GMP 认证申报资料及现场检查中发现的问题...

GMP 认证申报资料及现场检查中发现的问题

云南省食品药品监督管理局药品认证审评中心 2008.5

内容提要一、认证情况简介二、认证现场检查中发现的问题三、申报资料中存在的问题

认证情况简介全省通过 GMP 认证药品生产企业共 158 家，其中无菌制剂（含生物制品）生产企业 26家，原料药及非无菌制剂生产企业 108 家，医用氧生产企业 17 家，中药饮片生产企业 7家。

认证情况简介 06 年认证 35 家，飞行检查 25 家，跟踪检查10 家，有因飞行检查 2家 ，飞行检查及跟踪检查现场检查报告中严重缺陷 8项，一般缺陷项 447 项 。

07 年认证 38 家，飞行检查 52 家（次），有因飞行检查 3家 4次， 52 份飞行检查现场检查报告中严重缺陷有 11 项，一般缺陷 316项 。

现场检查中发现的问题 1. 缺陷项目统计 a.125 份现场检查报告样本统计 b.07 年认证缺陷项目统计 c.07 年飞行检查缺陷项目统计 2. 缺陷项目主要涉及内容

125 份报告书缺陷项目统计

出现频次 条款编号

100 次（ 80% ）以上的 6001 、 6501

70-80 次（ 56%-64% ）的 6801 、 7510

50-60 次（ 40%-48% ）的 0701 、 7503 、 8401

40-50 次（ 32%-48% ）的 0601 、 7009

07 年认证缺陷统计

缺陷项目类别 次数 主要缺陷项目

机构与人员 40 0601 、 0701

厂房与设施 710801、 1204、 1504 、 2401、 2601、 2802

设备 483301 、 3401、 3501、 3601、3602、 3701

物料 23 3801、 4002

卫生 26 4902 、 4903

验证 18 5801、 5901、 6001

文件 36 6402 、 6501

生产管理 526701、 6801、 7009、 7301

质量管理 537502、 7503、 7510、 7601

产品销售与回收 0

投诉与 不良反应 1 8101

自检 15 8301、 8401

07 年飞行检查缺陷统计

缺陷项目类别 次数 主要缺陷项目

机构与人员 25 0601 、 0603 、 0701

厂房与设施 561001 、 1101 、 1201 、 1205 、1502 、 1504 、 1602

设备 41 3501 、 3601 、 3701

物料 33 3902 、 4002 、 4302 、 4702

卫生 13 4902 、 4903 、 5401

验证 26 5801 、 6001

文件 48 6401 、 6501 、

生产管理 246701 、 6801 、 7009 、 7201

质量管理 35 7503 、 7510 、 7601

产品销售与回收

投诉与 不良反应 7 8001

自检 8 8301

机构与人员发现较多的缺陷条款： 0601 、 0603 、 0701 涉及内容： a. 足够资历与经验的人员缺乏——人员不稳定，人员的实践经验和知识无法应付可能出现的问题，导致产生质量问题的风险；

b. 上岗和继续培训针对性、专业性、持续性差——培训缺乏目的性，流于形式，培训效果在实际操作中难以体现 ；

机构与人员 c. 未严格按书面规定操作 ——文件未进行培训，不能清晰理解要干什么，职责是什么，如何按规操作并准确记录；

d. 未雇用特殊专业人员 ——如空调、机械工程师或技工； e. 无足够的员工完成工作任务 ——存在岗位临时顶替现象，不重视培养合格、有经验的后备人员；

f. 人员、理念、执行与 GMP 要求有差距

厂房和设施、设备

发现较多的缺陷条款： 0801 、 1001 、 1101 、1201 、 1204 、 1205 、 1502 、 1504 、 1602 、 2401 、 2601 、 2802 、 3501 、 3601 、3602 、 3701

涉及内容： a. 生产环境——对厂区周围地势、气候、噪声、产尘、邻居等因素不进行了解 ;

——厂区的卫生状况不佳 ;——污染/废水未经处理或收集就排放；

厂房和设施、设备

b. 厂房 ——防止昆虫和其他动物进入措施不力 ; ——不易清洁、维护保养不当； ——生产区或储存区的面积空间与规模不相 适应，储存区的物料等防止差错和交叉污染的措施不当；

c.洁净区 ——洁净厂房未分析定期监测结果； ——指示压差装置未按需安装；

厂房和设施、设备

d. 空调系统、水系统——水系统定期清洗消毒的设定不合理；——水系统定期监测警戒限与行动限未设定；——取水点防止污染措施不力；——空调系统未按规定维护、保养；——高效过滤器未监测或措施不完善；

厂房和设施、设备 e. 设施、设备——未按需安装捕尘设备；——未按规定维护、保养；——微生物检查室洁净级别不符合药典要求；——部份生产和检验用仪器、仪表未定期校验 ；

——部分设备无状态标识或不规范；——呼吸器、压缩空气过滤器管理不清晰；

物 料发现较多的缺陷条款： 3801 、 3902 、 4002 、4302 、 4702

涉及内容： a. 物料管理——供应商审计与评估仅进行合法性审查；——标签说明书领用等规程的可操作性差 ;——中药材、中药饮片状态标识内容不完整；——不合格物料未及时处理；

物 料

b. 物料检验——原、辅料未按批取样检验；——复验周期未设定或设定不合理，到期未进行复验；

c. 物料储存——标签、说明书帐物不符；——未按规定储存物料；

卫 生

发现较多的缺陷条款： 4301 、 4902 、 4903 、 5401

涉及内容： a. 卫生管理——对进出洁净区人员控制不力；——清洁记录形式化； b. 人员卫生——工衣穿戴不符合要求。

卫 生

c. 厂房、设施、设备卫生——清洁与清场不彻底；

验 证

发现较多的缺陷条款： 5801、 5901、 6001涉及内容： a.验证管理——验证组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；

——无验证主计划，验证管理缺少系统性和计划性；

——无再验证的规定； b.验证文件缺乏完整性

验 证——验证文件无系统的编号，追溯性差；——验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；

——原始记录和原始资料未以文件形式归档；——验证数据没有进行汇总评价；——无偏差漏项记录与调查；——无验证相关人员的培训记录；

验 证 c. 验证项目不全面——影响药品质量的工序或设备改变时未及时进行评价和验证；

——原料药未对所有认证品种做验证；——设备清洗验证未对所有品种进行分析评价

——新增品种未做验证和评价

验 证 d. 验证的内容不充分——如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统 PID 图；

——高效过滤器没有检漏 ,初中效过滤器的初阻尼未确认 ;

——工艺用水系统验证无材质报告，无系统PID 图和取样点图；

——无贮槽、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；

验 证——中药制剂对前处理及提取工序未做验证；——验证中采集数据较少，不具有分析价值和统计意义；

e. 验证的方法不合理——残留量标准确定不合理；——检测方法的选择不合理；——检测方法未经验证；

文 件发现较多的缺陷条款： 6401 、 6501涉及内容： a. 文件的制定——可操作性较差，流程描述与实际不符，缺乏异常情况下处理流程，文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见；

b. 文件的管理——文件发放控制体系不严密，随意变更，未定期进行文件修订；

——文档管理混乱，无产品质量档案；

生产管理发现较多的缺陷条款： 6701 、 6801 、 7009、 7201

涉及内容： a.批记录——批记录未按规定修改；——批记录中未纳入所用设备运行情况、关键工序操作过程、主要项目检测结果等内容，如灭菌柜的自动检测记录、生粉入药的微生物限度检查结果；

——批记录中数据不完整、追朔性差；

生产管理 b. 生产过程管理——未坚持物料状态标示；——生产操作间无相应 SOP; ——物料平衡（收率）的未确定、未检查；——相对负压、捕尘设施有效性不佳与清洁不彻底；

——未按标准规程操作并及时准确记录；——物料、器具定置管理。

质量管理发现较多的缺陷条款： 7502 、 7503 、 7510 、7601

涉及内容： a. 质量标准——内控质量标准应高于国家标准；——国家标准未能控制的项目（如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂），在内控标准中未给予增定；

质量管理 b. 实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题

——仪器设备与主要产品检验工作不匹配；——未按要求进行仪器校验测试；——试液标签书写不规范，标准液配制、贮存不当；

质量管理 c. 质量检验——取样不具代表性；——检验记录真实性与完整性欠缺；——检验设备使用记录不完整；——委托检验的执行不力； d. 稳定性评价与考察——留样数量不足；——稳定性考察的环境条件不符合要求；——稳定性考察的项目不够；

自 检 发现较多的缺陷条款： 8301、 8401 涉及内容： a. 全面性 ——如文件系统未纳入自检； b. 针对性 ——自检形式化，与自身产品特性结合不密切； c.意见性 ——自检对质量保障体系未产生推动作用；

申报资料中存在的问题 1. 申请表 ——填写内容不全，如缺中药前处理及提取、英文翻译等 ；

——申请书未附申请认证剂型及品种表； 2. 资料内容 ——厂房平面布局图送、回、排风图不清晰或不全；大部分企业未报设备布局图；

——生产车间概况图不标明净化级别，无设备安装平面图；

——生产剂型和品种表内容不全；

申报资料中存在的问题——变更生产地址未及时变更品种的注册批件；

——工艺流程的书写不规范 ; ——新建企业、新增生产范围缺批生产记录复印件；

——自检报告千篇一律，对申请认证剂型或品种特殊性要求无说明，无上次认证不合格项目的整改情况；

申报资料中存在的问题 3. 证明性文件——未提供符合消防、环保的证明；

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