalosporinique(7-ACA)
chaîne latérale
N
S
O
COOH
O
HN
O
O
H2N
COOH
La céphalosporine C
Activité antibactérienne modérée
7
3
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 16
Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA
N
O
H2N
R Cl
O
+ HCl
S
COOH
O
O
N
O
HN S
COOH
O
O
R
O
→ Modification de la chaîne latérale en position 7
9
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 17
N
S
O
COOH
O
HN
OS
O
N
S
OH
COOH
O
HN
OS
METABOLISATION
Céfalotine
Métabolite moins actif
Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA
Modification de la chaîne latérale en position 3
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 18
N
S
O
COOH
O
HN
OS
O
Céfalotine
Céfaloridine
Zwittérion
Cycle pyridinium
Hémisynthèse des céphalosporines à partir du 7-ACA
N
S
N+
COO-
O
HN
OS
10
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 19
Céphalosporines de 2è et 3è générations
Céftazidime(3è génération)
Protection contre la métabolisation
N
S
N+
COO-
O
HN
O
N
S
N
H2N
O
COO-
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 20
Céfuroxime(2è génération)
Céfuroxime-axétil
ester qui masque la fonction acide : meilleure absorption intestinale
ester métabolisé par l’homme
N
S
O
O
HN
O
O
NO
NH2
O
N
S
O
O
HN
O
O
NO
NH2
OOO
O
O
OHO
PRO-DROGUE =
Céphalosporines de 2è et 3è générations
Injectable
Voie orale
11
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 21
N
S
R'O
OO
O
O
HNR
O
estérase
N
S
R'O
OO
O
HNR
O
H
H+
O
N
S
R'O
OHO
HNR
O
Céfuroxime-axétil
Céphalosporines de 2è et 3è générations
Céfuroxime
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 22
Rappels sur la formation du peptidoglycane
12
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 23
Formation du peptidoglycane
Bactéries à Gram négatif Bactéries à Gram positif
Peptidoglycane : polymère réticulé composé de
- glycanes : NAG, NAM
- acides aminés : composition variable selon les germes
« Building blocks »
N-Acétylglucosamine (NAG)
Acide N-acétylmuramique(NAM)
D-Ala
L-Glu
Diamino-pimélate (DAP)-NH2
D-Ala
D-Ala
NAG NAM
D-Ala
L-Glu
Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-NH2
D-Ala
D-Ala
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 24
Formation du peptidoglycane
13
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 25
Transglycosidases : liaison entre les glycanes (NAM) ⇒ ELONGATION
Transpeptidases : liaison entre les chaines d’aa ⇒ RETICULATION
Carboxypeptidases : perte du D-Ala terminal ⇒ régulation de la synthèse
Formation du peptidoglycane
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-cibles-bacteriennes.html
extra
cyto
plas
miq
ue
Plusieurs ATB inhibent cette synthèse
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 26
R1-CO ─ NH-R2 + NH2-R3 R1-CO-NH-R3 + NH2-R2
transpeptidases
transpeptidases L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala
L-Ala-D-Glu-X-D-Ala + D-AlaNH2
L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala
NH2
L-Ala-D-Glu-X-D-Ala ─ D-Ala
R1 R2
R3
NH2
Transpeptidation
14
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 27
R1 C
R3 N
N CH COOH
CH3
Enz O
H
R1 C H2N CH COOH
CH3OO
OEnz
+
H
H
H
R1 C N R3
HO
+ Enz-OH
intérmédiairesérine-acyl
R1-CO ─ NH-R2 + NH2-R3 R1-CO-NH-R3 + NH2-R2
transpeptidases
Transpeptidases : enzymes à Sérine→ alcool de la chaîne latérale
étape 1 étape 2
Étape 1 : hydrolyse de la liaison peptidique D-Ala-D-Ala, formation d’un intermédiaire sérine-acyl, libération de D-Ala
Etape 2 : nouvelle liaison peptidique formée avec le NH2 donneur, régénération de l’enzyme
D-Ala
Transpeptidation
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 28
Action des β-lactames
15
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 29
Action des β-lactames
Stéréochimie similaire entre les β-lactames et le substrat D-Ala-D-Ala des transpeptidases
Les β-lactames ciblent les transpeptidases
NH
OCOOH
H2N
D-Ala-D-Ala
N
S
OCOOH
NH
R
O
pénicilline
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 30
Intermédiaire stable
l’enzyme est bloquée
Inhibition synthèse peptidoglycane
N
S
OCOOH
Enz O H
HN
S
O
COOHOEnz
NH
R
O
NH
R
O
H2O
Action des β-lactames
Les β-lactames ciblent les transpeptidases
16
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 31
PBP1a (S. pneumoniae)
Complexe PBP1a-acyl-céfotaximeContreras-Martel et al., J. Mol. Biol. (2006) 355, 684–696
Action des β-lactames
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 32
β-lactamases et inhibiteurs
17
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 33
• Les β-lactames peuvent être hydrolysés par des β-lactamases
• 4 familles de β-lactamases (similarité de séquence)
β-lactamases
NonSerPénicillinase4NonZn2+β-lactamase3Oui, en général (selon le sous-groupe)Serβ-lactamase2NonSerCéphalosporinase1Inhibition par l’acide clavulaniqueSite actifGroupe
β-lactamases à Zn2+ : touchent la plupart des β-lactames (y compris les carbapénèmes)
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 34
ATB inactivé
Enzyme régénérée
β-lactamases : mécanisme d’action
β-lactamases à sérine
β-lactamases à Zn2+
Réaction en deux étapes
18
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 35
β-lactamases : mécanisme d’action
Wilke et al, Current Opinion in Microbiology 2005, 8:525–533
Zn2+
H2O
Métallo-β-lactamase
Zn2+
biapèneme
H2O
β-lactamase à sérine
Céfoxitine
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 36
β-lactamases : mécanisme d’action
19
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 37
Méthicilline
N
S
OCOOH
NH
OMeO
OMe
Face aux β-lactamases…
Modification de la chaîne latérale : encombrement stérique
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 38
Face aux β-lactamases…
Céftazidime
Modification de la chaîne latérale : encombrement stérique
Oxacilline
N
S
OCOOH
NH
O
N
O
N
S
N+
COO-
O
HN
O
N
S
N
H2N
O
COO-
20
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 39
Face aux β-lactamases…
les carbapénèmes
imipénème
OCOOH
SNH NH
OH
OCOOH
S
OH
NH N
O
méropénème
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 40
Co-administrer l’ATB avec un inhibiteur de β-lactamase
acide clavulanique(naturel)
sulbactame
tazobactame
Pas de chaîne latérale acylamino
Face aux β-lactamases… des inhibiteurs
21
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 41
Mécansime d’action des inhibiteurs de β-lactamases
SUBSTRATS SUICIDES
Ser
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 42
Mécansime d’action des inhibiteurs de β-lactamases
NonSerPénicillinase4NonZn2+β-lactamase3Oui, en général (selon le sous-groupe)Serβ-lactamase2
NonSerCéphalosporinase1Inhibition par l’acide clavulaniqueSite actifGroupe
Emploi en association avec les pénicillines « classiques »
22
2005-2006Pharmacochimie des beta-lactames 43
Jodi M Thomson and Robert A Bonomo, Current Opinion in Microbiology 2005, 8:518–524
Différents mécanismes de résistance aux β-lactames…
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