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@ www.allergology.at
Pathophysiologie des
Gastrointestinaltrakts
Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie
Medizinische Universität Wien
eva.untersmayr@meduniwien.ac.at
15.05.2007@ www.allergology.at
Vorlesungsablauf
07.05.07: Pathophysiologie Ösophagus 08.05.07: Pathophysiologie des Magens09.05.07: Nahrungsmittelallergien/-Intoleranzen
14.05.07: Pathophysiologie des Intestinums 15.05.07: Entzündliche u. maligne Darmerkrankungen16.05.07: Mukosale Immunität
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Lumenbegrenzende Oberfläche: 400 m2
Duodenum: 25 cm, Jejunum: 2,5 m, Ileum: 3,5 m Colon: 1,5-2 m
Pathophysiologie Intestinum
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Duodenum: 25cm, Jejunum: 2.5m, Ileum: 3.5m
– Oberflächenvergrößerung für Transport• x 2: Plicae circulares (Kerckring´sche
Falten)• x 7: Villi intestinales (DD. Zotten)• x 20: Microvilli
– Barrierefunktion: • Tight junctions• Becherzellen: Mukus• Paneth-Zellen: Lysozym (bakterizid)
– Digestion: Bürstensaumenzyme
Anatomie des Dünndarms
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Histologie des Dünndarmes
Glandulae intestinales(Lieberkühn´sche Krypten)
Villi intestinales(Zotten)
Paneth´sche Körnerzelle:Lysozym, Tryptophan, Peptidaseenterochromaffine
(gelbe) Z.: Serotonin
Nullniveau
BecherzelleLamina propria
Musc. mucosae
Lymphfollikel
Zentrales Chylusgefäß
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Anatomie des DickdarmsKolon: 1,5-2 m, ca. 7 cm Durchmesser
Tänien (Bandstreifen) Verstärkungen Längsmuskelschicht (Stratum longitudinale) der Wand des Kolonnicht gleichmäßig, sondern 3 bandförmige Streifen
Haustren: Ausbuchtungen durch Kontraktion der inneren Ringmuskulatur, keine starren Gebilde, entspr. Veränderung durch Peristaltik
Zw. Muskelschichten Plexus nervosus myentericus
Mesokolon elastisch mit hinterer Bauchwand verbunden Blut-, Lymph-, Nervenversorgung des Dickdarms
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Anatomie des DickdarmsFunktion: Wasser und Elektrolytresorption (ca. 1 l/Tag)
Schwache Motorik Verweildauer Stunden – Tage, organeigene Spontanrhythmik 6/min: schwach, keinen wesentlichen Weitertransport, auch Antiperistaltik (Rückwärtstransport) ( Speicher)
Massenbewegungen: in längeren Abständen, kräftige Kontraktionen aboraler Transport von Darminhalt
Gastrokolischer Reflex: Förderung der Kolonmotorik bei Nahrungsaufnahme
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DarmfloraBesorgen Verdauungsprozesse (Abspaltung kurzkettiger FS aus unverdaulichen Ballaststoffen, Synthese von Vit. K)
Bacteroides (Anaerobier), Bifidobacteria (30%), Eubacteriae (Anaerobier), E. coli(fakultative Anaerobier)
Erwachsener Mensch 1 x 1014 Zellen- 10% menschl. Zellen
Kolon: > 400 SpeziesDichte von 1 x 1011 Organismen / mL
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Histologie des DickdarmsTiefe Dickdarmkrypten (0,5mm), keine Zotten
einschicht., hochprismat. Epithel
4 Zelltypen:Saumzellen: Bürstensaum, Wasser- Elektrolytresorption Pinozytose-BläschenBecherzellen: 50%, bilden Gleit- und Schutzschleim
Indifferenzierte Zellen: Grund der Krypten, starke mitotische Vermehrung
Entero-endokrine Zellen: v.a. Serotonin-produzierende entero-chromaffine Zellen
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Unterschiede Dünndarm - Dickdarm
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ZöliakieDef.: Chron. Erkrankung prox. Dünndarms, bei Erwachsenen Sprue
Verminderung der resorptiven Oberfläche durch Kolonisation
Normalbefund Zöliakie
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Klassische Symptome bei Kindern: massive Malassimilation und Mangel an Nährstoffen: Leitsymptome:- Fettstühle- osmotische , breiigeDiarrhoe
- Meteorismus- Flatulenz- Bauchschmerz- Gedeihstörung- Minderwuchs
1 : 2000 Kinder
Symptome: 6. - 18. Monat• Wachstumsretardierung• Fe-Mangelanämie• Hypokalzämie• Osteomalazie, Tetanie• Hypoproteinämie: Ödeme• Diarrhoe, Steatorrhoe• Anorexie, Mißlaunigkeit
Klinik der Zöliakie
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• Fe-Mangelanämie• gelegentlich breiige Stühle • Übergewicht und Obstipation• Zahnschmelzdefekte• Nachtblindheit• Psychische Störungen• Infektanfälligkeit • Amenorrhoe• Osteoporose
• Hashimoto Thyreoiditis• Diabetes mellitus• Down Syndrom• Stomatitis aphtosa• asymptomatisch
1 : 200 Adoleszente
Zöliakie: Atypische Symptome0,5% Adoleszenten zöliakische Veränderungen Dünndarm-SH obwohl asymptomatisch od. untypische Symptome:
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Ursachen FolgenProteinmangel Ödeme, Infektanfälligkeit, MuskelatrophieVit. A Mangel NachtblindheitVit. B1, B2, B6, B12 Mangel Anämie, Haut-, SH-VeränderungenVit. D Mangel OsteomalazieVit. K Mangel hämorrhagische DiathesenK Mangel SchwächeCa Mangel Tetanie oder KrampfneigungFe Mangel Anämie
Leitsymptome ZöliakieFettstühle, Diarrhoe
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Zöliakie TriggerExogener Trigger: Gliadin/Gluten
Basalmembran
normaleMukosa
Nullniveau
Mukosa bei Zöliakie
H2O Elektrolyte
Endogener Trigger: GTT
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Mechanismen der Zöliakie- Gluten aus Nahrung
- Autoantigen: Gewebstransglutaminase
- genetische Prädisposition:
Klasse II Antigene: HLA DQ2, HLA DQ8
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Glykoprotein, bildet zusammen mit dem Glutelin eine wasserunlösliche Getreideeiweißfraktion, das Gluten (Klebereiweiss).
Diät bei Zöliakie
absolut verboten:Roggen, Gerste, Weizen, Hafer, Grünkern, Bier.
Erlaubte Nahrungsmittel sind:Reis, Hirse, Mais, Buchweizen, Kastanienmehl, Soja, Sesam, Kartoffeln, Leinsamen, Milch, Fleisch, Fisch, Öle, Tee, Eier, Obst , Gemüse.
Therapie:lebenslangerGlutenentzug
Gliadin
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TGFaktiviert
tTGTGF
latent
FibroblastenCD4+ Endothelzellen
Gewebs-Transglutaminase:Differenzierung der Epithelzellen
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tTGTGF
latent
Reifung der Epithelzellen bleibt aus Vermehrte Abschilferung von Enterozyten
Gewebs-Transglutaminase als AutoantigenZottenatrophie durch IgA anti-tTG Antikörper keine TGFβ-Konversion
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Zöliakie- Gluten aus Nahrung
- Autoantigen: tTG
- genetische Prädisposition:
Klasse II Antigene: HLA DQ2, HLA DQ8
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tTG
Erhöhte Affinität Gliadin zu MHC II
KonvertierungGliadinpeptid Gliadinpeptid
Glutamin Glutaminsäure
(Arentz-Hansen et al, J. Exp. Med. 191: 603; 2000)
T-Zellen können deaminierte Peptide über HLA-DQ2, -DQ8
oder -DR4 stärker binden AKTIVIERUNG
Gluten durch Proteinverdauung im Darmlumen zu Gliadinpeptiden abgebaut Anreicherung in Submukosa
T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine Makrophagen aktiviert
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Probleme bei ZöliakieT-Zellaktivierung Zytokin-Produktion B Zell Aktivierung
Zytotoxische T Zellen aktiviert
Bei wiederholtem AG Kontakt Typ IV Darmentzündung
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Diagnostik Zöliakie• Nahrungsanamnese • Serologie: IgA, IgG, IgM gegen Gluten
• IgA, IgG gegen tTG• Xylosetoleranz-Test
(5g D.Xylose oral, Urin sammeln über 5h)
• Histologie aus der Biopsie• Stuhlfett (normal <25% Trockengewicht);
Stuhlschwimmprobe
• Obsolet: Diät - Reintroduktion
ELISA
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Zöliakie - Immunologie1.) Immunreaktion gegen Gluten
- Darm und Serum: anti-Gluten IgA- Mukosa: Ig-produzierende B-Zellen
IEL, CD8+ T-Zellen2.) Autoimmunreaktion
gegen Gewebs-Transglutaminase- anti-Endomysium Antikörper- anti-Retikulum Antikörper
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Dermatitis herpetiformis Duhring
Subepidermale Vesikel, Neutrophile, Mikroabszesse Ablagerung IgA, C3
subepidermale Immunkomplexablagerung, 30% der Patienten
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Inflammatory Bowel Disease:
Morbus Crohn - Colitis ulcerosa
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Morbus CrohnDef.: diskontinuierlich, segmental auftretende Entzündung des gesamten GI-Traktes
Häufigste Lokalisation: term. Ileum, prox. Kolon
- transmural- Fissuren, Fisteln,- Ulcera, Abszesse - Narben, Stenosen- Analbeteiligung
17%
77%
30%
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Characteristika M. Crohn
abgeheilt
serpingiöse Ulcera
40-60 Fälle pro 100.000 Einwohner, Frauen häufiger
Typische skip lesions = Entzündung sämtlicher Wandschichten, segmental, diskontinuierlich zwischen gesunden Arealen
Verlauf:flache, aphtenartige, SH-Geschwüre (aphthoide Ulzera) Granulombildung Infiltrate mit Lympstauung, Abszesse, Fissuren und Lumeneinengungen (Gartenschlauchstenosen)
Ätiologie unklarGenetische Faktoren: pos. Assoziation HLA-DR7, -DQ4
neg. Assoziation HLA-DR2, -DR3
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Def.: Chron.-rezidivierende Darmentzündung, beginnt stets im Rektum50% kontinuierliches Fortschreiten nach proximal
- spezifische Lokalisation- Ulcera mukosal, submukosal- Pseudopolypen, Haustrenverlust
- erhöhtes Ca-Risiko
92%
Colitis ulcerosa
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Colitis ulcerosa - ÄtiologieUnklar, ev. Autoimmunkrankheit
Nachweis von zikulierenden zytotox. AK gegen Kolonepithelienverstärkte Aktivierung von CD4+ TH-Lymphoz. gegen Darmepithelien
Entzündungsprozess auf Mukosa und Submukosa beschränkt
Endoskopie: hyperämische, geschwollene SH mit Ulzera, Kryptenabszesse
Genetische Faktoren: pos. Assoziation: HLA-DR2, -DR9, DRB1; neg. Assoziation: HLA-DR4
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Gegenüberstellung IBDsM. Crohn-Läsionen von oral bis anal möglich-77% terminale Ileum-transmurale Entzündung-segmentale Läsionen-Fissuren, Fisteln in benachbarte Organe
-Narben, Stenosen, Analbeteiligung
Colitis ulzerosa-Spezifische Lokalisation im Kolon-92% Rektosigmoid-Ulzera mukosal und submukosal-Haustrenverlust, Pseudopolypen Architekturverlust
-Kryptenabszesse- erhöhtes Karzinomrisiko
Für beide gilt:-Lebensqualität reduziert durch Schmerzen, Fieber, Darmblutungen, Diarrhoen
-Malassimilation von KH, Fetten, Proteinen, gestörte Elektrolyt-resorption, Vit. B12 Mangel, Unterernährung, Kachexie
-25% extraintestinale Infektionen (Gallenwege, Gelenke, Haut, Augen)
-Todesursache: Sepsis (Infektionen), Thromboembolien @ www.allergology.at
M. Crohn Colitis ulcer.Antikörper IgG2 + IgG1+
IgA - IgA -Epithelien aktivieren CD4+ T-ZellenMakrophagen gesteigerte AntigenpräsentationAutoantikörper anti-Erythrozyten anti-Colon Protein
pANCAs+Granulozyten, MZ + +T-Zellen hyperreagil für IL-2
TH1+ normalTH2 + + (akute Phase)
IL-1, IL-6, IL-8 + +TGF- + +TNF- + +
Immunologische Veränderungen
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M. Crohn: Granulome
Colitis ulcerosa: Polyp
Kryptenabszess
Histologische Befunde
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Makrophage
Aktiv. T-Zelle
EZ
IL-1
Fibroblasten ProliferationLK
Fibrosierung
Chronische Entzündung
FAF
Kapsel
Epitheloidzellen, Riesenzellen
FAF
Granulom
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Chronische EntzündungGranuloma mit Riesenzellen
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Genet. Prädisposition: PolygenieKaukasischCrohn: HLA-DRB1*0103-DQA1*0501-DQB1*0301
HLA-DRB1*0103-DQA1*0101-DQB1*0501Colitis ulcerosa: HLA-DRB1*1502
IBD+Arthropathie: HLA-B*27, DRB1*0101
JapanCrohn: HLA-DQB1*0402,-DRB1*1502Colitis ulcerosa: DRB1*1502
M. Crohn 25 % ererbte Form ev. Mutationen des NOD (reguliert Entzündungsgeschehen) abnormale Immunantwort auf Bakterien
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M. Crohn Colitis ulcerosaMycob.avium paratuberculosis(MAP) 83% ?
(ev. Antibiotikatherapie?)
Masern Impfung Risiko Risiko
Molekulare Mimikry?
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Gene Umwelt Intestinale Flora
TRIGGER
ImmunsystemT-,B-Zellen,Makrophagen, neutrophile Granulozyten
Nicht-ImmunsystemEpithelzellen,
Endothelien
INTESTINALE ENTZÜNDUNGAnti-körper
Proteasen ROMs, NO Eicosanoide
Zytokine WachstumsfaktorenAuto-
Antikörper
Mögliche Trigger
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Diagnose der IBDGoldstandard:Kombination Bariumkontrastbrei-Radiologie, oberer GI Endoskopie, Kolonoskopie, endoskopische Biopsie
Leukozytenszintigraphie Entzündungslokalisation
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Therapie der IBDOperation (Resektion, Kolektomie)Medikamentös: Lokal, parenteral, oral:5-ASA, Corticosteroide, Schub: CyclosporinChronisch aktiver Verlauf: Azathioprin
1. TNF-alpha Inhibitoren : Infliximab, CDP 571, Etanercept, Onercept, CNI- 1493 und Thalidomid.
2. Inhibitoren Lymphozyten trafficking: Natalizumab, LPD-02 and ICAM-1.
3. Inhibitoren der Th1 Polarisation: monoklonale Abs gegen IL-12, IL-6 und Interferon (IFN)-gamma.
4. Immunoregulatorische Zytokine: IL-10 and IL-11. 5. Inhibitoren des Nuclear factor kappa beta (NF-beta.) 6. Wachstumsfaktoren: epidermal growth factor (EGF) und
keratinocyte growth factor (KGF).
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Kolorektales Karzinom 30/100.000 Einwohner/Jahrzweithäufigstes Karzinom bei Männern (BronchialCa) und Frauen (MammaCa)
90% über 50. Lebensjahr
Karzinomrisiko:Normalbevölkerung 2 – 5%kolorektale Adenome 5 – 10%Familienanamnese 10%> 15% Colitis ulcerosa 15%kolorektale Adenome 50%familiäre adenomatöse Polypose 100%
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Ätiologie KolonCa 1) Genetische Faktoren: familiäre
adenomatöse Polyposis ist obligate Präkanzerose, Familienanamnese
2) Ernährungsfaktoren: fettreiche, fleisch-reiche, ballaststoffarme Kost, Übergewicht
3) Risikoerkrankungen: Kolorektale Ca und Adenome, chron. Entzündliche Darmerkrankungen, MammaCa, OvarCa, UterusCa
4) Andere Risikofaktoren: 40 Jahre, langjähriges Zigarettenrauchen
Protektiv: ballaststoffreiche Ernährung, schnelle Stuhl-passage, Acetylsalicylsäure, Vitamin C
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Colon Karzinom - HistologieTubuläre Adenome (75%)
Villöse Adenome (5%)
Tubulovillöse A. (20%)
Low-grade Ca
High-grade Ca: muzinöse und nichtmuzinöse AdenoCa SiegelringzellCa, kleinzelligeund undifferenzierte Ca, frühe lymphogene Metastasierung
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ColonCa - Lokalisation60% Rektum > 20% Sigma > 10% Coecum, Colon ascendens > 10% übriges ColonJe tiefer Karzinom im Rektum desto ungünstiger Prognose
lymphogene Metastasierung des RektumCa über 3 Metastasestraßen
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ColonCa - SymptomeKeine Frühsymptome!!• Wechsel zwischen Obstipation und Diarrhöe• Perianale Blutabgänge aus linksseitigen Kolon• rechtsseituge Tumore: Schmerzen und Anämie• „falscher Freund“ = unwillkürlicher Abgang Stuhl, Winde• Bleistiftförmiger Stuhl (stenosierendes RectumCa)• positiver Hämokulttest („sehr empfindlich, sehr genau,
sehr unspezifisch“)• Allgemeinsymptome: Leistungsknick, Gewichtsabnahme,
schleichende Anämie• Spätzeichen: Ileus, Schmerzen bei Lumenverlegung,
Infiltration benachbarter Organe@ www.allergology.at
Colon Karzinom - StageingTNM-System:
TIS Carcinoma in situ
T1-4: Tumorinfiltration
N0-3: Lymphknoten-metastasen
M0-1: Fernmetastasen
X: nicht beurteilbar
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Colon Karzinom - StageingUICC (Dukes):
0: Carcinoma in situ
I (A): Ia: Mucosa und Submucosa
Ib: Muscularis propria
II (B): alle Wandschichten
III (C): reginale Nl. oder Infiltration in Umgebung
IV (D): Fernmetastasen
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Colon Karzinom - Diagnose• Rektale Austastung• Koloskopie• Doppelkontrastuntersu
chung oder SpiralCT• Metastasensuche:
Sonografie, CT Leber, Thoraxröntgen
• CEA: erhöhter Serumspiegel je nach Stadium, Nachsorge nach Radikaloperation
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Colon Karzinom - Therapie• En bloc Entfernung des Tumors mit ausreichendem
Sicherheitsabstand, Mitnahme regionäre Lymphknoten• Präoperative Radio-/Chemotherapie• Adjuvante Therapie: post-OP Gabe von 5-Fluorouracil• Palliative Therapie (Umgehungsanastomisen, Kryo-,
Laser-, Elektrotherapie)
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Herold: Innere Medizin
Gastrointestinaltrakt (Erika Jensen-Jarolim)
Quellenangabe
The contents of this presentation are designed for teaching purposes only, and may not be copied or published elsewhere.
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