Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 +...

Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et

entraînant la survenue d’infections, de cancers

opportunistes et de troubles neurologiques

VIH

Le génome de VIH

Le génome de VIH

VIH « budding »

Corécepteurs du VIH

Les corécepteurs du VIH

Evolution de la lymphocytose CD4

Manifestations cliniques

• A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies

• B : signes « mineurs » (type ARC)• C : SIDA

– infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)

– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)

– atteinte neurologique (AIDS related dementia)

Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C

• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)• candidose oesophagienne, trachéale ou

bronchique (16%)• HIV-associated wasting syndrome (18%)

– perte de plus de 10% du poids corporel– diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant

un mois)– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois

HIV et lymphomes

• Incidence constante malgré HAART

• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome

• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

Cancers

• Sarcome de Kaposi et virus HHV-8

• Cancer du col utérin et virus HPV

• Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

Manifestations neurologiques

• Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

Diagnostic de l’infection par le VIH• ELISA

– Test de première ligne– Détection d’anticorps (parfois couplée à la détection d’antigènes viraux

dans certains cas)– Limitations

• Fenêtre silencieuse après la contamination (de 2 semaines à 2 ou 3 mois selon les cas)• Faux positifs fréquents (surtout dans les populations où la séroprévalence est faible)

Diagnostic de l’infection par le VIH

• Westernblot– Test de confirmation– Détection d’anticorps dirigés contre plusieurs

protéines virales différentes : beaucoup moins de faux positifs qu’avec l’ELISA.

– Limitations• Fenêtre silencieuse (comme l’ELISA)

Diagnostic de l’infection par le VIH

• PCR– Détection des acides nucléiques du virus

• Raccourcissement de la fenêtre silencieuse (jusqu’à 15 jours après l’exposition au virus)

• Deux modalités– DNA : idéale pour le diagnostic

– RNA : n’est pas interprétable si le sujet a été exposé à des traitements antirétroviraux (en prophylaxie) car la synthèse du RNA viral est inhibée.

Evaluation biologique du patient infecté par le VIH

• Lymphocytose CD4

• « Charge virale »

Lymphocytose CD4

• Cytofluorimétrie de flux• Intérêt respectif des valeurs absolues et des

valeurs relatives– Valeurs absolues : pratiques pour quantifier le risque

d’infection opportunistes (paramètre de référence dans la littérature internationale), mais problème quand grandes variations de la lymphocytose (indépendantes du VIH lui-même) telles que splénectomie, corticoïdes, stress, infection virale etc.

– Valeurs relatives : fluctuations plus spécifiques du VIH mais normes assez variables d’un patient à l’autre

Lymhocytose CD4

• Valeurs normales de la lymphocytose absolue : 700-1100/mm3

• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le

VIH• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience

– Modérée : <400 CD4– Sévère : <200 CD4– Très sévère, menaçante à court terme : <50

CD4

• Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral

• Suivre l’efficacité du traitement

Charge virale

• « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »– On présume que cette valeur est directement

liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme

– Technique de référence dans la plupart des laboratoires : rt-PCR RNA semi-quantitative

– En évaluation : rt-PCR temps réel plus quantitatives

Utilité de la mesure de charge virale

• Evaluer l’indication de débuter un traitement

• Evaluer l’efficacité thérapeutique– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure

au seuil de détection <50 copies/ml

Limitations de la mesure de la charge virale

• Compartiment analysé

• Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)

• Technique semi-quantitative

HAART• Highly active antiretroviral therapy

HAART

• Les différentes classes de produits– NRTI : inhibiteurs nucléosidiques de la

transcriptase reverse (ex. Rétrovir)– NNRTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la

transcriptase reverse (ex. Viramune, Stocrin)– PI : inhibiteurs de la protéase (ex. Norvir,

Kaletra)– FI : inhibiteurs de la fusion de gp41 avec la

membrane cellulaire (Fuzéon)

HAART

• Les associations classiques– 2NRTI + 1PI– 2 NRTI + 1 NNRTI– On évite 3 NRTI en première ligne

• En cas d’échec, introduction de FI et de plusieurs PI si nécessaire… à voir en fonction du génotype (voir plus bas)

PI et cytochrome P3A4

• Les PI (inhibiteurs de la protéase) sont métabolisées par le CYP3A4 mais sont également dans certains cas des inhibiteurs de ce cytochrome : c’est surtout le cas du RITONAVIR

• Le ritonavir n’est plus utilisé pour ses propriétés antirétrovirales mais uniquement pour son action inhibitrice du CYP3A4

• Le ritonavir à faible dose permet ainsi d’améliorer la biodisponibilité d’autres antiprotéases telles que l’indinavir ou le lopinavir (lopinavir + Rt low dose = KALETRA)

Différents réservoirs

Eradiquer le dernier compartiment

Deux types de latence et réservoirs

Causes des échecs thérapeutiques

• Infection par souche résistante aux traitements

• Sélection de mutants résistants– Mauvaise observance (90% des cas d’échec)– Mauvaise biodisponibilité– Schémas thérapeutiques suboptimaux

Résistances au traitement

• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un

traitement ou avant de changer de traitement

Evaluation des résistances

• Deux types de tests– Génotypiques

• Séquençage total

• Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)

– Phénotypiques• Souches du patient

• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

Génotype

• Résistance au rétrovir (exemple)

Syndrome métabolique lié aux antirétroviraux

• Anomalies de répartition du tissu graisseux : lypodystrophie (lipoatrophie/lipoaccumulation)

• Hyperlipidémie

• Intolérance au glucose

• Maladies cardiovasculaires

Lipodystrophie

• Observable après 1-2 ans de trithérapie chez 20-30% des patients

• Lipoatrophie– Visage, membres

• Lipoaccumulation– Tronc (abdomen, seins, bosse de bison, cou)– Viscéral

Lipodystrophie

• Facteurs favorisants– Stavudine (d4T) surtout en association avec

didanosine (ddI)• Toxicité mitochondriale

– Faible nadir des CD4 avant traitement– Âge avancé– Faible poids avant le début du traitement– Tabac

Lipodystrophie

• Prévention et traitement– ?– Éviter la stavudine ou changer de traitement– Solutions cosmétiques

Immunodéficiences acquises

• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,

rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,

parasitaires)

Immunodéficiences acquises

• Etats néoplasiques– Myélome, Waldenström– Leucémies chroniques et aiguës– Hodgkin– Certaines tumeurs solides : glioblastomes

Immunodéficiences acquises

• Iatrogènes– cytostatiques– immunosuppresseurs– corticostéroïdes– phénytoïne, pénicillamine– greffe de moelle ( surtout si GVHD)

Immunodéficiences acquises

• Métaboliques– Diabète– Malnutrition– Perte de protéines (syndrome néphrotique,

entéropathie exsdudative)

• Splénectomie

Immunodéficiences acquises

• Maladies autoimmunitaires– lupus érythémateux– polyarthrite rhumatoïde– hépatite chronique active