Farmaceutiche Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie...

Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

Insegnamento di Patologia Generale e Terminologia Medica

Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi EbertUO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC

Azienda USL 6 di Livorno

Le basi delle malattie del sistema immunitario

AGENDA

la risposta immunitaria cellulare e umoraleil complesso maggiore di istocompatibilità

il complementoipersensibilità

tolleranza e autoimmunità

Immunità innata

● detta anche naturale o congenita● comprende le risposte preesistenti alla

presentazione dell’agente offensivo:- barriere epiteliali (cute, intestino,

respiratorio)- cellule fagocitarie circolanti (neutrofili,

monociti, linfociti NK [natural killer])- cellule fagocitarie tissutali (cellule

dendritiche, macrofagi)- complemento- pronte, aspecifiche, raramente risolutive

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neutrofili eosinofilo

basofilolinfocitomonocito

cellule dendriticheAPC - antigen presenting cells

macrofagole cellule dell’immunità immediata (in blu)

Immunità acquisita

● detta anche adattativa o specifica● comprende le risposte sviluppate in seguito

alla presentazione dell’agente offensivo:- umorali: anticorpi- cellulo-mediate: linfociti- ritardate, specifiche, potenti, spesso

risolutive

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antigeni e anticorpi: definizioni

● antigene: molecola in grado di suscitare la sintesi di un anticorpo

● anticorpo (immunoglobulina): proteina prodotta in risposta all’esposizione ad agenti estranei, capace di legare l’antigene e, generalmente, di renderlo inoffensivo

● aptene: piccola molecola riconoscibile da un anticorpo, ma non in grado - da sola - di elicitarne la sintesi

● complesso immune: l’antigene e il suo anticorpo complessati insieme

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struttura delle immunoglobuline

tipi di immunoglobuline

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CD: cluster of differentiation

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linfociti T

● derivano da precursori timici- 60-70% dei linfociti circolanti- riconoscono l’antigene presentato dalle APC

attraverso uno specifico recettore: TCR- T-helper: esprimono la proteina CD4- T-suppressor/cytotoxic: esprimono la

proteina CD8

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sottopopolazioni di linfociti T helper

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12T Cell Receptor (TCR)

● le linee cellulari T riarrangiano il TCR

● ogni linfocito esprime un solo riarrangiamento

● con tecniche di biologia molecolare è possibile riconoscere una proliferazione policlonale da una clonale (neoplastica)

linfociti B

● derivano da precursori midollari- 10-20% dei linfociti circolanti- riconoscono l’antigene attraverso uno

specifico recettore: BCR- plasmacellula: linfocito B attivato e in grado

di secernere anticorpi

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14B Cell Receptor (BCR)

● le linee cellulari B riarrangiano le catene delle Ig

● ogni linfocito o plasmacellula esprime un solo riarrangiamento e produce un solo anticorpo

● con tecniche di biologia molecolare è possibile riconoscere una proliferazione policlonale da una clonale (neoplastica)

le cellule dell’immunità acquisita

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cellule dendritiche

● sono le cellule che presentano l’antigene (APC) ai linfociti T

- si trovano subito sotto agli epiteli- nell’epidermide sono dette cellule di

Langherans- sono ricche di recettori per microrganismi- esprimono abbondanti molecole per la

presentazione dell’antigene- in risposta alle infezioni migrano nelle zone

T degli organi linfoidi16

macrofagi

● fanno parte del sistema dei fagociti mononucleati

- internalizzano microbi e antigeni proteici dopo opsonizzazione

- dopo la processazione presentano frammenti proteici ai linfociti T (funzione APC)

- sono coinvolti nelle reazioni cellulo-mediate che eliminano i patogeni intracellulari

- nel fegato sono dette cellule di Kupffer- in altri tessuti possono essere descritti come

istiociti17

cellule natural killer (NK)

● riconoscibili morfologicamente come grandi linfociti granulati (LGL)

- 10-15% dei linfociti circolanti- non esprimono né BCR né TCR- sono coinvolti nelle reazioni di citotossicità

cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC)

- attività indirizzata contro virus e forse tumori

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organi del sistema immunitario

● centrali- timo- midollo osseo● periferici- linfonodi- milza- tonsille- placche di Peyer- tessuto linfatico mucocutaneo

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timo e midollo osseo

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struttura dei linfonodi21

milza

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anello di Waldeyer e placche di Peyer

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ricircolazione dei linfociti

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il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) o complesso degli antigeni leucocitari umani (HLA)

● complesso di antigeni responsabili della compatibilità tissutale tra soggetti diversi

● geni localizzati sul cromosoma 6 ● elevato polimorfismo● implicati nel rigetto dei trapianti● funzione fisiologica: presentazione di

frammenti peptidici ai linfociti T

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il complesso maggiore di istocompatibilità 26

HLAHLA

tutte le cellule nucleate e piastrinelinfociti CD8+

virustumori

patogeni extracellulariproteine solubili

APC (macrofagi, cellule dendritiche)linfociti CD4+

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citochine, interleuchine, fattori di crescita

● citochine dell’immunità naturale - prodotte da APC e NK - TNF, IL-1, IL-12, INFs, chemochine● citochine dell’immunità acquisita - prodotte da CD4+- IL-2, IL-4, IL-5, IL-17, INF-gamma● fattori stimolanti le colonie (CSF) - inducono la formazione di colonie di cellule

ematiche a partire dai progenitori- G-CSF, GM-CSF

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didascalia figura 29

Cell-mediated immunity. Dendritic cells (DCs) capture microbial antigens from epithelia and tissues and transport the antigens to lymph nodes. During this process, the DCs mature, and express high levels of MHC molecules and costimulators. Naive T cells recognize MHC-associated peptide antigens displayed on DCs. The T cells are activated to proliferate and to differentiate into effector and memory cells, which migrate to sites of infection and serve various functions in cell-mediated immunity. CD4+ effector T cells of the TH1 subset recognize the antigens of microbes ingested by phagocytes, and activate the phagocytes to kill the microbes. CD4+ T cells also induce inflammation. CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) kill infected cells harboring microbes in the cytoplasm. Not shown are TH2 cells, which are especially important in defense against helminthic infections. Some activated T cells differentiate into long-lived memory cells. APC, antigen-presenting cell.

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didascalia figura 31

Humoral immunity. Naive B lymphocytes recognize antigens, and under the influence of TH cells and other stimuli (not shown), the B cells are activated to proliferate and to differentiate into antibody-secreting plasma cells. Some of the activated B cells undergo heavy-chain class switching and affinity maturation, and some become long-lived memory cells. Antibodies of different heavy-chain classes (isotypes) perform different effector functions, shown on the right.

il sistema del complemento

● complemento: numerose proteine solubili e di membrana che, dopo attivazione, interagiscono tra loro e con altre componenti del sistema immunitario, al fine di eliminare i microrganismi per lisi

● le proteine del complemento circolano in forma inattivata

● l’attivazione avviene per proteolisi● si determina un meccanismo a cascata che amplifica il

segnale iniziale● proteine regolatrici si trovano sulle membrane delle

cellule umane ma non su quelle dei microrganismi● esistono tre vie di attivazione del complemento- classica, alternativa, lectinica

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vie di attivazione del complemento

● classica: attivata da alcune classi anticorpali dopo aggregazione su antigeni multivalenti

● alternativa: direttamente da componenti della superficie microbica in assenza di anticorpi

● lectinica: attraverso legame di una lectina plasmatica che si lega a residui di mannosio sulla superficie microbica

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38meccanismo di azione di eculizumab

reazioni di ipersensibilità

● reazioni aberranti alla esposizione antigenica ripetuta in soggetti sensibilizzati

● possono essere scatenate da antigeni esogeni (ipersensibilità p.d.) o endogeni (autoimmunità)

● spesso si associano ad una predisposizione ereditaria (es.: atopia)

● storicamente si dividono in 4 tipi

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tipo I: reazioni da ipersensibilità immediata

● detta comunemente allergia e gli antigeni prendono il nome di allergeni

● l’antigene si lega alle IgE sulla superficie dei mastociti

● la degranulazione dei mastociti libera mediatori vasoattivi (istamina) attivi immediatamente

● le reazioni possono rimanere localizzate o generalizzarsi (anafilassi)

● successivamente altri mediatori reclutano le cellule infiammatorie e può manifestarsi una reazione di fase tardiva

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antistaminci

antileucotrienici

steroidi adrenalinabeta2-stimolanti

immunoterapia

tipo II: ipersensibilità mediata da anticorpi

● causata da anticorpi che riconoscono antigeni di membrana e della matrice extracellulare

● in alcuni casi l’antigene può avere origine esogena

● l’antigene diventa patogeno dopo legame alle membrane cellulari (innocent bystander)

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tipo III: ipersensibilità da immunocomplessi

● la reazione comincia con la deposizione dei complessi immuni sulla parete dei vasi (immunocomplessi circolanti)

● in alcuni casi il complesso immune si forma direttamente nel tessuto (immunocomplessi in situ)

● di conseguenza si possono avere malattie sistemiche o localizzate

● gli antigeni possono essere endogeni o esogeni

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tipo IV: ipersensibilità cellulo-mediata

● è detta anche “infiammazione su base immune”

● le cellule responsabili sono i linfociti T helper, sottopopolazioni TH1 e TH17

● nelle reazioni causate dai TH1 predominano i macrofagi, mentre in quelle da TH17 i neutrofili

● gli effettori del danno possono essere le citochine o i linfociti CD8+

● se l’antigene persiste in loco si può formare il granuloma

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tolleranza e autoimmunità

● reazioni immunitarie specifiche per un dato antigene self

● non secondarie a lesioni tissutali altrimenti generate

● assenza di altre cause di malattie● patologie organo-specifiche● patologie non organo-specifiche● da anticorpi e da immunocomplessi● mediate da cellule

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