View
104
Download
2
Category
Preview:
Citation preview
FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE
Dr Marina Otelea, Dr Alice Branzea
DEFINITIA HTA Din punct de vedere Diagnostic: HTA reprezinta creterea constant a valorilor TA sistolice > 140 mmHg i/ sau a valorilor TA diastolice > 90 mmHg (Societatea Europeana de Cardiologie)
Din punct de vedere Fiziopatologic: HTA reprezinta modificarea echilibrului hemodinamic la un
nivel superior fata de normal prin cresterea presiunii exercitate de sange asupra peretilor vasculari, ce induce marirea postsarcinii, remodelarea cardiaca si vasculara precum si instalarea unui deficit al fluxului sanguin tisular.
CUPRINS
Notiuni de hemodinamica: Fluxul sanguin normal Rezistenta periferica
Mecanisme fiziologice de reglare a variatiilor TA Autoreglarea endoteliului vascular Reglarea nervoasa Reglarea umorala
Clasificarea HTA Fiziopatologia HTA esentiale:
Metabolismul Na+ si rolul sistemului renina angiotensina aldosteron (SRAA) Rolul sistemului nervos simpatic (SNS) Determinismul genetic al HTA Alterarea functionalitatii peretelui vascular Alterari functionale induse de factori de mediu
Boala hipertensiva: Remodelarea vasculara Remodelarea cardiaca
Patogenia complicatiilor bolii hipertensive Modificari patologice secundare HTA in principalele organe tinta: cord, rinichi, creier
blood pressure above which treatment does more good than harm (Mayet J, Hughes A. Heart 2003;89:11041109 )
FLUXUL SANGUIN NORMAL SI GENERAREA REZISTENTEI PERIFERICE
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
Din perspectiva hemodinamica, sistemul circulator este alcatuit din
Circuit arterial de distributie cu PRESIUNE RIDICATA (reprezinta 10% din volumul sanguin) : Arterele elastice (aorta si ramurile sale principale) au functia de transport.
Vase de schimb: capilarele: contin 5% din volumul sanguin
Circuit venos de captare si intoarcere de JOASA PRESIUNE contin 65% din volumul sanguin
Obs. In circulatia sistemica se gaseste 80% din volumul sanguin total, restul fiind impartit intre cord (8%) si circulatia pulmonara (12%).
Cord functie de POMPA
REZISTENTA VASCULARA PERIFERICA
Imprima forta motrice a fluxului si presiunii in interiorul sistemului
COMPLIANTA SI UNDA REFLECTATA
- Arterele musculare si arteriolele au in primul rand functie de distributie
NOTIUNI DE HEMODINAMICA UNITATI DE MASURA
Presiunea arteriala corespunde presiunii sangelui in interiorul arterelor. Unitate de masura internationala: pascal (Pa). 1 Torr ( sau 1 mmHg) este unitatea de masura a presiunii
definita ca presiune exercitata la temperatura de 0 C de o coloana de 1 mm de Hg.
Tensiunea transmurala (parietala) = tensiunea din interiorul peretelui vascular. Se masoara in dyne (simbol "dyn). 1 dyn este forta necesara sa accelereze o masa de 1 gram
cu o viteza de 1 cm/ sec. 1 dyn = 10 N (micronewtoni)
Rezistenta periferica totala (RPT) = diferenta de presiune intre sistemul arterial si cel venos Se masoara in unitati de rezistenta periferica. Val normala: 1 URP. In conditii patologice, acesta poate sa creasca pana la 4
UPR sau sa scada la 0.2 UPR
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
Unitate de masura a tensiunii peretelui vascular = dynes/cm (pt ca se presupune ca grosimea vasului e constanta) Unitatea de masura a stressului de perete vascular = dynes/cm2 Echilibrul intre P si T depinde de raza vasului respectiv
Presiunea transmurala (P) este forta de distensie care tinde sa creasca circumferinta vasului. Acestei forte i se opune forta din interiorul peretelui vascular care tinde sa mentina diametrul initial. Tensiunea peretelui vascular (T) este forta care ar trebui aplicata pentru a alipi cele doua margini ale unei fante imaginare, cu lungime L egala cu unitatea, taiata de alungul axului longitudinal al peretelui vascular.
MODIFICARILE CICLICE ALE PRESIUNII ARTERIALE
Presiunea si fluxul au modificari ciclice in tot arborele circulator, desi acestea sunt mult reduse la nivelul capilarelor. Modificarile ciclice se datoreaza in principal comportamentului arterelor elastice mari (modelul Windkessel):
O parte din energia dezvoltata de cresterea de presiune generata de contractia VS este convertita in energie elastica destinde arterele elastice.
Cand inima inceteaza ejectia sangelui si presiunea scade, peretii arterelor elastice reculeaza si energia elastica este convertita in presiune determina in mare parte componenta diastolica a presiunii arteriale.
Cand inima se contracta, ea genereaza o unda de presiune transmisa anterograd. Unda de presiune traverseaza rapid arborele circulator (viteza de 10 m/s) si se poate percepe prin palparea pulsului. Viteza de propagare este de 10 ori mai mare decat viteza fluxului de sange propriu zis si este influentata de rigiditatea arteriala.
Datorita elasticitatii vasculare, se formeaza undele de presiune reflectate. Acestea devin importante clinic in conditii patologice, (de ex in HTA sau
IC) deoarece aduc o sarcina suplimentara asupra cordului si vaselor.
MODIFICARI ALE SISTEMULUI CIRCULATOR CE GENEREAZA PRESIUNEA ARTERIALA
La finalul contractiei ventriculare, peretii arteriali intinsi sufera un recul pasiv; de aceea, sangele continua sa fie impins in arteriole si in diastola.
Pe masura ce sangele paraseste arterele, volumul arterial si presiunea arteriala scad usor; urmatoarea contractie ventriculara se produce cand exista inca suficient sange in interiorul sistemului arterial pentru a le mentine destinse, chiar daca destinderea este la un nivel inferior celei din sistola (e partiala). De aceea, presiunea arteriala nu scade la nivelul zero.
Doar 1/3 din volumul bataie se deplaseaza din artere spre capilare in timpul sistolei. Restul volumului bataie ramane in artere in sistola, destinzandu-le si crescand astfel presiunea arteriala.
PRESIUNEA ARTERIALA COMPONENTE
Datorita ritmicitatii contractiei cordului si a proprietatilor elastice ale vaselor sanguine, presiunea arteriala implica: Un component stabil, presiunea arteriala medie (PAM), dependenta de
rezistenta arterelor mici si arteriolelor Un component pulsatil, presiunea pulsului, dependenta de rigiditatea
arterelor si de sincronizarea (timing) undelor reflectate care reprezinta oscilatia in jurul presiunii medii, intre valoarea sistolica si cea diastolica.
PAM nu este media aritmetica a TA sistolice (TAS) si TA diastolica (TAD), deoarece diastola dureaza de doua ori mai mult decat sistola. De aceea se aproximeaza de obicei prin formula:
PAM = TAD + 1/3 (TAS-TAD)
Variatiile PAM de a lungul arborelui circulator
PAM in diferite zone ale arborelui circulator
Arterele sistemice mari 95
Arteriole sistemice 60
Capilare sistemice 25 (intre 35-15)
Venule sistemice 15
Vene sistemice 15-3
Arterele pulmonare 15
Capilarele pulmonare 10
Venele pulmonare 5
Datorita greutatii sangelui, exista o crestere cu 0.77 mmHg a presiunii in ortostatism atat in vene cat si in artere pentru fiecare cm sub nivelul cordului si o scadere cu 0.77 mmHg pentru fiecare cm de deasupra acestui nivel. Daca PAM la nivelul cordului este 100 mmHg, in ortostatism presiunea la nivelul membrului inferior este de 180 mmHg iar la nivelul capului de 62 mmHg.
DEFINITII In contextul bolii denumite HIPERTENSIUNE ARTERIALA termenii de
tensiune arteriala si presiune arteriala sunt sinonimi. Rareori in literatura medicala termenul de hipertensiune este inlocuit cu cel de hiperpresiune arteriala, care, din punct de vedere semantic, ar fi cel mai corect, daca am considera ca elementul trigger al acestei afectiuni este cresterea patologica a valorii presiunii fluidului circulant din vasele sanguine.
In sens foarte strict, tensiunea se refera la tensiunea de perete, care insa nu
se masoara in practica curenta. Din punct de vedere hemodinamic, presiunea arteriala reprezinta forta
exercitata de curgerea pulsatila a sangelui la nivelul peretilor arteriali. Fiziologic, presiunea arteriala este factorul prin care se realizeaza perfuzia
normala a tesuturilor. TA sistolica (TAS) reprezinta valoarea maxima a presiunii arteriale atinsa in
timpul sistolei ventriculare iar TA diastolica (TAD), valoarea minima a presiunii arteriale corespunzatoare diastolei ventriculare.
NOTIUNI DE HEMODINAMICA FLUXUL SANGUIN NORMAL
Fluxul sanguin este datorat diferentei de presiune stabilita de contractia cardiaca, dupa urmatoarea relatie:
P = F R unde
P = diferenta de presiune F = fluxul, R = rezistenta Pentru sistemul cardio-vascular aceasta relatie devine: DC = (PAM PAD ) / RVP unde PAM = presiunea arteriala medie PAD = pres in AD (aprox 0) DC = debitul cardiac (volumul bataie frecventa cardiaca), RVP = rezistenta vasculara periferica totala Din aceasta relatie rezulta ca PAM creste prin cresterea DC sau a RVP.
CURGEREA LAMINARA A SANGELUI
Curgerea sangelui in interiorul vaselor este o curgere laminara: straturile situate in imediata vecinatate a peretilor vasculari practic nu se deplaseaza, cele situate medial de acest strat se misca putin mai repede iar viteza de circulatie creste treptat, de la un strat la altul, devenind maxima in axul vasului.
In general curgerea intravasculara este lina, dar daca fluxul se accelereaza, de la o anumita viteza critica, el devine turbulent.
Pragul de viteza critica se poate atinge daca exista vasoconstrictie, modificari valvulare sau modificari de structura a peretelui vascular
FLUXUL SANGUIN NORMAL LEGEA POISEUILLE HAGEN
Fluxul intravascular este determinat de: Diferenta de presiune intre capetele vasului Raza vasului Viscozitatea sangelui
F = (PA-PB) x (/8) x (1/) x (r4/L) Unde: F = fluxul PA-PB = P diferenta de presiune intre capetele vasului = viscozitatea r = raza L = lungimea P = F R R = 8hL/r4 Datorita faptului ca fluxul variaza direct iar rezistenta invers in raport cu raza la puterea a 4-a, o foarte mica modificare a diametrului arteriolelor determina modificari mari ale presiunii arteriale prin modificarea rezistentei.
De ex. daca raza vasului creste de 2 ori, rezistenta scade la 6% din valoarea ei initiala.
Viscozitatea are o influenta, dar numai in conditiile unor abateri foarte mari de la normal (ex.: Policitemie sau Anemie severa )
DEPENDENTA PRESIUNII DE FLUX
Scaderea cea mai mare de presiune (P/x) nu apare la nivelul capilarelor care au diametrele cele mai mici, ci in arteriolele precapilare.
Rezistenta agregata a vaselor de acelasi tip depinde nu numai de raza medie, ci si de numarul de vase in paralel. Cu cat sunt mai multe vase in paralel, cu atat rezistenta
agregata scade. Desi rezistenta unui capilar este mai mare decat cea a unei
singure arteriole, capilarele sunt in numar mult mai mare decat arteriolele.
Rezultatul este o rezistenta agregata mai mare in arteriole, ceea ce duce la scaderea cea mai marcata a P.
REZISTENTA VASCULARA STRUCTURA PERETILOR VASCULARI
Peretii vasculari sunt alcatuiti din 3 straturi: intima, media si adventitia. Capilarele au un singur strat de celule endoteliale pe o membrana bazala. Elementele esentiale care contribuie la crearea rezistentei sunt: celulele endoteliale, fibrele elastice dispuse concentric in peretii vasculari, fibrele de colagen si fibrele musculare netede. De ex. distensia fibrelor de elastina este de 100% la modificarea presiunii, iar a celor de colagen de 3-4%. Abundenta relativa a acestor componente in sistemul vascular este diferita, ceea ce conduce la variatia rezistentei lor.
La crearea rezistentei mai contribuie: activitatea fibroblastilor, a terminatiilor nervoase, a celulelor sanguine care invadeaza intima, componentii extracelulari (ex. proteoglicani).
REZISTENTA PERIFERICA Rezistenta vasculara reprezinta forta care se opune curgerii sangelui in vas. Rezistenta
periferica totala (RPT) este inuentata de
CALIBRUL ARTERIOLELOR Influentat de:
Structura si grosimea peretelui vascular
Mecanismul de autoreglare Substantele secretate de endoteliu Mecanismul nervos declansat de:
Sistemul baroreceptorilor de presiune inalta (high pressure baroreceptors system) din sinusul carotidian si arcul aortic
Sistemul baroreceptorilor de presiune joasa (low pressure baroreceptors system) din atrii si venele mari
Mecanismul umoral de control al tonusului vascular
VASCOZITATEA SANGUINA Influentata de:
Numarul de elemente figurate ale sangelui in arborele circulator: In policitemii, vascozitatea sangelui
poate creste de 3 ori > valoarea normala
Compozitia plasmei (concentratia si tipul proteinelor); aceasta nu determina (ca factor unic) cresterea TA pt ca
vascozitatea plasmei este de 1.5 ori > decat a apei, comparativ cu cea a sangelui total care e de 3 ori mai mare. In gamapatiile monoclonale
vascozitatea sangelui influenteaza RTP.
AUTOREGLAREA REGLAREA NERVOASA REGLAREA UMORALA
MECANISME DE COMPENSARE A VARIATIILOR TENSIUNII ARTERIALE
MECANISMUL DE AUTOREGLARE
RVP depinde de tonusul musculaturii netede arteriolare, care este modulat de Autoreglarea tonusului vascular = mecanismul fiziologic reglator care
realizeaza adaptarea perfuziei la necesitatile metabolice tisulare, in ciuda variatiilor PAM (intre 60 180 mmHg). Are 3 componente: miogenica, metabolica si endoteliala.
Componenta miogenica: Raspunsul miogenic al fibrelor musculare netede din peretele vascular la intindere (independent de inervatie): presiunea intravasculara intinde fibrele musculare netede vasculare contractia scade presiunea intravasculara.
Componenta metabolica: Scaderea fluxului tisular metabolitii vasodilatatori (lactat, adenozina, K+) actioneaza local un timp mai indelungat prin insasi diminuarea fluxului tisular rezistenta locala perfuzia tinde sa creasca (hiperemia activa).
Widmayer Human physiology, 9th edition, p.406
AUTOREGLAREA SUBSTANTE SECRETATE DE ENDOTELIU
Celulele endoteliale secreta substante care intervin in reglarea vasculara ca raspuns la modificarile de flux, intindere, la stimuli circulanti sistemici sau la inflamatie: Factori de crestere vasculara:
inhibitorii farmacologici ai acestor factori de ex al VEGF = vascular endothelial growth factor, utilizati in tratamentul neoplaziilor, pot determina HTA secundara
Substante vasoactive cu rol reglator local: PROSTACICLINELE determina vasodilatatie, reprezentand unul din produsii
de metabolizare ai acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei (celalalt fiind tromboxanul A2 produs de plachete).
OXID NITRIC este produs din arginina sub actiunea oxid nitric sintetazei activata de stresul parietal, bradikinina sau acetilcolina, VIP, substanta P. Oxidul nitric activeaza guanilciclaza cu cresterea GMPc, determinand relaxarea celulara.
ENDOTELINE (ET): ET1 este cel mai potent vasoconstrictor cunoscut. - Are in principal rol paracrin, dar o cantitate mica poate ajunge in circulatia sistemica.
REGLAREA IMEDIATA RASPUNSUL RAPID LA VARIATIA PRESIONALA
Baroreceptorii includ un sistem de feedback negativ incorporand receptori sensibili la: Variatia de intindere Variatia de presiune medie Amplitudinea variatiei de presiune. In conditii fiziologice impulsul declansat de baroreceptori exercita o influenta tonica inhibitorie asupra centrilor simpatici bulbari. Receptorii sensibili la presiune inalta se gasesc in sinusul carotidian, la bifurcatia arterei carotide comune si in sinusul aortic al arcului aortic.
Inafara baroreceptorilor, in reglarea imediat intervin: Centrii hipotalamici Chemoreceptorii arteriali Receptorii de intindere atriali peptidul
natriuretic
Baro R carotidieni si Ao.
n IX, n X
Nrn 1 Centrii bulbari (nc tract solitar)
Nrn 2 Centrii bulbari ventro-laterali
Nrn 3 Centrii control TA (bulb)
fibre simpatice preggl.
- Prin GABA
Nrn.preggl din M.S.
Nrn postggl. laterovertebrali
vase cord
Cresterea presiunii arteriale stimuleaza, pe calea nervului glosofaringian si vag, centrii bulbari din tractul solitar. In urma activarii succesive a mai multor centrii bulbari, este inhibat centrul reglator al TA . Descendentele acestui centru sunt inactive si, astfel, este inhibata componenta simpatica a reglarii cardio-vasculare, cu scaderea TA. Circuitul este ajustat si de inferentele punte - hipotalamus.
In cazul contrar, (la scaderea TA), sunt stimulati centrii de control simpatic bulbari, ceea ce determina activarea sistemului simpatic
Cresterea TA
Glanda SR
catecolamine
Secretie renina
MECANISMELE NEURALE REFLEXELE BARORECEPTOARE
Reflexe baroreceptoare sino-carotidiene si aortice (zonele cu presiune nalta)
sunt reflexe atat depresoare cat si presoare:
intervin n reglarea rapida si de scurta durata a TA (ex. trecerea din pozitia de clinostatism n ortostatism)
sunt ineficiente n HTA datorita fenomenului de resetare a receptorilor = receptorii se adapteaza la noile valori tensionale si mentin valorile crescute ale TA.
Reflexe baroreceptoare cu originea in AS si circulatia pulmonara (zone cu presiune joasa)
sunt reflexe depresoare Intervin in reglarea rapida si de
scurta durata a presiunii in circulatia pulmonara
Inafara efectul vasoconstrictor, sistemul nervos simpatic are si efect vasodilatator al vaselor din muschii scheletici si ficat. Axul SC hipotalamus bulb maduva spinarii (coloana intermedio-laterala) e probabil responsabil de scaderea brutala a TA prin vasodilatatie in conditiile unei emotii intense.
MECANISME NEURALE REFLEXELE CHEMORECEPTOARE
Sunt reflexe de tip presor desi rolul principal al acestora consta in reglarea ventilatiei, aceste reflexe
pot agrava o hipertensiune existenta (ex, la nivel sistemic la pacientii cu apnee in somn sau la nivel pulmonar la pacientii cu bronhopneumopatie obstructiva cronica)
Factori declansatori: hipoxemia hipercapnia acidoza
Chemoreceptorii arteriali din sinusul carotidian si
crosa aortei
Vasoconstrictie generalizata
REGLAREA UMORALA
Hormoni cu efect presor: Sistemul renina angiotensina
aldosteron (SRAA) Arginin vasopresina Catecolaminele Endotelinele (ETs)
Hormoni cu efect depresor: Peptidele natriuretice Sistemul Kininkallikreina Prostaglandine (PGI2,
prostaciclina) Oxidul nitric
Este dependenta in mare masura de modificarile de volum si osmolalitate.
Scaderea reninei si ADH
Creste excretia de Na+ si H2O
Scade volemia
Scade TA
Reglarea umorala sistemica are o contributie importanta la reglarea pe termen lung si de durata a TA. De exemplu, inhibarea sintezei de renina sau ADH, conduce la scaderea volemiei, mentinand TA la un nivel scazut.
REGLAREA CALIBRULUI VASCULAR
vasoconstrictie Locala:
Scadere t0 locala Autoreglare Serotonina eliberata local din
plachete Produsi endoteliali:
Endoteline Hormoni:
Noradrenalina Adrenalina ADH Angiotensina II Ouabaina Neuropeptid Y
Control nervos Cresterea impulsurilor nordrenergice
vasodilatatie Locala
Cresterea CO2, K, adenozinei, lactat Scaderea O2 Scaderea pH local Cresterea t0 locala Produsi ai celulei endoteliale NO
Hormoni: Peptidul vasoactiv intestinal:
vasodilatator de 50 de ori mai puternic decat acetilcolina
Calcitonin-gene-related peptid
Substanta P Histamina, Kinine Peptide natriuretice Adrenalina in muschi si ficat
Control nervos: Activarea fibrelor colinergice
CLASIFICARE HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
FACTORII DETERMINANTI AI TA Tensiunea arteriala sistolica
(TAS) Relatie directa:
DC Viteza de ejectie
Relatie inversa: Elasticitatea aortei
Tensiunea arteriala diastolica (TAD)
Relatie directa: Rezistenta periferica totala
(RPT) = rezistenta vasculara periferica (RVP)
Factorii patogenici pot actiona: Doar asupra unei componente a TA (de ex, la persoanele tinere, prin
cresterea activitatii -adrenergice creste DC si se instaleaza o TAS) Sau Simultan, asupra ambelor componente ale TA: de ex, la o persoana de
varsta medie, cresterea rezistentei periferice determina TAD. In timp, se instaleaza si ingrosarea peretelui aortei (prin extinderea ATS) care va determina o crestere si a TAS.
CLASIFICAREA HTA
HTA esentiala Reprezinta peste 95% din cazurile de HTA Boala cu etiologie
plurifactoriala, complexa: este influentata de factori
mutipli genetici si de mediu. Nu exista o interventie
terapeutica specifica care sa vindece boala (tratament exclusiv simptomatic)
HTA secundara Reprezinta aprox. 5% din cazurile de HTA Boala cu etiologie cunoscuta:
Renala Endocrina Cardio-vasculara Cerebrala Sdr de apnee in somn Reactie secundara la
medicamente Tratamentul se adreseaza si bolii
de baza Nota: Frecvent termenii complex, multifactorial si poligenic sunt folositi ca sinonimi.
Inlaturarea factorului etiologic poate determina normalizarea TA
HTA SECUNDARA HTA de origine renala:
Renoparenchimatoasa: glomerulonefrite, rinichiul polichistic Renovascular: displazia de a.renala, ATS, stenoza de a. R Reno-obstructiva: obstructie uretrala sau vezicala
HTA de origine endocrin: Feocromocitom HTA prin exces de mineralocorticoizi independent de renina:
Hiperaldosteronism primar , Hiperplazia adrenala congenitala, sdr Liddle, HTA exacerbata de sarcina
Hipercorticism Hipo sau hipertiroidism, Hiperparatiroidism Reninom Acromegalia
HTA de cauz cardiovascular: Coarctaia de aort Insuficiena aortic
HTA de origine cerebral: tumori cerebrale, AVC HTA din sdr de apnee in somn HTA datorata excesului de eritropoetina (exogena sau endogena) HTA iatrogena (medicamentoas)
MEDICAMENTE CU POTENTIAL HTA
SUBSTANTA MECANISM STEROIZI
Corticosteroizi Creste sensibilitatea la catecolamine Mineralocorticoizi Creste retentia de Na+ si H2O Hormoni sexuali Retentie de Na+, expansiune de volum, cresterea concentratiei plasmatice de angiotensinogen
IMUNOSUPRESOARE Cyclosporine Amplifica vasoconstrictia renala , HTA volum-dependenta
ERITROPOETINA UMANA recombinata (rHuEPO)
Reducere vasodilatia mediate de NO si determina vasoconstrictie directa pe arteriolele de rezistenta
ANTIINFLAMATOARE NON STEROIDE
Inhibarea ciclo-oxigenazei reduce sinteza de PG vasodilatatoare
SIMPATOMIMETICE Agonism -adrenergic prin legare de receptorul postsinaptic si/
sau eliberare de noradrenalina din depozitele neuronale DROGURI
Alcool Alterarea activitatii baroreflexe, activare simpatica, hipersecretie de cortisol, cresterea Ca2+ intracelular, modificari ale metabolismului Na+
Cocaina Blocheaza preluarea neuronala a norepinefrinei determinand o activare simpatica intensa
ANTIDEPRESIVE Creste timpul de injumatatire a noradrenalinei in terminatiile nervoase simpatice
MEDICAMENTE CU POTENTIAL HTA
Medicament Mecanism ANTIHIPERTENSIVE
Diuretice sau vasodilatatoare Stimuleaza productia de renina Intreruperea brusca a tratamentului cu clonidina
Intreruperea clonidinei determina o reluare rapida a productiei de catecolamine suprimata in timpul tratamentului
Intreruperea tratamentului cu beta blocanti Up-reglarea receptorului
ANESTEZICE Ketamina Creste rezistenta vasculara sistemica Desfluran Simpatomimetica
ALTE Alcaloizi din ergot/bromocriptina
Faciliteaza constrictia fibrei musculare netede prin cresterea Ca2+ citosolic
Sibutramina Inhibitia preluarii serotoninei-norepinefrinei creste TA printr-un efect farmacologic similar asupra filetelor nervoase vasculare Glucagon Simpatomimetica Ginseng Simpatomimetica Ephedra Simpatomimetica
MECANISME FIZIOPATOLOGICE PATOGENIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE PRIMARE (ESENTIALE)
PATOGENEZA GENERALA A HTA ESENTIALE
HTA de volum cresterea DC
Hipervolemie: Aport excesiv de Na Retentie renala de Na si apa
(hiperactivitatea sist. RAA) Cresterii tonusului venos :
Cresterea stimularii simpato-adrenergice
Activarea excesive a SRAA Cresterea presarcinii prin
supraincarcare lichidiana
HTA de rezistenta cresterea RTP Vasoconstrictie functionala
(cresterea, initial reversibila, a RTP) : Stimulare excesiva a SRAA Hiperactivitate SN simpatic (SNS) Defecte genetice ale transportorilor
din membranele celulare Hipertrofie vasculara structurala
(crestere ireversibila a RTP): Toate cele de mai sus +# Inflamatie cronica Hiperinsulinemie (obezitate sau
sdr. metabolic)
In general, in HTA esentiala intervin mai multe mecanisme patogenice simultane; de altfel, un acelasi mecanism poate avea actiune atat asupra cresterii volumului circulant, cat si asupra cresterii rezistentei periferice (ex.: SRAA).
HTA esentiala reprezinta 95% din cazurile de HTA, fiind prin excelenta o boala plurifactoriala
TEORIA MOZAICULUI (I.Page)
Teoria Mozaicului propune o etiopatogenie multifactoriala pentru HTA, in care factorii genetici, de mediu, de constitutie anatomica, adaptivi, nervosi, endocrini, umorali si fortele hemodinamice interrelationeaza in generarea bolii. Conform teoriei lui Page:
David G. Harrison: The Mosaic Theory Revisited: Common Molecular Mechanisms Coordinating Diverse Organ and Cellular Events in Hypertension
Factori genetici determina modul general de reactie a organismului (ex: sensibilitatea la sare). Factori de mediu: aport de sare, metale, stres-ul. Factori anatomici: coarctatia de aorta, atrezia si anevrismul de a. renala. Modificarile adaptive: reglarea functionarii pompelor membranare de Na+ si Ca++ . Factorii nervosi: periferici si centrali Factorii endocrini: CA, ALDO, etc. Factori umorali: substante vasomotorii locale. Factorii hemodinamici: reglarea volemiei, a vscozitatii, DC si presiunii intrarenale.
EXEMPLE DE APLICARE A TEORIEI MOZAICULUI
Factori genetici: ex. Sdr Liddle Factori de mediu: aportul excesiv de
Na+
Factori anatomici: anevrismul de artera renala
Factori adaptativi: modificarea activitatii ATP-azei Na+/K+ sau a schimbatorului de Na+/H+
Factori neuronali: scaderea influentei simpatice
Factori endocrini si umorali: scaderea SRAA
Hemodinamici: natriureza de presiune
Factori genetici: polimorfism al enzimelor pro-oxidante
Factori de mediu: efectul poluantilor (nanoparticule, SO2, ozon) asupra mec. oxidative
Factori anatomici si adaptativi: ROS hipertrofia vasculara.
Factori neuronali: Stresul oxidativ afecteaza functia baroreflexa.
Factori endocrini: ATII, ALDO si CA activeaza enzimele generatoare de ROS. In SNC, ROS creste activitatea simpatica care activeaza eliberarea de renina
Hemodinamici: ROS promoveaza vasoconstrictia, hipertrofia fibrei musculare vasculare si induce apoptoza endoteliala.
Alterarea metabolismului Na+
Alterarea functiei endoteliale rolul stresului oxidativ
In evaluarea patogeniei, utilizarea cadrului oferit de teoriei mozaicului permite analiza comprehensiva a contributiei unui factor specific.
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN GENEZA HTA
Pathogenesis of Hypertension Suzanne Oparil, M. Amin Zaman, and David A. Calhoun
AME apparent mineralocorticoid excess; CNS central nervous system; GRA glucocorticoid-remediable aldosteronism. Reproduced with permission from Crawford and DiMarco (2).
1. Alterarea metabolismului Na+ si a SRAA 2. Activarea predominanta a sistemului nervos simpatic (SNS) 3. Determinismul genetic al HTA 4. Alterarea functionalitatii peretelui arterial 5. Alterari metabolice induse de factorii de mediu
METABOLISMUL NA+ ROLUL SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERON (SRAA)
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA
METABOLISMUL Na+ MODELUL GUYTON COLEMAN
Teoria clasica (MODELUL GUYTON COLEMAN) sustine ca, la persoanele sensibile la sare, cresterea TA cresterea presiunii de perfuzie renala natriureza de presiune rebalanseaza echilibrul aport - excretie de sare si previne o crestere sustinuta a Na+ si volumului plasmatic, atat in circumstante acute cat si cronice.
HTA se instaleza doar in momentul in care aceasta balanta se stabileste la un nivel superior al presiunii de perfuzie renala.
Re-definirea punctului de echilibru al balantei poate fi datorata, intr-o oarecare masura activarii simpatice la un nivel presional mai ridicat, cu sinteza secundara de ATII.
Modelul patogenic se bazeaza pe teoria autoreglarii intregului sistem cardio-vascular: Aport crescut de Na+ usoara crestere volemie si presiune arteriala
crestere DC crestere aport de O2 tisular (peste necesar) vasoconstrictie (autoreglare a fluxului sanguin) creste RTP
MODELUL GUYTON COLEMAN MECANISMUL FIZIOLOGIC REGLATOR RENAL APORT CRESCUT DE NA
+
usoara volemie
Activare reflexe baropresoare AD sau vase P
Activare SNC
Inhibare tonus SNS
reabs Na+ TCP
perfuzia R
CRESTE ELIMINAREA RENALA DE NA+
Crestere TA
Scade ATII
reabs Na+ in a.H
sinteza ALDO
PNA
pres AD
Scade reabs Na+ in TC
reabs Na+ in TCD
RFG si concentr de Na+ in tubi
Pc pertub vasa recta medulare
pres interst R
Favoriz. re-intrare Na+ in lumen tub
Constr art ef.
FF
c peritub
ATP-aza Na+/K+
sch Na+/H+ TCP
reabs totala de Na+
NATRIUREZA DE PRESIUNE
CONTRIBUTIA MODELULUI GUYTON LA CONTROLUL PE TERMEN LUNG A PRESIUNII ARTERIALE
Experimental Physiology Volume 94, Issue 4, pages 382-388, 26 FEB 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/expphysiol.2008.043299/full#f1
Cresterea initiala a TA ca raspuns la dieta cu exces de sare si/sau defect de eliminare a sarii la nivel renal este datorata expansiunii volumului plasmatic si cresterii DC.
TA = DC x RPT Pentru a compensa excesul de perfuzie tisulara apare o usoara deplasare de la DC crescut la RTP crescuta prin autoreglare sistemica a sistemului vascular.
Daca aportul de Na> excretia de Na, apare in timp o crestere a volumului de lichid extracelular (ECFV)(B) care determina cresterea volemiei (C) si a presiunii medii de umplere vasculara (MCFP) (D) ce ajusteaza RTP prin interventia mecanismului global de autoreglare a sistemului circulator la un nivel superior, deplasand totodata punctul de echilibru DC-RPT(E). RAtP = presiunea in AD; CO = debit cardiac; EP = punct de echilibru TPR = rezistenta totala periferica; BP = TA
Conceptul relaMei intre presiunea acutanatriureza si modul in care ajustarile acestei relaMi faciliteaza balanta Na+ in Mmpul unui aport crescut
susMnut de sare
Experimental Physiology :94:4: 382-388, 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299
Echilibrul aport-eliminare Na+ este atins la intersectia intre curbele de presiune acutanatriureza (PNC) si nivelul excretiei de sare ce corespunde aportului. A, cu o PNC fixa, echilibrul celor 3 nivele de aport de sare (1 normal, 4 normal si 0.2 normal) va fi atins la punctele A, B si respectiv C, dovedind o sensibilitate considerabila pentru sare. B, dupa ajustarile PNC cu diferitele nivele de aport de sare (deplasare la stanga cu panta abrupta la aport ridicat de sare, deplasare la dreapta si aplatizare la aport scazut de sare), unind punctele de intersectie (B, A si C) relatia cronica presiune natriureaza devine aproape verticala (linia punctata); aceasta reprezinta curba functiei cronice de excretie renale a Na+ la individul normal.
Modularea PNC acute in timpul alterarii aportului de sare permite organismului sa obtina o balanta a Na+ cu modificari minime ale TA. La indivizii sensibili la sare acest mecanism este disfunctional.
METABOLISMUL Na+ MODELUL GUYTON COLEMAN
La nivelul punctului de echilibru, PAM este rezultanta unei excretii renale adaptate perfect la aportul de Na+. Balanta aport - excretie va determina volumul sanguin. Ori de cate ori presiunea arteriala creste peste punctul de echilibru, rinichiul va excreta mai multa sare si apa, care va scadea volumul sanguin si DC, restabilind astfel TA la valorile normale. La scaderea TA, mecanismul de compensare se inverseaza. HTA ar putea rezulta ori de cate ori una din cele doua elemente (aport-excretie Na) se dezechilibreaza. Desi modelul ia in considerare si capacitanta vasculara, rolul SNS este in general limitat doar la reflexul baroreceptor.
Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389396.
Aceasta alterare creste volemia (BV). Prin interventia mecanismului de autoreglare hemodinamica a intregului organism care este caracterizat initial prin cresterea DC hiperperfuzie tisulara vasoconstrictie scaderea fluxului tisular scaderea DC (CO). In timp, cresterea repetata a volemiei vasoconstrictia repetata cresterea RTP HTA.
METABOLISMUL Na+ MODELUL GUYTON COLEMAN
Modelul considera ca toate formele de HTA esentiala sunt generate de o disfunctie renala, care se concretizeaza printr-o deplasare primara a curbei de excretie renala a Na+ dependenta de presiunea sanguina medie (PAM).
Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389396.
METABOLISMUL Na+ - INTERRELATIA MODELULUI GUYTON CU MECANISMUL NERVOS
Dupa Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201
APORTUL EXCESIV DE NA+
Alterare capacitate renala
de eliminare a excesului
Resetare baroreceptori
la un nivel superior
Defect/ inhibitie pompa Na/K
Crestere permeabilitate membr pt Na+
Alterarea transportului membranar de Na+
Scaderea pragului de excitabilitate simpatica
Creste Ca2+ in miocitele
arteriale
Scaderea preluarii sinaptice a
noradrenalinei
Predominanta SNS Raspuns vasoconstrictor crescut
REMODELARE ARTERIALA: MODIFICARE EUTROFICA INSPRE INTERIOR
Activarea schimb Na+/Ca2+
SENSIBILITATEA SI REZISTENTA LA SARE
TA sensibila la sare (SSBP) este un fenotip definit prin modificarea TA de 510% sau > 5mmHg sau o crestere a PAM > 4mmHg, ca raspuns la cresterea aportului de NaCl.
Normotensivii sensibili la sare au un risc crescut de a dezvolta HTA cronica. Sensibilitatea la sare creste cu varsta si este > la femei si la obezi. Este prezenta la 50% din pacientii cu HTA si induce o crestere de 3-ori a
riscului de evenimente cardio-vasculare. Mecanisme incriminate:
Flux sanguin renal scazut, FF si presiunea intraglomerulara crescuta, raspuns scazut in sinteza de renina si ALDO dupa aportul crescut de sare
Nivele scazute de PNA sau kalikreina urinara Cresterea reactivitatii SNS cresterea retentiei de Na+ Alterarea osmolalitatii/concentratiei de Na+ stimulare osmoreceptorii /
receptori sensibili la Na+ din nucleul paraventricular hipotalamic (PVN) si in organele circumventriculare cresterea impulsului central simpatic cu alterarea homeostaziei hidro-electrolitice reglare la un nivel superior a TA
Nivele renale scazute de endotelina
SENSIBILITATEA LA SARE interconevxiuni neuro-endocrine centrale
HTA e determinata de modificarile (genetice sau functionale) ale pompei de Na+ de tip 2 . Excesul de sare creste nivelul de excitatie simpatica centrala activitatea simpatica periferica mediata de ATII vasoconstrictia arteriala. Nivelul central crescut de EO creste sinteza de ACTH Nivelul central de Na+ crescut persitent activeaza sinteza hipotalamica de EO, ALDO, ATII.
Toate efectele presoare ale EO (ouabaina) sunt mediate de acelasi receptor al pompei de Na+ din SNC si SN periferic. Miocitele arteriale, celulele endoteliale si gliale exprima atat pompe de Na+ 1 cat si 2 intr-un raport de 4:1. Cei mai multi neuroni exprima pompe de Na+ 1 and 3.
REZISTENTA LA SARE
In contrast, persoanele rezistente la sare (SR) excreta surplusul de Na+ fara modificari ale TA.
La acesti indivizi, mecanismele neurale de retentie de Na+ (simpatic de la nivel renal) si umorale (angiotensina-aldosteron) sunt supresate, contracarandu-se astfel (prin diminuarea retentiei de Na+) influenta sarii din dieta asupra impulsului nervos simpatic central si a hemodinamicii cardiovasculare.
SRAA MECANISMUL PRESOR RENAL
Este principalul sistem responsabil de retentie hidrosalina si cresterea TA.
ELIBERAREA DE RENINA
Mecanismul baroreceptor
Scaderea PAM
presiunea de perfuzie renala
Mecanismul chemoreceptor
sarcina de Na+ in macula densa
din TCD
potasemia
Mecanismul nervos Mecanismul umoral
stimularea simpatica
catecolaminele serice
ATII
ELIBERAREA DE RENINA
ouabaina serica
inhibitie ATP-azei Na+/K+
hh. SR
ROLUL ANGIOTENSINEI II
Pathogenesis of Hypertension Suzanne Oparil, MD; M. Amin Zaman, MD; and David A. Calhoun, MD
ANGIOTENSINA II efecte sistemice - hemodinamice
Arterioloconstr generalizata
Arterioloconstr renala
Crester elib Nadr in termin. simpatice
Creste RTP
Creste TA pe termen scurt
Creste pres intra glom R
Creste reabs Na+ in TCP
Stim sinteza ALDO
Creste reabs Na+ in TCD
Crestere Natremie
Senz de sete
Stim sinteza ADH Creste volemia
Persistenta stim.
Creste RPT
Interfera calea PI3k si AKT stim. de Ins
Scade sinteza NO
HTA
ANGIOTENSINA II efecte locale remodelarea cardio-vasculara
factor de crestere la nivelul inimii si vaselor
efect mitogen cu stimularea hiperplaziei si hipertrofiei celulare
1.hipertrofia cardiomiocitelor 2. proliferarea fibroblastilor cu sinteza de colagen 3. proliferarea celulelor musculare netede vasculare
REMODELARE CARDIOVASCULARA
creste expresia endoteliala a moleculelor de adeziune
AGRAVAREA DISFUNCTIEI ENDOTELIALE
creste aderarea si agregarea plachetare
EFECT PROTROMBOTIC
Permanentizarea HTA
ROLUL ALDOSTERONULUI IN PATOGENIA HTA Clasicarea HTA in funcHe de nivelul reninei serice
HTA CU RENINA SCAZUTA (15% din pacienti)
ALDO relativ ridicat (raport ALDO/renina crescut)
Mecanisme probabile: Perfuzia crescuta a ap juxtaglom
inhiba elib de renina activitate ATII locala crescuta raspuns exagerat de sinteza de
ALDO la stimularea prin ATII. Nu raspunde la restrictia de sare (HTA este intens Na+- sensibila) Raspunde mai bine la diuretice
decat la inhibitori de enzima de conversie.
Mai frecventa la varsnici si la negri.
HTA CU RENINA NORMALA/CRESCUTA
Denumiti si nonmodulatori. Mecanism probabil:
Modificarea aportului de sare nu determina modificarile anticipate in SRAA si in raspunsul vascular la ATII
Considerat a fi un determinism genetic
Frecvent este tot o forma de HTA Na+ - sensibila
Raspunde la IEC si mai putin la diuretice
ROLUL ALDOSTERONULUI IN PATOGENIA HTA Aldosteronismul primar, secundar si terMar
Hiperaldosteronismul PRIMAR (10% din cazurile de HTA) reprezinta o sinteza in exces de ALDO in absenta reglatorului lui fiziologic (AT II): Sdr. Conn, Hiperplazia adrenaliana idiopatica bilaterala evidentiata prin raportul ALDO/renina crescut (HTA cu renina
scazuta) Cauza probabila: Polimorfisme ale aldosteron-sintetazei
(codificata de CYP11B2) si 11-hydroxilazei (CYP11B1)
Hiperaldosteronismul SECUNDAR: cauza cea mai frecventa, datorata scaderii volemiei, alterarii perfuziei renale, stimularii -adrenergice a zonei juxtaglomerulare, si/sau excesului de K+
Hiperaldosteronimsul TERTIAR: stimulare sustinuta si prelungita a glandei SR de catre AT II (este cauza principala a HTA reno-vasculare).
PEPTIDELE NATRIURETICE
Reprezinta principalii factori responsabili de contracarare a efectelor sistemului RAA diureza cu natriureza si scaderea TA Peptidul natriuretic atrial (ANP, atrial natriuretic peptide) este
secretat la nivelul atriului drept in conditiile cresterii presiunii de umplere a acestuia inhiba eliberarea de ADH diureza hipovolemie scaderea TA
Peptidul natriuretic derivat din creier (BNP, brain natriuretic peptide) este eliberat la nivelul cardiomiocitelor ventriculare, determina natriureza si diureza si este considerat actual un marker diagnostic si terapeutic al IC.
Peptidul natriuretic de tip C este eliberat la nivelul endoteliului vascular si determina vasodilatatie.
Desi actioneaza ca un mecanism compensator pentru a reduce pre si post sarcina, cresterea BNP endogen nu este suficienta pentru a compensa supraincarcarea de presiune si volum in HTA.
ALTE MECANISME RENALE DE ELIMINARE A NA+ ALTERATE IN HTA
Rinichiul este organul efector pentru majoritatea mecanismelor de reglare a eliminarii Na+.
Pe langa mecanismele nervoase si umorale de control a eliminarii Na+, in HTA esentiala poate (co)-exista si o alterare genetica si/sau dobandita a rinichiului de a elimina sarea in exces: Defectul genetic de sinteza a aducinei, o proteina
membranara cu rol in reglarea activitatii ATP-azei Na/K dependente avand drept consecinta cresterea reabsorbtiei de Na la nivel tubular
Boli genetice cu transmitere mendeliana (v. Determinismul genetic al TA)
ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA
DEPENDENTA FLUXULUI DE PRESIUNE SI ELASTICITATE
- Variatia de flux in functie de presiune pentru vase rigide (linie punctata) si vase elastice, la diferite grade de stimulare simpatica (0 rosu, medie - albastru si intensa - verde).
- In vasele rigide relatia presiune-flux este liniara. - In vasele elastice, dupa atingerea nivelului critic de
inchidere, (pentru vasele nestimulate simpatic = 6mm Hg), cresterea presiunii determina variatie abrupta a fluxului. Aceasta se datoreaza faptului ca, pe masura ce creste presiunea motrice (gradientul presional axial), creste si presiunea vasculara transmurala. In acest fel creste raza vasului si scade rezistenta. Fluxul va creste mai rapid decat in vasul rigid si curba va avea o panta mai abrupta.
- Rezistenta creste invers proportional cu presiunea, la scaderi foarte mari ale presiunii din vas, rezistenta tinde la infinit.
EFECTELE STIMULARII SIMPATICE ASUPRA TA ADRENALINA: Creste FC, inotropismul (efect 1) creste DC Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor
sistemice (adrenoR postjonctionali 1 si 2) Vasodilatatie in mm. si ficat la concentratii mici
(2-adrenoceptor); vasoconstrictie la concentratii mari (mediat 1).
Efectul global la doze mici-moderate: creste DC + redistribuire debitului in mm. si ficat. Modificare mica a PAM.
La doze mari creste TA (vasc doar efect 1).
TA (mmHg)
FC
NORADRENALINA: Creste FC si inotropism ( efect 1) Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor
sistemice (adrenoR postjonctionali 1 si 2) Efectul global este de crestere DC si RPT, cu cresterea TA.
FC crescuta nu este de durata, fiind contracarata de stimularea baroreceptorilor , care, si prin intermediul n.X restabilesc FC.
TA (mmHg)
FC
Reprezentarea schematica a diferentelor intre conceptul vechi si cel actual privind relatia intre activitatea SN simpatic (ASNS) si bolile cardio-vasculare
Osborn J W , and Kuroki M T Hypertension. 2012;59:545-547
Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
CSNA ASNS cardiac; SSNA ASNS splanchnica; RSNA ASNS renal, LSNA ASNS lombar.
Mecaanisme implucate in activitate simpatica excesiva si in reducerea activitatii parasimpatice in bolile cardio-vasculare
Abboud F M et al. Hypertension. 2012;59:755-762 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
ACTIVAREA MECANISMULUI NERVOS SIMPATIC
Cresterea activitatii simpatice are rol atat in initierea cat si in mentinerea valorilor TA crescute.
In general, odata instalata HTA, stimularea sistemului nervos simpatic determina un raspuns mai pronuntat decat la normotensivi.
Nu este clar daca aceasta hiperresponsivitate apartine doar sistemului nervos simpatic in sine sau miocardului si muschiului neted vascular modificate secundar HTA.
Mecanismul nervos simpatic are doua componente majore, care se influenteaza reciproc: Componenta periferica Componenta centrala
Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201
MECANISME DE CRESTERE A ACTIVITATII SIMPATICE IN HTA componenta periferica
Deficit de preluare si stocare a norepinefrinei mentine un nivel circulant crescut al norepinefrinei (Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201)
Facilitarea eliberarii de noradrenalina din terminatiile nervoase mediata de nivelul crescut de ATII.
Experimental, dieta bogata in grasimi:
creste tonusul simpatic si atenueaza baroreflexul arterial, crestere activitatea plexurilor simpatice lombare Reflexul adipos aferent: cresterea tesutului adipos elibereaza capsaicina ce stimuleaza activitatea simpatica la nivel renal, creste PAM si activeaza nucleul paraventricular
ACTIVITATEA SIMPATICA CRESCUTA Catecolamine circulante crescute
RINICHI VENE CORD ARTERE
-receptori -receptori
Cresc tonus venos
1-receptori
Creste FC
-receptori
Scade raza arteriolara renina
AT II Pres.venoasa Intoarcere venoasa Vol Dy
Vol. bataie
Retentie de Na+
Crestere vol sanguin
Crestere Debit cardiac
Crestere RTP
CRESTERE TA
ACTIVAREA SNC HTA NEUROGENA componenta centrala
HTA neurogena reprezinta o alterare primara a controlul nervos asupra sistemului cardiovascular (raportului vagal/simpatic) exprimata prin:
nivel plasmatic crescut de noradrenalina eliberare crescuta de noradrenalina atat in circulatia periferica, cat si in sangele ce
iriga SNC crestere a activitatii simpatice postaganglionare ce tinteste fibrele musculare
vasculare Imuno-reflexul vagal:
mediatorii inflamatiei sistemice activare fibre senzitive aferente n. X eliberare reflexa de acetilcolina (Ach) in organe (ficat, splina, maduva osoasa, cord) reducere a citokinelor pro-inflamatorii. Celulele inflamatorii prezinta receptori specifici pentru Ach (nAchR 7).
Terminatiile senz n.X paraggl. din tub digestiv, ficat, splina, maduva osoasa, cord glomus carotidian (incl receptori pt citokine, cum ar fi IL-1R ) NTS nc dorsal al n.X eferente motorii
HTA cronica indusa de AT II se asociaza cu: cresterea nr de celule microgliale activate in PVN si cresterea citokinelor inflamatorii inhiba activarea microgliala prin administrare de minociclina, un antibiotic care
traverseaza BHE, reduce HTA.
MODELUL INTEGRATOR HIPOTALAMIC intre alterarea metabolismul Na si disfuncMa SNC
Mediatorul principal: ouabaina (EO) Aportul excesiv de Na+ determina cresterea concentratiei Na+ atat in plasma cat si in LCR. Sodiul plasmatic crescut activeaza sinteza de ouabaina la nivelul glandei SR, cu efecte predominant vasoconstrictoare periferice prin interferarea schimbului Na+/Ca2+ cu favorizarea retentiei de Ca2+ in celula. Cresterea Na+ in LCR: Raspunsul rapid: Creste sinteza de
EO la nivel central EO plasmatica inhiba ATP-azei Na+/K+ scade reabsorbtia de Na+ la nivel renal si activitatea schimbatorului Na+/Ca2+ la nivelul miocitelor arteriale si celulelor endoteliale creste volemia si RTP.
Raspunsul lent (la stimularea de durata) : activeaza caile simpatomimetice excitatorii la nivel hipotalamic.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 302: H1031H1049, 2012
MODELUL INTEGRATOR HIPOTALAMIC intre alterarea metabolismul Na si disfuncMa SNC
Raspunsul lent: activarea caii neuromodulatorii implica cresterea sintezei locale (hipotalamice) a secretiei de aldosteron si EO, precum si a celei de AT II. Cale de activare centrala ALDO-EO-AT II este considerata in prezent mecanismul principal in dezvoltarea HTA cronice, dependente de sare. Cresterea Na+ in LCR stimuleaza sinteza cerebrala de ALDO declanseaza sinteza locala de EO. Alterarea expresiei RAT1, a NADPH oxidazei, si a NOS neuronale indusa de ALDO, este mediata de cascada de semnalizare EO - pompa de Na+ 2 protein kinaza. Calea finala de activare simpatica se realizeaza prin RAT 1 activati de ATII. Activarea simpatica la nivel hipotalamic reseteaza baroreceptorii la un alt nivel presional de raspuns. OVLT, organum vasculosum din lamina
terminalis; PVN, nucleul paraventricular; SON, nucleul supraoptic; SFO, organul subfornical
maduvei osoase cresterea celulelor pro- inflamatorii inflamatie si scaderea EPC (endothelial progenitor cells) reparare vasculara deficitara. Aceste semnale neuro-vasculare sunt perpetuate de modificarile mediate de receptorii AT1 in vasele cerebrale, intrerupand integritatea BHE permit intrarea celulelor inflamatorii in parechimul cerebral contribuie la activarea microgliala si inflamatie in PVN. Un mecanism similar AT1-dependent poate fi prezent in ale regiuni cardioreglatoare cerebrale cum ar fi NTS si portiunea ventrolaterala bulbara.
La nivelul SNC se integreaza activarea ATII (in mare masura dependenta de aportul de Na) cu cea a citokinelor inflamatorii: efectul este reprezentat de activarea componentei simpatice. Receptorii AT1 in SFO/OVLT (din regiunea antero-ventrala a ventriculului 3) sunt activati de cresterea ATII plasmatica. Integrarea semnalului se transmite din PVN (nc paraventricular). Acesta activeaza microgliile creste generarea de ROS si citokine si scade NO creste activitatea neuronala directa si indirecta de reglare a functionarii canalelor ionice. AT II generata in PVN poate activa receptorii AT1 neuronali cu modificarea activitatii acestora. Imbalanta intre activitatea simpatica si cea parasimpatica influenteaza direct activitatea
Zubcevic et all Hypertension. 2011 57(6): 10261033
CITOKINELE INFLAMATORII ALTEREAZA COORDONAREA SIMPATICA CENTRALA
Citokine circulante (TNF- si IL-1
Activitatea COX-2 in Mcf perivasculare BHE
Sinteza PG E2
Stimulare nrn. NPV
Eliberare ACTH Activare SNS
Nr de molec de adeziune jonctionala in nucleul tractul solitar
(NTS) sau a IL6
Acumulare leucocite in microcirculatie in NTS
transvazare
Activare agregare plachete
Sinteza citokine
Modif inflamatorii in NTS
Alterare fct baroreflex
IL 10 -
CONTRACARAREA TONUSULUI SIMPATIC CRESCUT ROLUL PEPTIDELOR NATRIURETICE
Peptidele natriuretice reduc tonusul simpatic in vasele periferice prin inhibarea eliberarii de catecolamine din terminatiile nervoase autonome si suprimarea influxului nervos simpatic din SNC.
In acest mod este suprimata tahicardia reflexa si vasoconstrictia care insotesc reducerea presarcinii si se promoveaza scaderea presiunii arteriale.
Prin contracararea efectelor SRAA si alterarea aportului de sare si apa, peptidele natriuretice sunt implicate si in reducerea volumului extracelular.
Recommended