Hasse Karlsson 4.5.16

Raskausajan psyykkinen vointi ja

lapsen aivojen kehitys

Hasse Karlsson, LT, FM, Integratiivisen neurotieteen ja psykiatrian professori,

FinnBrain –tutkimusryhmä, Turun yliopisto

Ylilääkäri, VSSHP/psykiatria Johtaja, Turku Brain and Mind Center

Esityksen sisältö

•  Raskausaika (ja varhaislapsuus) vaikuttavat merkittävästi lapsen aivojen kehitykseen ja tulevaan terveyteen

•  Mitä tiedetään välittävistä mekanismeista?

•  Miten tätä tutkitaan FinnBrain tutkimusprojektissa?

 FinnBrain  -­‐  syntymäkohor1tutkimus  

Yli  4000  perheen  (11000  yksilön)  prospek=ivinen  kohor1,  jossa  selvitetään  lapsen  aivojen  kehitystä,  eri  sairauksien  

riskitekijöitä  ja  niiden  mekanismeja    

Yli  80  tutkijaa,  30  väitöskirjatutkijaa  

www.finnbrain.fi

Blogit.utu.fi/finnbrain/  

Taustaksi •  Psykiatrisilla sairauksilla on vahva yhteys

lapsuuden negatiivisiin kokemuksiin

•  Esimerkkeinä depressio ja päihdeongelmat

•  Tämä on tiedetty jo pitkään

•  Mekanismien on ajateltu olevan psykologisia

•  Raskausajan tiedetään myös olevan syntyvän lapsen terveyden kannalta tärkeä aika

•  Esimerkkeinä äidin päihteiden käyttö tai diabetes

•  Näiden mekanismien on ajateltu olevan biologisia

Raskausaika

•  Pitkään on tiedetty, että myrkyillä, alkoholilla, huumeilla, säteilyllä, infektioilla jne. voi olla pitkäaikaisvaikutuksia kehittyvään sikiöön

•  Uusi tieto viittaa siihen, että myös äidin mielialalla, ahdistuneisuudella ja stressillä on vaikutuksia

•  Tässä yhteydessä puhutaankin elimistön raskaudenaikaisesta ohjelmoitumisesta

•  Kohdun olosuhteet voivat muuttaa erilaisia sikiön elimistön säätelyjärjestelmiä pysyvästi vaikuttamalla geenien ilmenemiseen

•  Raskausaika voi olla lapsen ensimmäinen “traumaattinen kokemus”

•  Mutta lapsuuden negatiiviset kokemuksen assosioituvat myös ainakin seuraaviin aikuisiän ruumiillisiin sairauksiin

–  Sepelvaltimotauti –  Syöpätaudit –  Krooniset keuhkosairaudet

•  Nämä mekanismit ovat biologisia

Shonkoff ym. JAMA 2009

Dube et al. 2009

Adverse Childhood Experiences (ACE) study

•  Alcoholism and alcohol abuse •  Chronic obstructive pulmonary

disease (COPD) •  Depression •  Fetal death •  Health-related quality of life •  Illicit drug use •  Ischemic heart disease (IHD) •  Liver disease •  Risk for intimate partner

violence

•  Multiple sexual partners •  Sexually transmitted diseases

(STDs) •  Smoking •  Suicide attempts •  Unintended pregnancies •  Early initiation of smoking •  Early initiation of sexual

activity •  Adolescent pregnancy

The ACE Score is used to assess the total amount of stress during childhood and has demonstrated that as the number of ACE increase, the risk for the following health problems increases in a strong and graded fashion:

De Marco ym. 2012

Astman riski on noin kaksinkertainen raskauden aikaista stressiä kokeneiden

äitien lapsilla

Chiu et al .2012

Quon & Goss 2012

•  Nämä  vaikutukset  eivät  puolestaan  ole  minkään  ulkoisen  biologisen  tai  kemiallisen  aineen  vaikutuksista  johtuvia  

Early life stress (ELS; varhaislapsuuden stressi)

•  Käsitteistö epäselvää (traumaattiset kokemukset, kaltoinkohtelu, varhainen stressi, emotionaalinen vaillejääminen, lasten pahoinpitelyt jne.)

•  Monia negatiivisia seurauksia:

1.  Terveys: depressio, PTSD, paniikkihäiriö, skitsofrenia, päihdeongelmat, ADHD, syömishäiriöt, useat ruumiilliset sairaudet

2.  Kognitiiviset häiriöt → vähemmän tutkittu 3.  Emotionaaliset häiriöt → vähemmän tutkittu → Krooninen tai vakava ELS voi vaikuttaa aivojen kehitykseen

ja sitä kautta sekä psyykkiseen että ruumiilliseen terveyteen.

Hedges & Woon, 2011; Pechtel & Pizzagalli, 2010

Varhainen stressi voi siis olla vaarallista, mutta…………

•  ”Stressitutkijan kannalta rasittavin asia on stressin käsite” (M. Huttunen, Duodecim 1981)

Miten prenataalistressi määritellään tutkimuksissa?

•  Yleensä: Kliinisesti merkittävät masennus- tai ahdistusoireet ja/tai kuormittavat elämäntapahtumat

Adverse Childhood Experiences (ACE) tutkimus vs. FinnBrain-tutkimus

FinnBrain

Aivot •  86 miljardia hermosolua

•  Jokainen on yhteydessä noin 1000 muuhun hermosoluun

•  Kehityksen huippukohdassa syntyy noin 200000 hermosolua joka minuutti

•  Suurta plastisuutta kehityksen aikana

Stressin ja kokemusten vaikutusten perusmekanismi: ne muuttavat hermoston

rakennetta ja toimintaa

Eric Kandel ja merietana (Aplysia californica), noin

20.000 hermosolua

Psykoterapiatutkimus käynnissä??

Image credit: Ray Lee

Aivojen rakenteet muuttuvat oppimisen aikana

Draganski B et al. J. Neurosci. 2006;26:6314-6317

©2006 by Society for Neuroscience

Hippokampus eli aivoturso (lat. hippocampus) on aivojen osa, joka sijaitsee temporaali- eli ohimolohkojen sisäosissa korvien lähellä. Hippokampuksella on keskeinen rooli muistitoiminnoissa. Hippokampuksen poikkileikkauspinta muistuttaa muodoltaan merihevosta, mistä sen nimi johtuu (kreik. hippos, hevonen; campos, merieläin).

Jos asut Lontoossa ja haluat suuren hippokampuksen, niin kumpi ammatti kannattaa valita?

3

• Muovautuvuuden pimeä puoli

The  dark  side  of  plas=city  

Bremner et al. 1995, Sheline et al. 2003

Stressi,  traumaa1set  kokemukset,  depressio  ja  hippokampus  

”Stressiakseli” (HPA akseli)

Postnataalistressi eli varhaislapsuuden stressi

•  Keskeinen tutkimusmenetelmä on ollut selvittää lyhytaikaisen emosta erottamisen vaikutuksia rotanpoikaseen

Keskeinen ja satoja kertoja toistettu löydös:

•  Rotanpoikasille, jotka on eristetty emosta lyhyiksikin ajoiksi, kehittyy pysyvä HPA-akselin toimintahäiriö…

•  …joka johtaa aikuisena suurempaan stressiherkkyyteen ja altistaa monille sairauksille

Miten tämä toimii? •  Emosta erottaminen on rotanpoikaselle stressitekijä

•  Stressireaktion tuloksena stressihormonien ylimäärä (kortisoli)

•  Ja/tai yliherkkyys stressihormoneille normaalista hormonitasosta huolimatta

•  Kortisoli on tarpeellista, mutta ylimäärä ohjelmoi keskushermostoa toimimaan epätarkoituksenmukaisella tavalla

Hyman SE, How adversity gets under skin. Nat Neurosci 2009

•  Geenien vaikutukset ovat koodautuneina DNA-säikeiden emäsjärjestykseen, mutta geenien oikeanlaiseen toimintaan tarvitaan säätelytekijöitä, jotka ohjaavat geenejä käynnistymään ja sammumaan

•  Epigeneettisillä tekijöillä tarkoitetaan geenien toimintaan vaikuttavia, solusukupolvesta toiseen periytyviä säätelytekijöitä, jotka eivät muuta DNA:n emäsjärjestystä

Tottenham et al. 2010

Amygdalan koko lastenkodissa (huonoissa olosuhteissa) pitkään viettäneillä lapsilla

Hart & Rubia 2012

Regions highlighted in pink correspond to fronto-limbic areas involved in emotion and motivation processing and regions highlighted in blue to fronto-striatal brain regions involved in executive functions, working memory, inhibition and attention

Anatomical brain regions implicated in maltreated subjects based on structural and functional imaging studies

Hart & Rubia 2012

Regions highlighted in pink correspond to fronto-limbic areas involved in emotion and motivation processing and regions highlighted in blue to fronto-striatal brain regions involved in executive functions, working memory, inhibition and attention

Anatomical brain regions implicated in maltreated subjects based on structural and functional imaging studies

Hart & Rubia 2012

Regions highlighted in pink correspond to fronto-limbic areas involved in emotion and motivation processing and regions highlighted in blue to fronto-striatal brain regions involved in executive functions, working memory, inhibition and attention

Anatomical brain regions implicated in maltreated subjects based on structural and functional imaging studies

Diffuusiotensorikuvantaminen

Choi et al. 2012

Valkean aineen radastot ja perheväkivallan näkeminen (herkkyyskausi 7-13 vuotta!)

•  Entä  raskausajan  stressi  siOen…?  

Raskauden aikainen ohjelmoituminen: Barkerin hypoteesi (DOHaD)

•  David Barker, epidemiologian professori Southamptonissa, Englannissa

•  Barker ehdotti epidemiologisiin tutkimuksiin perustuen 1980-luvulla että tyypin 2-diabeteksen, verenpainetaudin ja sepelvaltimotaudin juuret ovat jo sikiöajassa ja varhaislapsuudessa

•  Keskeinen riskitekijä: matala syntymäpaino

•  “Common chronic illnesses such as cancer, cardiovascular disease and diabetes result not always from bad genes and an unhealthy adult lifestyle, but from poor intrauterine and early postnatal health”

Eriksson et al. 1999

Miten äidin raskauden aikainen stressi välittyy lapseen?

Seckl & Holmes 2006

11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2

O'Donnell et al. 2011

Raskauden  aikaiset  kor=solitasot  ja  lapsen  amygdalan  koko  

Buss et al. 2012

Ei ainoastaan kortisoli, vaan myös immuunijärjestelmän aktivaatio

Pervanidou et al. 2007

Immuuniaktivaatio ja aivot

Cryan & Dinan 2012

Ja uusin mekanismi: suoliston mikrobit

•  Runsaasti eläinkokeita aiheesta

•  Äidin raskauden aikainen stressi liittyy lapsen mataliin maitohappobakteereihin ja kohonneisiin Proteobakteeriryhmiin (Zijlmans ym. 2015)

•  Lapsen bakteerien diversiteetti-indeksi liittyy temperamenttipiirteisiin (18-27 kk iässä) (Christian ym. 2015)

O'Mahony et al. 2015

•  “We review a significant body of evidence from independent prospective studies that if a mother is stressed while pregnant, her child is substantially more likely to have emotional or cognitive problems, including an increased risk of attentional deficit/hyperactivity, anxiety, and language delay”

Talge ym. 2007

Ihmisellä parhaimmin dokumentoidut häiriöt, joilla on yhteyksiä

prenataalistressiin…

•  ADHD •  Ahdistuneisuus •  Kognitiiviset toiminnot (kielen kehityksen

viivästyminen)

Prenataaliahdistuneisuus ja lapsen temperamentti

Blair et al. 2011

Sandman et al. 2010

Raskausajan interventiot

•  Varhaisintervention vaikutukset koettuun stressiin ja kortisolin vuorokausipitoisuuksiin raskaana olevilla naisilla, joilla on stressiä ja ahdistuneisuus- ja masennusoireita (2 eri tutkimusta)

•  Interventioon osallistuneilla naisilla oli

vertailuryhmään verrattuna merkittävä kortisolitason lasku

Mikä  muu  puskuroi  stressin  vaikutuksia?  

•  Mentalisaa=okyky???  

Pediatrician

Child psychiatrist

Neuropsychologist Brain researchers

Nutritionist

Statistician

Dentist Mikrobiome researcher

Cytokine researcher

Psychologists Lady cortisol

Eri sairaudet

FinnBrain

Data  collec=on  

Pilot  phase  may  2010  –  december  2010  (n=  approx.  200  families)  

Main  cohort  december  2011  -­‐    april  2015  (n=  4013)  

4  recruitment  sites  covering  around  3000  births/year  

Tutkimusmenetelmiä

• Kyselylomakkeita • Veri-, sylki-, hius- ja ulostenäytteitä (genetiikka, epigenetiikka, hormonit, sytokiinit, mikrobit)

• Haastatteluja (kiintymyssuhde ym) • Lastenlääkärin tutkimuksia • Istukkanäytteitä • Äidinmaitonäytteitä • Aivojen ERP-EEG (1-3 vrk iässä) • Aivojen MRI (1 kk iässä) • Aivojen NIRS (2 kk iässä) • Neurokognitiivisia tutkimuksia • Observaatiomenetelmiä • Aivojen fMRI

EEG-ERP 1-3 päivän ikäiselle vauvalle

EEG  Study  (Maria  Keskinen)  Prenatal  maternal  anxiety,  depression  and  sleep  

&  auditory  ERPs  in  newborn  infants  

Aivojen  MRI  –  tutkimus  vauvan  ollessa  n.  1  kk  ikäinen  (Jetro  Tuulari  ja  Harri  Merisaari)  

!

NIRS    2  kuukauden  ikäsille  vauvoille  (Ilkka  Nissilä  ym.)  

Affec=ve  touch  

Skin-to-skin contact with slow strokes across the body, such as between a parent and a newborn child or between two adults, gives us a sense of pleasure and security

CT säikeet aktivoituvat varmimmin kun sivelyn nopeus on 1-10 cm sekunnissa

SivelyNIRS (Emma Jönsson)

Prenatal  stress  and  maternal  cytokine  profile  

•  “Our results suggest a positive correlation between prenatal maternal stress and the serum levels of IL-5, IL-9, and IL-13, which are linked with childhood asthma and/or allergies”

Nousiainen et al. (submitted)

•  Mikäli  raskauteen  liiOyy  sekä  stressiä  eOä  päihteiden  käyOöä,  voivat  vaikutukset  olla  en=stä  monimuotoisemmat  kuin  kummankaan  kohdalla  yksin  

•  Päihteitä  käyOäviä  äitejä  kohdellaan  sosiaali-­‐  ja  terveydenhuollossa  liian  usein  huonos=  ja  lisätään  näin  heidän  stressiään  

•  Paras  tapa  vaikuOaa  tulevan  sukupolven  terveyteen,  on  huoleh=a  raskaana  olevien  naisten  hyvinvoinnista!