View
102
Download
9
Category
Preview:
DESCRIPTION
GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL. ARSACS SPASTILISE ATAXIA UURIMINE PÕHJA QUEBEC POPULATSIOONIS. POAG (Primary open-angle glaucoma). - progressiivne nägemisnärvi degen e ratsioon 1) suletud nurga glaukooma 2) avatud nurga glaukooma (open-angle e. POAG ) - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE GLAUKOOMA HAIGUSE TEKKE UURIMINE QUEBEC POPULATSIOONI NÄITELQUEBEC POPULATSIOONI NÄITEL
ARSACS SPASTILISE ATAXIA UURIMINE PÕHJA QUEBEC POPULATSIOONIS
POAGPOAG (Primary open-angle glaucoma) (Primary open-angle glaucoma) -progressiivne nägemisnärvi degeneratsioon 1) suletud nurga glaukooma 2) avatud nurga glaukooma (open-angle e. POAG) 60-70% kõikidest glaukooma juhtumitest TIGR ( trabecular meshwork-inducible glucocorticoid
response) e. myocilin (MYOC) TIGR/MYOC mutatsioon on dominantne autosoomne
tunnus. Esineb rohkem kui 40 mutatsiooni TIGR/MYOC
kolmandas eksonis
Geneetiliste uuringute Geneetiliste uuringute eesmärgikseesmärgiks
1) leida, millise geeni mutatsioon põhjustab POAG.
2) jälgida selle mutatsiooni levikut ja jaotust populatsioonis, mis aitab paremini aru saada nende seost glaukooma kliiniliste aspektidega.
IIsoleeritud populatsioonidsoleeritud populatsioonide e uuringu eelisuuringu eelis
-lihtne mutatsiooni kandjate koguarvu kindlaks tegimine
-lihtsam defineerida ja analüüsida selle mutatsiooni tagajärjel tekkinud haiguse fenotüüpi
-lihtsam identifitseerida haiguse vastu suurema eelsoodumusega perekondi ja nende mutant geenide panust komplekshaiguste tekkimisele.
Quebec populatsioonQuebec populatsioon
1608-1760. aa immigreerusid Prantsusmaalt
koosnes 8500st prantsuse immigrantidest
praegult Quebec provintsi elavad 6.mln elanikud
Viimase 300 aasta jooksul nende populatsioon on järjest kasvanud
leiti TIGR/MYOC geeni mutatsioone
GGllaauukkoomat põhjustavate oomat põhjustavate mutatsioonidemutatsioonide analüüs analüüs
20 erinevat kodeerimisjärjestuste kombinatsiooni analüüs
13-s on aminohappete kodeerimisjärjestuste muutused
9 on seotud gloucoomat põhjustavate mutatsioonidega
Gly367Arg (24-26), Gln368Stop (15,27-32), Lys423Glu(33) ja Pro481Leu (14)
kirjeldati kindlat alleel/haplotüüpe mustrit
AAlleel/haplotüüpe mustlleel/haplotüüpe musterer
alleel/haplotüüpe muster ümbritseb haigusele vastuvõtlikkust põhjustava alleeli
tähtis asustaja efekti tuvastamisel ning geenide ja haiguse omavahelise assotsiatsiooni testimisel.
Asustaja populatsiooni uuringAsustaja populatsiooni uuring
12 polümorfset markerit TIGR/MYOC geeni 1q24-q25 Arg126Trp, Thr293Lys, Gly367Arg,
Gln368Stop, Lys423Glu ja Ala445Val
GGeneetilieneetilinene analüüs analüüs deletsioonide tuvastamiseksdeletsioonide tuvastamiseks
eesmärk selgeks teha:1) millised geneetilistest variatsioonidest on
tõelised haigust tekitavad mutatsioonid? 2)millised on mittepatogeensed polümorfismid?
Arg126Trp ja Ala427Thr
TIGRTIGR//MYOC mutatsioonide MYOC mutatsioonide sagedussagedus
22,2% peredel, kellel esines autosoomne dominantne POAG haigus
4% glaukooma mitte põdevatel indiviididel 33,3% patsientidel esines Gln368Stop
asendus, mis on kõige sagedamiseks mutatsiooni variandiks uuritud indiviidide hulgast
- eelnevalt kirjeldatud mutatsioonid ja uued, haigusega seotud mutatsioonid esinesid uuritud populatsioonis
-TIGR/MYOC esmasmutatsioonidel on üks ja sama “core” muster.
-Enamus esinevatest prantsuse-kanada populatsioonis TIGR/MYOC mutatsioonidega seotud glaukooma juhtumitest olid päritud väikese asustaja grupilt.
Leiti tõenäosust (P) selle haiguse haplotüüpi säilitamist spetsiifilisel geneetilisel distantsil (rekombinatsiooni fraktsioon), kindla põlvkonna arvuga g.
P = (1 - )g
Tõenäosus leida kas või ühte haplotüüpi, mis pärineks ühelt kindlalt eellaselt, g põlvkonnade möödudes on
> või = P
P< [ 1-(1 - )gn ]
kus n on haplotüüpide arv.
Gly367Arg, Gln368Stop, Thr293Lys ja
Arg126Trp.
näitasid haplotüüpi ülekande sagedust > kui 1cM
Arvestades, et enamik prantsuse-kanada populatsiooni elanikud pärinesid ühest eellasest, mis oli umbes 10 põlvkonna tagasi ja nende mutatsioonide haplotüüpide arv on vastavalt:
nArg126Trp=3, nThr293Lys=4, nGly367Arg=3 ja nGln368Stop=7 kui <1cM, saime: PThr293Lys=0,33, PGly367Arg <0,26, PArg126Trp<0,26,
PGln368Stop<0,51
JäreldusJäreldussellise väikese haplotüübi kandjad, võisid
oma mutatsiooni pärida mitmest erinevast eellasest, võrreldes nende indiviididega, kellel esinevad pikemad haplotüüpid.
-> Arg126Trp, Thr293Lys, Gly367Arg ja Gln368Stop mutatsioonide Quebec populatsiooni sisse toomisel osalesid mitu kandjaid.
AAsustaja effekti ülemaailmse levikusustaja effekti ülemaailmse leviku
hüpoteesihüpoteesi toetustoetus
Gln368Stop kandjate seas leiti TIGR/MYOC markerite haplotüüpe ja vana mutatsiooni haplotüüpi musterid nii USA-s, Kanadas ja ka Austraalias.
Myocilin-mutatsioonidega perekondade genotüüpide võrdlemine kontroll indiviidide genotüüpidega võimaldab haiguslookuste piirkonnade kattumist lühendada.
See võimaldab kiirendada oletatava haigustekitava geeni otsingut.
Spastiline ataxia Spastiline ataxia (ARSACS või SACS)(ARSACS või SACS)
on neurodegneratiivne autosomaalne retsessiivne haigus
esineb sageli Quebec populatsioonis alleeli sagedus on 1:22. geen asub 13.-nda kromosoomi pikas õlas
(13q11).
ARSACSARSACS
-sensornärvi signaaliülekande häired - motoorse närvi madalam aktiivsus -hüpermüeliini moodustamine närvikius SACS geeni valk-sacsiin osaleb chaperon –
vahendatud valkude pakkimisel ekspresseeritakse kesknärvisüsteemi rakkudes ARSACS lookus asub D13S232 lookusest 0.42
cM distaalselt.
CSLSJ populatsioonCSLSJ populatsioon
kõrge ARSACS-i sagedusega, pärineb Quebec populatsioonist
populatsiooni peamiseks väärtuseks on 1) suht väike haplotüübi segmentide suurus
2) iseloomustatakse eellases toimunud meiooside arvuga
3) haplotüüpide suurus on umbes 0,5 –1 cM.
ARSACS patsientide ja ARSACS patsientide ja kontrollide DNA võrdluskontrollide DNA võrdlus
1 nukleotiidi deletsiooni 6,594 positsioonis lugemisraami nihe ja stopkoodoni kadumine g.5254C -> T stopkoodoni asendamine arginiiniga g.3945C->T, g.6603T->C, g.7731C->T,
g.10054C->T alaniini ->valiiniga.
SACSIINSACSIIN SACS geeni produkt 437 kDa valk Homolooge ei ole C-term.- DnaJ motiiv N-term.- Hsp90 sarnane domään koosneb 3-st suurest segmendist ,7 tuuma lokalisatsiooni
signaali osaleb chaperon-vahendatud valkude pakkimisel sacsiin valgu struktuurne muutus -> teiste valkude
ebakorrektne pakkimine -> neurodegeneratiivse haiguse tekkimine.
Recommended