Infections virales B et C Nouveautés thérapeutiques Dominique Larrey CHU Montpellier...

Infections virales B et CNouveautés thérapeutiques

Dominique Larrey

CHU Montpellier

dom-larrey@chu-montpellier.fr

RHEVIR Septembre 2006

Infection virale CNouveautés thérapeutiques

RHEVIR Septembre 2006

Les traitements antiviraux

2 schémas thérapeutiques

pegIFN -2b (1,5 g/kg/sem) + ribavirine (800 - 1200 mg)

pegIFN -2a (180g/sem) +ribavirine (800 - 1200 mg )

Ribavirine selon génotype et poidsDurée: 24 - 48 semaines

Réponse virologique prolongée PEG IFN et ribavirine

Tous patients 54 – 56%

Génotype 1 42 – 46%

Génotype 2/3 76 – 82%

Génotype 4 30 – 70%

Génotype 5 65%

Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

Echec d’éradication virologique PEG IFN et ribavirine

Tous patients 45%

Génotype 1 56%

Génotype 2/3 20%

Génotype 4 30 – 70%

Génotype 5 35%

Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

Echec d’éradication virologique PEG IFN et ribavirine

Tous patients Adhérents

Tous patients 45% 25-28%

Génotype 1 56% 33-37%

Génotype 2/3 20% 6-12%

Génotype 4 30 – 70%

Génotype 5 35%

Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

Analyse de la non réponseAnalyse de la non réponse

Bien revoir comment le TT précédent a eu lieu:

- Facteurs défavorables pendant le TT

- effets secondaires au TT et leur gestion ( baisse doses, durée )…..

- qualité du suivi virologique du patient

- qualité de l’accompagnement du patient

- difficultés psycho-économiques survenues pendant TT

- entourage ?

Analyse de la non réponseAnalyse de la non réponse

Définition virologiqueDéfinition virologique

- Absence de baisse de virémie significative à S12 ( moins de 2 log)

- ou ARN HCV toujours détectable à S24 ou S48

- Importance d’utiliser les tests virologiques appropriés

Analyse de la non réponseAnalyse de la non réponseUtiliser les tests virologiques appropriés

Test type seuil de dectection

BDNA bayer quantitatif 615 UI

Amplicor Monitor qualitatif 50 UI

TaqMan Cobas quantitatif 43 UI

PCR Tps réel quantitatif 15 UI Taqman Roche

Quel type de non réponse?Quel type de non réponse?

-Vrai non réponse: résistance virologique

-Fausse non réponse: insuffisance thérapeutique

Prévention de la non réponse

Repérage d’une consommation d’alcool à risque et proposition d’aide adaptée

identification et prise en charge d’un syndrome métabolique

Repérage et prise en charge des problèmes sociaux

Identifier les effets secondaires du TTT et mesure pour les prévenir ou les limiter

Organisation un accompagnement du patient pour permettre une meilleure observance : «  coaching »Ou éducation thérapeutique

Protocole - PEGOBS

Objectif

Évaluer de façon prospective l'impact des consultations d'éducation sur l'observance et l'efficacité du traitement anti-viral de l'hépatite C.

Protocole - PEGOBS

Méthode

Étude prospective, randomisée, multicentrique, sur 237 patients répartis en deux groupes bénéficiant d'un suivi médical rapproché associé ou non à des consultations infirmières d'éducation thérapeutique.

Centres participants : Aix en Provence, Avignon, Alès, Arles, Bagnols/Cèze, Béziers,Montpellier, Narbonne, Nîmes, Perpignan.

Résultats

Analyse intermédiaire sur CHU Montpellier (n=128) patients, répartis en deux bras :

65 patients Bras A et 63 Bras B

Absence de différences significatives entre les groupes pour :

l'age, le sexe, le génotype, la valeur médiane de l'ALAT et de la charge virale.

Pourcentage de patients ayant déjà reçu un traitement par Peg interféron, similaire dans les deux groupes.

Patients sortis d'étude à S12

Bras A Bras B n=65 n=63

Sortie prématurée d’étude à S12

Motifs

Non réponse virale

Effets indésirables

Souhait patient

Autres

3 pts (4.6%) 12 pts (19%)

1 pt 3 pts

1 pt 3 pts

1 pt 5 pts

0 pt 1 pt

 ARN-VHC sérique indétectable à S12 :

0

10

20

30

40

50

60

70

80

BRAS A BRAS B

BRAS A

BRAS B

P<0,03

% 75,4% 56.9%

HEPATITE CHRONIQUE CHEPATITE CHRONIQUE CNouvelles stratégies thérapeutiquesNouvelles stratégies thérapeutiques

PolythérapiesPolythérapies

PEG IFN + Ribavirine + AmantadinePEG IFN + Ribavirine + Amantadine

PEG IFN + Riba double dosePEG IFN + Riba double dose

AlbuferonAlbuferon

AutresAutres . Anti-protéases. Anti-protéases . Anti-hélicases. Anti-hélicases .Nucléotides anti-sens.Nucléotides anti-sens . Anti- TNF. Anti- TNF .Anti-récepteur CD 81.Anti-récepteur CD 81

TRIPEG- Tous génotypes

68,8%59,1%

73,3%66,7%

56,6%59,6%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

% A

RN

négatif

S12 S48 S72

Trithérapie Bithérapie + P

NS NS NS

Effets pharmacodynamiques de SCH 503034 Diminution moyenne

de l’ARN VHC Log10

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13Jours après début de traitement

AR

N V

HC

sér

ique

B

aiss

e m

oyen

ne L

og10

(IU

/mL)

PEG-IFN-α-2bseul

PEG-IFN-α-2b +SCH 503034200 mg x3/j

PEG-IFN-α-2b +SCH 503034400 mg x3/j

SCH 503034 :Distribution de la réponse virologique

Traitement N Réduction maximale de l’ARN VHC (Log10)

0 à 1 >1 à 2 >2 à 3 >3 NégatifNégatif

PEG-IFN α-2b 22 13 7 2

SCH 503034200 mg 3x/j

12 6 6

SCH 503034400 mg 3x/j

10 1 7 2

PEG-IFN α-2b + SCH 503034 200 mg 3x/j

12 6 2 4 11

PEG-IFN α-2b + SCH 503034 400 mg 3x/j

10 1 5 4 44

VX 950: Efficacité Antivirale

(Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)

Valopicitabine (NM283)

Ribonucleoside cytidine analoguePhase IIa et IIBvoie orale

AA NM283 800 mg QDNM283 800 mg QDBB NM283 400 mg QD + NM283 400 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWPeg-IFN 180 µg QWCC NM283 400-800 mg QD ramp (1NM283 400-800 mg QD ramp (1stst week) week) → 800 mg → 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWQD + Peg-IFN 180 µg QWDD NM283 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWNM283 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QWEE Ribavirin BID + Peg-IFN 180 Ribavirin BID + Peg-IFN 180 µg QWµg QW

(O’Brien et al, AASLD 2005)(O’Brien et al, AASLD 2005)

AA 0.78 log0.78 log

EE 1.92 log1.92 log

B B 2.22 log2.22 log

C C 2.51 log *2.51 log *

DD 2.77 log *2.77 log ** p = .001 vs. RBV + PegIFN* p = .001 vs. RBV + PegIFN

-3-3

-2.5-2.5

-2-2

-1.5-1.5

-1-1

-0.5-0.5

00

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212

Study WeekStudy Week

SerumSerumHCV RNAHCV RNA((mean logmean log 10 10 change fromchange from

baseline)baseline)

Valopicitabine (NM283)Efficacité Anti-Virale

Infection virale BNouveautés thérapeutiques

RHEVIR Septembre 2006

Réponse Prolongée

- Disparition de l’ADN HBV- Séroconversion HBe- Séroconversion HBs- Normalisation ALT- Régression inflammation- Stabilisation/régression fibrose

Facteurs de réponse Prolongée

- Hépatite chronique B

- Ag HBe positif

- ALT élevées

- Charge virale faible

Facteurs de mauvaise réponse

- Hépatite chronique B

- Ag HBe positif:• ALT faibles et charge virale élevée• Echec du traitement court

- AgHBe négatif

Comment traiter ?

- Traitement de durée limitée Réponse prolongée ( 6 à 12 mois )

Interféron et interféron pégylé

- Traitement de longue durée Réponse maintenue ( Plusieurs années )

Analogues nucléosidiques

Lamivudine ( Zeffix ) Adefovir ( Hepsera ) Entécavir (Baraclude)

2 concepts pour le traitement :

Intérêt des Multithérapies

• Efficacité antivirale renforcée

• Meilleure prévention de la résistance

Incidence de la Résistance

Résistance à la lamivudine (rt204)

Résistance à l’adefovir (N236T/A181V)

0%0%

10%10%

20%20%

30%30%

40%40%

50%50%

60%60%

70%70%

80%80%

année 1année 1 année 2année 2 année 3année 3 année 4année 4

0%0%

24%24%

3%3%

42%42%

11%11%

53%53%

70%70%

Inci

den

ce d

e la

rés

ista

nce

Inci

den

ce d

e la

rés

ista

nce

18%18%

(Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687 ; Locarnini et al., EASL 2005)(Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687 ; Locarnini et al., EASL 2005)

année 5année 5

70%70%

29%29%

Mutations de Résistance du VHB

845 a.a. 845 a.a.

ProtéineProtéineterminaleterminale EspaceurEspaceur Pol/RTPol/RT RNaseHRNaseH

AA BB CC EED D YMDDYMDD

V173LV173LL180M L180M M204I/V/SM204I/V/S

GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA

I(G)I(G) II(F) II(F)

Lamivudine/FTCLamivudine/FTC

EntecavirEntecavir M204I/VM204I/V T184G S202I M250VT184G S202I M250V

AdefovirAdefovir A181VA181V N236TN236T

LdTLdT M204IM204I

Prévention de la résistance

- Réduire fortement la réplication virale avec des antiviraux très actifs

- Limiter le risque d’échappement- bonnes doses

- observance du traitement

- combinaisons thérapeutiques