Tumoren des Ösophagus und Magens - ukr.de · KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I / INSTITUT FÜR PATHOLOGIE Tumoren des Ösophagus und Magens Epidemiologie, Pathologie und

KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I / INSTITUT FÜR PATHOLOGIE

Tumoren des Ösophagus und

Magens

Epidemiologie, Pathologie und

Endoskopie

C. Gelbmann / P. Rümmele

UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE

Tumoren des ÖsophagusEpidemiologie

Deutschland / westl. Welt:

Plattenepithel-Karzinom

Deutschland: ♂ 4 - 5 / 100 000 / a (Inzidenz)♀ 0,5 -1/ 100 000 / a (Inzidenz)

Adenokarzinom (Barrett-Karzinom)

Deutschland: ♂ 1,2 / 100 000 / a (Inzidenz)♀ 0,2 / 100 000 / a (Inzidenz)

Lebenszeit-Risiko: ♂ 0,8%♀ 0,2%

weltweit: 8.-häufigste Karzinomerkrankung (2002)90% der malignen Ösophagus-Tumoren: Karzinome


Klin. Manifestation: Spätsymptome: Dysphagie>70 % bei Diagnose UICC-Stadium III / IV

AEG-Typ:Adenokarzinomedes ösophago-gastralenÜbergangs

Magenkarzinome

dist. Ösophaguskarzinome(Barrettkarzinome)Kardiakarzinome

subkardiales (Fundus-) Karzinome

Tumoren des ÖsophagusTumoren des ÖsophagusAnatomische Lokalisation

Plattenepithelkarzinome


Plattenepithelkarzinome

Adenokarzinome

USA: kompletter epidemiologischer Shift

seit 1970: Barrett-Karzinome: Inzidenz + Prävalenz in USA + westl. Welt

(Altersstand. Inzidenz / US-Standardbevölkerung)

Pohl, JNCI 2005

Inzi

denz

(Rat

e pr

o 1.

000.

000)

1975 1980 1985 1990 1995 2000

35

30

25

20

15

10

5

0

Epidemiologie der Ösophaguskarzinome


Histologische Sub-Typen der ÖsophaguskarzinomeEinzugsgebiet Tumorzentrum Regensburglt. Bayerischem Krebsregister* 1992 – 2004

Epidemiologie der Ösophaguskarzinome

9% 18%

9%20%

17%

21%

19% 19% 25%

16%

34%20%

31%

32%

17%8%

14% 5% 10% 4% 3% 5%4% 7%

3%

55% 50%

63% 64%75% 73% 71% 69%

81%

61%

73%

61%72%

16%

36%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Diagnosejahr

Rel

ativ

e Hä

ufig

keit

KEINE HISTOLOGIE

CARCINOMA IN SITU

ANDERE CA

ADENOKARZINOM

PLATTENEPITHELKARZINOMPlattenepithel-Karzinome

Adenokarzinome

Andere Karzinome

Carcinoma in situ

keine Histologie


Risikofaktoren Plattenepithel- Adeno-karzinom karzinom

Alter / Rasse 60-70 / schwarz 50-60 / weiss♂ : ♀ 2-4 : 1 7 : 1Tabak +++ ++Alkohol +++ (+)Z.n. PEC (HNO), Radiatio (Kopf-Hals) ++ -Achalasie, Plummer-Vinson Syndrom +++ -

Refluxkrankheit / GERD - +(Prävalenz 10-20%)

Übergewicht / BMIHiatushernieLife-style / Ernährung Familiäre Häufung Medikamente (Relax. unt. Ösoph.-sphinkter)

Barrettösophagus (BE) - +++


Def. BE: endoskopisch: Zylinderepithelmetaplasiehistologisch: intestinalisierte Schleimhaut mit Becherzellen (IM)

• Long-Segment Barrettösophagus > 3cm (LSB)• Short-Segment Barrettösophagus < 3 cm (SSB)• Mikroskopischer Barrett (makroskop. unauffällige Z-Linie)

Barrett-Ösophagus (BE)

Prävalenz BE: in Literatur sehr unterschiedliche Angaben: Patienten-Selektion, Biopsie-Protokoll, etc.

(Aktuelle populationsbezogene schwedische Studie: n=1000; Ronkainen, Gastroenterology 2005)

BE ca. 1,6%: SSBE 1,1%, LSBE 0,5%(♂>♀; keine Assoziation zu Schweregrad der Ösophagitis)

▪ asymptomatische Patienten: 1,4 % (Ronkainen, Gastroenterology 2005)▪ bei Refluxsympt. / Ösophagitis: 2,3 % (Ronkainen, Gastroenterology 2005)▪ high risk Patienten-Gruppe: 13,2 % (Westhoff, Gastrointest Endosc 2005)

(chron. GERD, weisser ♂ , > 50 J)

IM Typ III


Intestinale Metaplasie-Intraepitheliale Neoplasie-CA-Sequenz

HG-IEN AdenokarzinomLG-IENindefinite

Inzidenz von IEN und CA bei BE: in Literatur beträchtliche Unterschiede:

LG-IEN: 4,3% / Jahr (66 % Regression, 21% Persistenz, 13% Progress)HG-IEN / CA: 1,3% / Jahr (1 / 75 Patientenjahre)CA: 0.5% / Jahr (1 / 212 Patientenjahre)CA: 0.6% / Jahr (1 / 156 Patientenjahre) bei LG-IEN

prosp. Multicenter-Kohorten-Studie: 618 BE-Pat., mittl. follow-up: 4,12 J.: Sharma, Clin Gastroenterol Hepatol 2006

LG-IEN und p53-Expression (IH) -> erhöhtes Progressionsrisiko ?Survivin, Racemase, Her2-neu Bürstenzytologie+FISH: spezifische progressions-assoziierte molekularer Alterationen ?

Bislang keine etablierten molekularen oder immunhistochemischen prädiktiven Marker !

Interobserver-Variabilität !

Zweitbegutachtung vor

relevanten Therapieentscheidungen

BE

Risiko-Stratifizierung von BE-Patienten wünschenswert: „Biomarker-Panel“


Standard der Biopsieentnahme:

Endoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus4 Quadranten im Abstand von 1-2 cm

zusätzlich aus makroskopisch verdächtigen Arealen

Verbesserte “optisch geführte” Biopsieentnahme

Färbetechniken (Methylenblau, Hervorhebung mit Essigsäure)

Narrow Band Imaging

Fluoreszenzdiagnostik

Hoch auflösende Videoendoskopie (HDTV)

Vergrößerungsendoskopie

Diagnostik

Aber: niedrige Compliance der endoskopierenden Ärzte


Methylenblau

- Aufnahme durch aktiv absorbierendes Gewebe (Methode ist zeitlich aufwendig!)

Verbesserte Diagnostik von IEN ?- Verlust der Absorptionfähigkeit → keine Färbung

Subjektive Beurteilung ?

Eisessig 1,5%

- reversible Denaturierung von Zellproteinen →Barriereverlust des Zylinderepithels→ Hervorhebung des Epithelmusters (pit pattern)

I : round pit openingsII : reticular pits

III: villösIV: riged

gastraleMetaplasie

IntestinaleMetaplasie

(Sensitivität > 90%, Spezifität 42 - 61%Canto, Endoscopy 2001;Kiesslich, Gastrointest Endosc 2001

IM

GM

HDTV

Endoskopische Färbung bzw. Hervorhebung von Barrettepithel


Kombination HDTV und Vergrößerungsendoskopie mit Essigsäurehervorhebung

Essigsäure-geführte Biopsien: - 78% Detektion von Barrettepithel vs. 57% bei Zufallsbiopsien - ca. 50% weniger Biopsien notwendig um Barrett zu diagnostizieren

Hoffmann, Gastrointest Endosc 2006

Erkennen von IEN ?

Vergrößerung 115xGastrale Metaplasie Intestinale Metaplasie


Narrow Band Imaging

- Blaues Licht mit kurzer Wellenlänge penetriert das Gewebe nur oberflächlich

- verursacht weniger Lichtstreuung- wird stark von Hämoglobin absorbiert

NBI - spezielles Filtersystem - vorwiegend blaues Licht

Vorteil:- bessere Darstellung des Epithelmusters und des

oberflächlichen Gefäßnetzes ohne Färbung- am besten kombiniert mit VergrößerungsendoskopieNachteil:- am besten geeignet für gezielte Inspektion, weniger

geeignet für primäre Detektion von Läsionen

Bild

Gastrale Metaplasie Intestinale Metaplasie High grade IN

Kara, Gastrointest Endosc 2006


Autofluoreszenzdiagnostik

- Autofluoreszenz durch „Fluorophore“ im Gewebe (z.B. Kollagen)

- veränderte Gewebebestandteile (weniger Kollagen) in Karzinomen

Vorteil: verbesserte Sensitivität für high-grade IEN und Frühkarzinome (Videogerät) Nachteil:mäßige Spezifität und mäßiger positiv prädiktiver Wert ca. 50% (hohe falsch-positive Rate)

Keine Unterscheidung zwischen low-grade IEN und Barrett-Schleimhaut ohne IEN

Kara, Gastrointest Endosc 2005

noch experimentell

Barrett-Frühkarzinom


Differenzierte Überwachung des Barrett-Ösophagus nach Grad der Intraepithelialen Neoplasie (IEN)

Empfehlung der DGVS - Modifikation der Empfehlungen des American College of Gastroenterology von 2002 (Sampliner, Am J Gastroenterol 2002)

Messmann, Z Gastroenterol 2005

keine IEN nach 2 neg. Kontrollen nach 2 neg. Kontrollen im 1. Jahr alle 3 Jahre alle 4 Jahre

Low-grade IEN initial 1/2-jährlich wie Long-Barrett-Ö.falls 2-mal negativ → Kontrolle jährlich

falls low-grade IEN→ endoskopische Resektion

High-grade IEN → Resektion (endoskopisch wie Long-Barrett-Ö.oder chirurgisch)

Grad der IEN Long-Barrett-Ö. Short-Barrett-Ö.


- dunkelbraune Färbung von Glycogen in normaler Mukosa- Intraepitheliale Neoplasien, Karzinome und Entzündungen haben geringen oder

fehlenden Glycogengehalt → bleiben ungefärbt

Vorteil: - Steigerung der Sensitivität zur Erkennung von IENvon 62% auf 96%

Nachteil: - wenig spezifisch für IEN (Spezifität 20-65%) Dawsey, Cancer 1998

Lugol’sche Lösung: Kaliumjodid/Jod

Plattenepitheliale IEN / Karzinom


Epidemiologie des Magenkarzinoms

Adenokarzinomdes Ösophagus

Kardiakarzinom

Inzi

denz

Pohl, JNCI 2005

Kardia-Karzinome

seit 1970: Inzidenz ↑ analog Barrett-Karzinompos. Assoziation zu Refluxkrankheit (GERD)

1975 1980 1985 1990 1995 2000

30

25

20

15

10

5

0

Inzi

denz

(Rat

e pr

o 1.

000.

000)

1930: häufigste karzinombedingte Todesursache(USA, westl. Welt)


0

5

10

15

20

25

30

35

40

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

C15 Männer

C15 Frauen

C16 Männer

C16 Frauen

Epidemiologie des Magenkarzinoms

Altersstandardisierte Erkrankungsrate je 100.000(Europastandard) 1980 – 2002

c Robert-Koch-Institut, 2002

Intestinaler Typ: ↓↓Diffuser Typ: − / ↑

♂♀

Non-Kardia-Karzinome

seit 1930: Inzidenz ↓↓

Nahrungsmittelkonservierung (Kühlschränke)

gesündere Ernährung

bessere Hygiene: HP-Infekt. und -Prävalenz ↓

Einführung der HP-Eradikation


H. pyloriInfektion(Kindheit)

chronische(oberflächl. asympt.)

Gastritis

chronischatropheGastritis

intestinale Metaplasie

IEN:LG / HG

Adeno-karzinom

80 % 50 % 40 % 8 % 1 %

Risikofaktoren

Familienanamnese (HNPCC, Li-Fraumeni-Syndrom)Z. n. Operation (BII-Magen), AI-Gastritis, Adenome, Ernährung, life-styleHP-Infektion:

WHO 1994: HP=Typ I-Karzinogen(für Nicht-Kardia-Karzinome)

HP= ? Protektiv für Kardia-Karzinome?

Säureproduktion ↓Refluxkrankheit ↓

Prädiktiver histologischer Magenkarzinom-Risiko-Index ??

Schwere der Gastritis: Corpus ≥ Antrum (1)Aktivität der Gastritis: Corpus ≥ Antrum (1)IM vorhanden im Antrum und / oder Corpus (1)

Positiver prädiktiver Wert für KarzinomScore 2: 79%Score 3: 94%

Correa-Kaskade: Correa, Cancer Res 1988

matched control study; Vieth, World Journal Gastroenterol 2006


Chromoendoskopie in Kombination HDTV und Vergrößerungsendoskopie

- Hervorhebung suspekter Areale- Keine Suchmethode, keine Indikation für Routine-ÖGD- bislang keine allgemeingültige Klassifizierung der Befunde

Noch keine Daten, ob sich diese Methoden auch im klinischen Alltag bewähren!

Methylenblaufärbung

Intestinale Metaplasie

Vergrößerung Verlust des Schleimhautmusters

Dysplasie


Detektion von Adenomen und (Früh-) Karzinomen des Magens

Indigokarmin

- plastische Hervorhebung der intestinalen Mukosa(Kontrastfärbung)

Autofluoreszenz

- in Zukunft möglicher-weise primäre Such-methode

Narrow band imaging

- Hervorhebung der Gefäßarchitektur suspekter Areale


Zusammenfassung

Sorgfältige EndoskopieBiopsieentnahme bei verdächtigen Läsionen, ggf. ChromoendoskopieIn Zukunft verbesserte Diagnostik durch neue technische Entwicklungen

Diagnostik

• Barrettkarzinom - steigende Inzidenz ⇒ empfohlenes Screening für Patienten mit Barrettösophagus (Intervalle ?)

• Plattenepithelkarzinom - Screening bei Risikopatienten (z.B. HNO-Tumor)• Magenkarzinom - abnehmende Inzidenz der Nicht-Kardia-Karzinome

- keine empfohlenen Überwachungs-Progrogramme- Überwachung bei Adenomen (Intervalle ?)- Überwachung bei Atrophie und intestinaler Metaplasie?

1. Schritt 2. SchrittHDTV plus Autofluoreszenz NBI plus Vergrößerungsendoskopie

Screeningmethode Zielinspektion und Zielbiopsie

Geräte mit HDTV, Autofluoreszenz, NBI und Zoom

Hohe Sensitivität Hohe Spezifität

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