Jodstoffwechsel, Schilddrüse und Hypophysenvorderlappen

KLI NISCHE WOCHENSCHRIFT 29. jAHRGANG, HEFT 3/4 15. JANUAR 1951

U B E R S I C H T E N .

JODSTOFFWECHSEL, SCHILDDRi~SE UND H~POPHYSENVORDERLAPPE~N. Von

I-I. W. ~BANsL Aus der I. Inneren Abteilul~g des Allgemeinen Krai~kenlaauses St. Georg, Ifamburg.

1. Jodsto][wechsel in der SchilddriZse. Seit der Entdeekung des Jodes als Element dureh Cou~-

TOIS 1811 wurde sehr bald seine enge Beziehung zur Sehild- drtise bekannt. Sehon 1820 wies CO]~DET naeh, da/3 der giinstige EinfluB der gebr/~uehliehen KropfsMben auf ihrem JodgehMt beruhe und 1852 stellte C~.~Tt~ die Theorie veto Jodmangel als Ursaehe der Kropfentstehung auf. Aber erst mit dem dureh B,s t r~a~ geffihrten Nachweis (1895), dal3 in der Sehilddriise Bin sehr stark jodhaltiger eiweigartiger K6rper vorh~nden set, wurde die Frage des Jodreiehtmns der Sehild- drfise ether exakten wissenseha.ftliehen ]~arbeitung zug~ingig.

Seit der Einftihrung der Isotopen in die Medizin ist ein erneuter Aufsehwung in bezug auf die Erforsehung des Jod- stoffweehsels erfolgt and die Unsumme yon neuer~ Ergeb- nissen der experimentellen Pathologie l~Bt es bereehtigt erseheinen, sieh auf Grund der neuen Befunde ein Bild yon dem versehlungenen Spiel des JodstotLveehsels im Rahmen der Inneren Sekretion zu maehen.

Die Sehilddrfise ist dam prozentuell jodreiehste Organ. M ~ E ~ gibt ftir eine normMe Sehilddrfise bet einem Dureh- schnittsgewicht yon 20~25g eine Gesamtjodmenge yon 10--15 mg an. A_hnliehe Gesamtjodmengen bet sehwankendem Gesamtgewicht, das bekanntlich in jodarmen Gegenden zu- nimmt, wurden yon zahlreiehen anderen Autoren angetroffen (V, FELLENBERG 2, STURM3). LUNDE, CLoss und W~LFE~T 4 geben z. B. fiir die norwegisehe Sehilddrfise ein Durehschnitts. gewieht von 24,66 g mit einem JodgehMt yon 9,86 mg an.

Der JodgehMt der Schilddriise ist weitgehend abhgngig yon der Jodzufuhr mit der Nahrung, abet aueh yon der Funktion des Organs. Es ist keinesfalls so, da/~ ein hober Jod~ geiaalt eine sehr aktive Sehilddrtise kennzeiehnet. Im Gegen- t.eil ist in ether l~uhesehilddriise wegen der Speicherung eines normMjodhaltigen Kol/oids die Gesamtjodmenge sowie seine Konzentration am h6ebsten, w~hrend in einer sehr aktiven Sehilddrtise nur wenig Kol/oid gespeiehert and damit ein relativ niedriger Jodvorrat gestgpelt ist, w~hrend wiederum degenerativ eyst£seh entartete Seh~ddriisen mit geringer biologischer Aktivitgt eta sehr jodarmes Kolloid enthalten und daher sowohl in ihrem Gesamtjodgehalt als auch prozen. tuell jodarm sind.

So f~nd MA~E in der normMen mensehliehen Sehilddriise auf 1 g Troekensubstanz 2,17 mg Jod, w~hrend eine ge~Sng hyperpiastisehe Sehilddriise nar 0,88 rag, eine m~gig hyper- plastisehe 0,71 mg und eine deutlieh hyperplastisehe Driise 0,32 mg Jod auf das Gramm Troekensubstanz enthielt. Ent- spreehend diesen Ergebnissen fanden LU~DE and Mitar- better in thyreomxisehen Sehilddr/isen den niedrigsten Jod- gehalt (zwisehen 0,32 und 0,15 mg Jod je Gramm Troeken- gewieht).

Wenn man yon einem normMen Jodgehalt der Sehild- drtise sprieht, so muB man sieh im klaren seth, dab dieser

- - abgesehen yon den dutch das Lebensalter bedingten Phasen, regional versehieden und sogar jahreszeitlich sehwankend ist, wobei dahingestellt sein sell, ob die Saisonsehwanknngen mit dem dutch die Aagentemperatur bedingten Aktivit~tsgrad der Th~eoidea in Zusammenhang stehen, oder aber aueh mit den jahreszeitliehen Eigenarten der Ern~hrung, indem im Whiter mehr krop~rzeugende Bestandteile in der Nahrung enthMten sind. Sehlieglieh spielen Faktoren wie Kalkreiehtum, Sorme~fbestrahinng usw. bet der Verarbeitnng des Nahrungs- jodes eine golle.

Betraehtet man den Jodgehalt der Sehilddrtise in seinem Verhfiltnis zmn Gesamtjod des KSrpers, so ist in der Sehild- drtise etwa ~/~, w£hrend die ]Yiuskulatur ann~hernd die I-I~lfte der Jodrnenge enth~lt. Die ffir die Sehitddrfise am meisten ins Auge fallende Eigenart ist ihre F/ihigkeit, Jod an sieh zu reigen und es zu speiehern bzw. zu verarbeiten.

:Klinische Wochenschrift. 29. Jahrg.

M~IXE 5 fand sehon 1915 bet Durehspiitungsversuchen der SchiJddrfise, dag sie zu ether bis um das 5000faehen Konzen- trierung des Jodes gegentiber dem ]31ut f~hig ist. Unter normalen Erndhrungsbedingungen, mit ether ausreichenden Jod- zu/uhr, ist da.s KonzentrationsvermSgen der Schitddri~se /i~r Jod mindestens dab 25fache gegenii~er dem Serum]odgehaIt. Inl mensehlichen FetMIeben beginnt mn die 12. Woehe die Schild- drfise Jod aufzunehmen, und kurze Zeit darauf beobachtet man die ersten Kolloidtropfen in der embryonMen Schilddrtise. Nach der I6. Woche erseheint die typisehe Struk~urierung des Thyreoideagewebes mit Fol!ikelbildung, und C~:~'~A~-~r, COR- NEt~, I~OBINSON und EVANS 6 konnten mittels radioaktivem j131 mit dem ersten Auftreten yon Kolloid eine erhebliche Jodanreieherung in der Schflddrtise nachweisen.

Die gadiojodtechnik ermunterte dazu, den Fragen des Jodstoffwechsels erneut n~herzntreten, da jetzt die bisher ~uBerst diffizile ehemisehe Bestimmung des Jodes oder seiner einzelnen Fraktionen dureh die ,,tracer"-Teehnik des Radio- jodes mSglieh geworden war. Es braueht nur mittels eines Geiger-Mfiller-Z~Mrohrs am Oft der Bestimmung die Zahl der Mikroexplosionen gez~hlt zu werden, um die Konzentration der radioaktiven Substanz, die der Versuehsperson oder dem Tier per os einverleibt wurde, gegeniiber einem anderen Nilieu, set es dem Blut oder gegeniiber einer StandardlSsung zu vergleiehen.

Mit dem anfgnglieh zur Verfiigung stehenden j12s, dessen HMbwertzeit nur 25 rain betr~gt, fiihrten I-Im~wz, ROBEt~S, MEA~S und EvaNs ~ 1939--I940 die Versuehe yon M A ~ E fiber die Jodspeieherung eiaaeut dutch und konnten die auf- fMlende Affinit~t der Sehilddr/ise ffir Jod best/itigen. Sic fanden ferner, dab dutch Injektion yon Thyreotropin (Thy- roid~Stimulating-Hormone --- TSH.), ferner dureh Kropfnoxen die Jodaufr~hmef~thigkeit noeh vermehrt wird. DaM Jod wird yon der hyperplastisehen Sehilddrfise noeh gieriger auf- genommen als yon der normal strukturierten Thyreoidea. 1940 stellten LEBLOND und SuE s ebenfalls mit j~2s lest, dab die Jodaffinit~i.t dutch TSH. vermehrt, dureh tIypophys- ektomie aber wesent]ieh herabgesetzt wird. I)amit war der stimuSerende Einflu/3 der Adenohypophyse ffir den ersten Sehritt ether Thyroxinbildung in der Th~'eoidea, n~mlieh die Jodspeicherung, bereits unter Beweis gestellt. Vorher war ohne Zuhilfenahme der Jodisotopen diese Weehselbeziehang beobaehtet worden.

Das Jod kreist im Blur naeh seiner Resorption aus der Nahrung zum grol3en Tell Ms Jodid. Der organiseh gebundene Antei], der dureh Fhttung mit~Is ButhylMkohol und Nach- wasehung des Pr£cipitats mit Aeeton heutzutage yon zahl- reiehen Autoren abgetrennt wird (MCCLENDON und FOSTE~), und der aueh gern als ,,eiweiggebundes" Serurajod bezeichnet wird, maeht im normalea Blutserum naeh der meist gebr~uch- lichen Methode 5 - 7 y- % aus ( P ~ ¥ und CosGrove'). C c ~ s und SwE~sox ~° geben ftir die noeh wetter dureh Extraktion abgetrennte ,,Thyroxin"jodfraktion wesentlich niedrigere Werte an (0,88 =~ 0,2 y-%). Fiir die Beurteilung der Hor- mon~bgabe in dam Btut ist die ,,eiweiggebundene" Fraktion yon Bedeutung. Leider ist die Methodik sehr diffizil, so dab yon anderen Autoren eine Trennang in die versehiedenen Fraktionen abgelehnt wird (KLE1N~Oa). Anseheinend maeht die L~v.Ysehe Klinik neuerdings auch keinen Gebraueh mehr yon der Aafteflung der Jodfraktionen. ])as anorga- nische Jod ~-ird, wie bereits betont, sehr gierig yon der Sehilddrtise aufgesogen. Dort gelangt es in die Foltikel- zetlen und wird durch Kontakt mit einem peroxydatisehen Fermentsystem, wie DE~2SE¥ ~ nachweisen konnte, in ele- mentares Jod oxydiert, das sieh umnittelbar in dem Phenol- ring des Tyrosins an die C-Atome in der 3. und 5. Stellung anlagert. In einer zweiten oxydativen Phase wird das so

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gebildete Dijodtyrosin zu einem bestimmten Anteil (2:1) durch atherartigen Zusammenschlu~ in Thyroxinmolekiile umgewandelt. Das Thyroxin sehliel~t sieh mit Dijodtyrosin und anderen Aminos~uren zu dem spezifischen Sehflddrfisen- eiweil~khrper zusammen, dem Thyreoglobulin, das in die Follikelinmina abgesondert deft ~ls Speicher]orm des ttormons lagert. Ob an dem 0xydationsprozel~ eventuell aueh die Cytoehromoxydase tel]hat, wie dies diskutiert wh'd, ist noeh nicht sichergestellt. Das Thyreoglobulin hat ein Holekular- gewicht yon etwa 675000 (HEID~Le~R~ und P~DV.~SE~ ~ 1935). Dieses groi~e t~Iolekiit wird in dern Kolloid durch ein dort vorhandenes proteolytisches Ferment aufgespalten und alas freiwerdende Thyroxin gela.ngt in die Blut- bzw. Lymph- bahn. Man kann in den FottikelzeHen der Acini z.B. nach Thyreotropin eine Trhpfehenbildung erkennen, die wahrschein- Iich auf einer Resorption yon Kolloid aus den Foltfl(ellumina beruht (])~ ROBEICTIS und Mitarbeiterla). Zwar ist hieriiber noch nieht das letzte Wort gesprochen, da auch nach Apph- kation yon Thyphusvaccin% Histamin und Filocarpin sich bei hypophysektomierten Ratten solehe Tr6pfchen in den Sehild- 4rfisenepithelien absondern, wie DvosKI~ ~a (1948) gezeigt hat, so dab R~wsoN dieser Proteolyse des Thyreoglobulins via Schflddrfisenacinuszelle noch l~'itisch gegenfibersteht (R~wso~x und N[o;~¥ ~a 1949).

Die Lokalisation des Jodes in den EpithelzeUen der Schilddrfise und seine schnelle Weitergabe an das Follikel- kolloid demonstrierten L~BLO~D nnd G~oss ~s (1949). Sie betteten Schilddrfisenschnitte nach Applikation yon radio- aktivem Jod in eine photosensible Emulsion ein und konnten so aus der Freisetzung des Silbers die Jodlokalisation in dom Schilddrfisengewebe sichtbar maehen. Es zeigte sich, dab 1 Std nach Zufuhr des j~a~ die st&rkste Konzentrierung im apikalen Tell des Fo]likeIepithels vorlag, w~hrend nach 24 Std die Hauptmasse des radioaktiven Jodes sich in das Follikel- kolloid verlagert l~tte.

Gleichzeitig gelang LEBLOND und GROSS auch auf sehr elegante Weise der Naehweis, dal] Thyroxin die wirklich im Blur kreisende Form des Sehilddrfisenhormons ist und nicht das Thyreoglobuhn oder eine feste Verbindung des Thyroxins an ein Tr~ge~-protein. Es wurde dem Serum eines Tieres, das radioaktives Jod erhalten hatte, inaktives Thyroxin zugesetzt. Das inaktive Thyroxin miseht sieh nun mit dem im Serum vorhandenen radioaktiven Thyroxinjod (Prinzip des Iso- topenaustausehveffahrens), wenn solches vorh~nden ist. Durch Ausf~tlen und nachfolgendes Auskrystallisieren wurde das zugesetzte Thyroxin aus dem Serum wiedergewonnen und in diesem radioaktives Jod naehgewiesen, so dab d~mit der Beweis erbracht werden konnte, dab Jod in Form yon Thy- roxin im Serum zum mindesten in leieht abspaltbarer Form vorhanden ist. Auf dieselbe Weise gelang auch der Nachweis yon ffeiem Thyroxin in der Schilddrfise und zwar in einer 23real hhheren Konzentration als im Serum, eine ~hnliehe Ar~reicherung wie sie ffir das Gesamtjod in bezug auf das

/Schilddrfisen- Jodquotient). Serum besteht \ ~ l ~ -

Bei der vielgestaltigen Interferenz der den Jodstoffweehsel regelnden Fakt~)ren muB vor a]lem der EinfluJ~ des Thyreo- tropins und seine Wechselbeziehungen zur Schilddriise in den Kreis der Betrachtung gezogen werden. In vereinfaehter Form kann man wohl herausstellen, dab der adequate Reiz flit die Funktion der Schilddrfise in der Hhhe des Thyreo- tropinspiegets gelegen ist, w~hrend die Adenohypophyse in bezug auf ihre Thyreotropinabgabe durch eine gewisse Hhhe des Thyroxinspiegels gesteuert wird. Aber wie LoEs~ ~ mit Recht unterstreieht, tiegen diese Verh&ltnisse sicherlich nieht so einfaeh. ,,Seit der Isolierung des thyreotropen Hormons hat man immer mehr einsehen mfissen, dab die gegenseitige Beeinflussung yon Hypophyse und Schilddrfise so wechseln kann, cl~l~ eine klare Entseheidung tiber die ffihrende l~olle innerhalb der korrelativen Beziehungen zwischen diesen beiden innersekretorischen Drfisen nicht immer m6glieh ist." Auch bleibt bei dieser Einsteltung immer die Frage unbeantwor~et, warum bei hyperhormonalen Zust&nden nicht entgegen der sonst bestehenden Sieherung des Funktionsniveaus der beiden Drfisen auf eine normMe Hhhe plhtzlich diese Korrelation auf dem Niveau einer erhhhten Schilddriisenhormonproduktion fixiert bleibt. ~][an khnnte dieses erhhhte Niveau dem Fieber vergleichen. M ~ u x ~s sprieht deshalb yon einer blinden Fixierung der ttypophysenfunktion auf diesem falschen Niveau,

Trotzdem hat die Ffille experimenteller Untersuehungen fiber die ~rechselwirkungen der Adenohypophyse zur Schild-

drfise und die Beobaehtung der Wirkungen des Thyreotropins zu gesicherten Feststellungen fiber dessen Effekte an der Sehilddrfise geffihrt.

Injektion von Thyreotropin in ann~hernd physiologischen Rosen l£1~t die Ruheschflddrfise zuerst ihren Hormonvorra~ und damit ihr Jod aussehfitten, was aueh aus dem Anstieg der proteingebundenen Jodfraktion des Serums festgestellt wurde (C~KOFF, TAV~OG und R~rs~ARDT 1~, 1947). Un- mittelbar darauf nimmt die tt6he der Schilddriisenacinus- zellen zu, worauf - - wie bereits erw&hnt - - eine sehr subtile Methodik zur Effassung der Sehilddrfisenfunktion aufgebaut wurde (STAR und RAWSO~ 2° 1938). Als dritter und zeitlich etwas naehhinkender Effekt resultiert eine Zunahme der Jodaufnahmef~higkeit der Sehilddrfise, die yon AsTwom) und STAIVLE¥21 mittels der Geiger-~filler-Z~hlung naeh In- jektion yon Radiojod 8 Std naeh Verabfolgung yon Thyreo- tropin beim Menschen nachgewiesen werden konnte. RAwso~ gelang es mit seinen l~itarbeitern KEA~G, P~ACOCK und EvAns 22 diese Reihenfolge ansehaulich zu maehen. Hypo- physektomie maeht die Sehilddriise ffir die Jodspeieherung weniger empfiinglieh, wenn aueh ein gegenfiber reinen Dif- fusionsvorg~ngen erh6htes Absorptionsverm6gen der Thyreo- idea ffir Jod ohne die Hypophyse bestehen bleibt, anderemeits steigert Vorbehandlung mit Thyreotropin diese Jodaffmit~t der Sehflddriisenzellen (LE:SLOND und SOEs 1941 und 1944). Daneben wird die Synthese des Thyroxins aus Dijodtyrosin gefhrdert. Ein weiterer Effekt des Thyreotropins beruht auf der Aktivierung eines proteoI~ischen Fermentsystems, das das grol~e Proteinmolekfil des Thyreoglobulins hydrolisiert und damit die Abgabe des Thyroxins aus dem Kolloid der Follikel ermhgliehst (D~ ROBERT~S~). Dies zeigt sieh aueh an der bereits erw~hnten Bildung yon Kolloidtrhpfchen in den FollikelzeHen.

Eine Tatsaehe, die neuerdings erh&rtet werden konnte, st~llt die extrathyreoidale ThyroxinbiIdung dar, die - - wenn auch in geringem Umfang - - normalerweise stattfindet. D~B Eiweil~khrper, vet allem, wenn sie sehr tyrosinhaltig sind, eine nicht unbedeutende Affimt~t zu Jod besitzen, war in Reagensglasversuchen schon lange bekannt. LUDWI~ und MWrZ~n~CH]~I~ ~3 gelang es 1936, aus jodiertem Casein Thyroxin krystallinisch rein darzustellen. MO~TO~, CHA~KOFF. I~LVt~__~])T u n d A ~ s o ~ ~ konnten 1943 mittels jla~ an th.yreoidektomierten Tieren, ebenso wie an gleichzeitig thyreoid- und hypophysektomierten Tieren nachweisen, dab die Tiere in der L~ge waren, aus Jod Thyroxin aufzubauen. Auch Pv~v~s und G~ES~AC~ ~ (1946) zeigten bei thyreoid- ektomier~en Ratten, dal~ t~gliehe Injektionen yon 1 mg Jod (ats Jodid) densetben Effekt. auf die Degranulierung der acidophflen tIypophysenvorderlappenzellen ausfibt, wie eine Zufuhr yon 0,25 mg' dl Thyroxin, was n~eh ihren Befunden gleiehbedeutend mit einer Aussehaltung des gegenregulato. rischen Effektes der Adenohypophyse auf einen Thyroxin- mangel ist. Es geht aus diesen Versuehen einmal hervor, dab die zur extrathyreoidalen Thyroxinsynthese ben5tigte Jodmenge sehr erhebheh sein mul~, ferner da~ die M6glichkeit zur extrathyreoidalen Thyroxinsynthese relativ be~chriin]ct ist. Fib • den Kliniker w~re bier doch der Gedanke aufzuwerfen, dal~ diese Synthesefi~higkeit in manehen FMlen yon fast therapieresistenten Thyreotoxil~osen, bei denen trotz v611iger Entfernung der Sehilddrfise der hyperthyreotisehe Zust~nd bestehen bleibt, in abnorm hohem Umfang vorhanden sein khnnte. Auf ~lle Falle muB man, wie wit aueh bei tier :Be- spreehung der antithyreoidalen Substanzen sehen werden, diese Mhgfiehkeit mit in Betracht ziehen. SchlieBlich sei hier noch erw~hnt, dal~ man teehniseh yon der Mhgliehkeit, durch Jodierung yon Casein sehilddrfisenwh'ksame Proteine zu er- halten, Gebrauch gemacht hat, u m b e i ~¢[angel an tieriscben Sehilddrfisen ,,Thyreoidin" herzustellen (z. B. das Elityran K).

Die Zufuhr der radioaktiven Jodisotope, meist per os, erwies sieh beim Studium tier versehiedenen Krankheits- zusti~nde der Scbilddrfise in bezug auf den Jodumschlag als aul]erst we~%voll. Mittels des Geiger-5/[iiller-Z~Mers ist fiir die Jodisotopen in relativ einfacber Form die Mhgliehkeit geschaffen, einmal durch Beobaehtung der Radioaktivit~t der Sehilddrfise, ferner der des Hams und schliel]Iieh des ]3lutes, den Weg des einmal einverleibten Jodes zu verfolgen. Von zahlreiehen Untersuchern sind, je nach dem Vorgehen und der Beigabe yon Begleitjod in Form einer Kaliumjodidlhsung, zahlreiche wesentliehe Beobaehtungen fiber den Jodstoff- weehsel erzielt worden. Beim Mensehen bedienten sich ~ Z L ~ O ~ und SOL~ ~ als erste des radioaktiven Jodes (J t28), um die Anfnahme des Jodes durch Anlegen eines

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Geiger-Miiller-Zahlers fiber der Sehilddriise zu erfassen (1939). Sie fanden, dab thyreotoxische Personen das isotope Jod sehr viel schneUer und intensiver speicherten als eu$hyreotische. Die Absorption vom M~gen-Darmkanal erfolgge erstaunlich schnell; sehon naeh 20 rain land sieh das Radiojod in der Schilddrfise. Da, wie SALtieR e~ mit Reeht gelegentlich einer kritischen Betrachtung des Jodstoffweehsels unter Verwendung yon Iso- topen unters~rieh, die gleiehzeitige Anwesenheit groBer Mengen nichtradioaktiven ,,Tragerjodes" - - wie dies in ersten Ver- suehen meist der Fall war - - den StoffweehseI der geringen Menge J~a~ stSren kann, geh~ man heugzutage bei Verwendung meist relativ geringer Mengen radioaktiven JX~ so ve t , dab dieses in destil]iertem Wasser gelSst ohne Tragerjod oder nur mit ganz geringen Mengen K J appliziert wird. Die Dosie- rung tmt~rscheidet sieh bei den zahlreichen Versuehsanord- nungen nur insofern, als die :~Iebrzahl tier USA.-Autoren 100#C verwendet, wahrend yon einigen britischen Autoren 10#C bevorzugt werden. Unter normMen Verhaltnissen werden 50--60% des eingeffihrten Radiojodes in den ersten 24 Std wieder mi~ dem Harn ausgesehieden, w~hrend hSch- stens 35 % in der Sehilddi~ise zu diesem Zeitpunkt naehweis- bar sind. Nach 48 Std geben z. 13. S ] ~ s E ~s 53--84% Jod- ausscheidung an (Mittelwert 66%), McAR~UR, R~WSON, FLmZ-~RT¥ und MEANS ~ 23--98% (Mittelwert bei 30 Ver- suehspersonen 60 %). Die Harnausscheidung des radioaktiven Jodes erfotgg nach einer t~ypisehen Ausseheidungskurve, die naeh 48 Std ein Plateau erreicht hat. Es IaBt sieh dureh Bestimmung der Jodmenge in 6-Std-Portionen ffir die ver- schiedenen Formen der Sehildch'iisenfunktionsst6rungen ein eharakteristisches Verhalten eruieren. Die mathematisehe Analyse der Exkretionskurven zeigt die Eim~drkung der Nierenfunktion. Wird diese in 13eziehm]g zur Absorptionskurve in der Sehflddriise gesetzt, ferner zum Serumjodspiegel, so lassen sich, wie ve t allem yon MYANT, PoctI1N u n d GOLDI]0] ~° gezeigt wurde, sehr wesentliehe neue Einblicke in die Physio- logie, some Pathologie der Schflddriisenfunktion gewinnen.

Aus der HShe des Serumjodspiegels - - gemessen an der Radioaktivit£t einer Serumprobe - - und der Ausscheidung dureh die Nieren (ahnlieh wie bei den fibliehen Clearance- proben auf die Minutenharnmenge bezogen) stellten diese Autoren einen Nieren]odelearance lest. Dieser Nierenjod- clearance is~ bei normalen Personen ann/~hernd gleieh grof~ wie bei Thyreotoxikosen und sehwankt mit einer Standard- abweichung yon 12 em ~ je min ziemlieh weir mn den Mittel- wert yon 32 cm ~ je min (PocRXN s~ 1950), ein Beweis, dab die Nieren am Jodstoffwechsel nicht ausschlaggebend beteiligt sind.

Einige britische Au~ren , die wie bereits erw/~hnt, nur 10/zC Radiojod verabfblgen, haben durch Unterteilung der Harnportionen in versehiedene Zeitabschnitte die jeweils ffir einen pathologisehen Zustand essentiellen Zeitraume heraus- gearbeitet and auf diese Weise eine Methode er;twickelt, die im Gegensa~bz zu den weiten Spielr/~umen der Strenung bei einer einmaligen Harnanalyse naeh 24 Std oder 48 Std bessere differentialdiagnostische UnterseheidungsmSgliehkeiten an die Hand geben. Da die thyreotoxischen Sehilddrtisen am Anfang wesentlich raseher und intensiver Jod an sieh reiBen, ist dementspreehend die Jodausseheidung in den ersten Stunden gegenfiber den Normalkurven gerade zu dieser Zeit am deutliehsten versehieden. A~NO~W, FalseR, E ~ R y und Ho~soN ~ messen die Harnmenge zwischen der 9.--12. Std und finden diese bei Thyreotoxikosen gegen die Normal- ausscheidung auf /]0 herabgesetzt. :gAm~ch gehen M~so~

33 und OLrVE~ vor, die die Harnportion in der 6--24 ~td- Portion ffir die 13eurteilung der Sehildda'fisenfunktion, be- senders der Thyreotoxikosen ffir wesentlieh ansehen. Sie finden bei Thyreotoxikosen in dieser Zeitspanne eine Aus- scheidung yon bis zu 4 % der zugefiihrten Jodmenge gegen- fiber 10--25% bei Normalpersonen. Aueh hier zeigt sieh die in den ersten Stunden herabgesetzte Jodausscheidung bei thyreotoxischen Personen, da alas Jod in die Schilddrfise abgewandert isg.

Das umgekehrte 13fld ergib~b sieh, wenn man die Jod- speicherung in der Sehilddriise migt. Sehon wenige Minuten nach der Aufnahme per os, wird das in die 131utbahn gelangende Jod yon der Schilddrfise in gierigster Weise aufgenommen und erreiehg in dieser je nach der Aktivi tat des Schilddrfisen- gewebes einen versehieden hohen S/~ttigungsgrad. W/~hrend die normale 13eladungsquote 24 Std nach Einnahme des radio. aktiven Jodes nach WE~NE~, QUINSB¥ und SC~alDW ~ 10 bis 30 % der verabfolgten Gesamtmenge betragt und nut gelegent- lich ein nieht manifest thyreotoxischer Patient in einen Grenz-

lglinische Wochenschrift. 29.5ahrg.

bereieh bis zu 40 % Aufnahme fiel, war bei den thyreotoxisehen Patienten die Jodaufnahme in der Regel wesentlieh h6her. JAFFE und OTT0~L~N ~5, die sieh ebenfalls dieser Technik mit 100#C an einem Krankengut yon 152 thyreotoxisehen Patienten bedienten, fanden bei einem Vergleich des Grnnd- umsatzes und des eiweiflgebundenen Serumjodes mit der ,,tracer"-Methode und der IZdinik, dab der Grundumsatz bei 33 % der Patienten im Vergleich zum klinisehen Bild ver. sagte, das Serumjod in 19,6% yon der Klinik abweiehende Ergebnisse zeitigte, w~hrend der Radiotest nur in 5,7% fehlerhaft ausfieI. Diese Autoren halten die Bestimmung der l~adiojodaufnahme dureh die Sehilddrfise ftir die einfaehste und sieherste Methode zur Erfassung einer eehten Funktions- steigerung der Thyreoidea. Man muB nur sein Augenmerk daranf riehten, dab die Patienten nieht vorher irgendwann - - bis zu einem Jahr - - grebe Jodmengen, wie sie z. B, bei der Gallenblasen- oder Nierendarstellung verabfolgt werden, erhalten haben. Auch vorherige Einnahme yon Sehild- driisenpr~paraten verhindert eine Jodspeicherung in der Sehilddr/i~se, woraus z. ]3. I~IGG8 und SgANSE a6 Patienten mit. kfinstlieher ttyperthyreose erkermen kormten. In solehen Fifllen ist aueh die Harnausseheidung des Radiojodes abnorm besehleunigt und erreieht den maximMen Grenzwert yon 97%.

MYANT, P o c m ~ and GOLDIE setzten die in der Sehflddrfiso aufgenommene P~adiojodmenge zu der des Serumjodspiegels ins Verhgltnis and bestimmten so eine Art ,,Schilddri~sen- Jodcleamnce". Dies karm verst~ndlieherweise nut in den ersten Stunden naeh der Jodeinnahme erfolgen, da sparer naeh Verarbeitung des Jodes zu Thyroxin die Schilddrfise dieses wieder in die 131utbahn abgibt ur/d die thyreotoxische Sehild- driise dadureh eharakterisiert ist, dab bei ihr der Gesamt- umsehlag des Jodes vieI schneller erfotgt als normal. 13etraeh- ten wit also mit PocmN die erste Periode des Jodstoffwechsels, so ergeben sieh sehr bemerkenswerte Ergebnisse ffir die t tShe des Sehflddrfisenstoft~echsels. Angenommen, die Sehild- drtise nimmt in 1 StA 6% der ,,traeer"-Dosis auf und alas Serumjod enthalt 4% der ,,traeer"-Dosis im Liter, so werden demnach 11/2 Liter Plasma yon Radiojod durch die Sehild- di'fise geklS, rt. Die britisehen Autoren haben nun diesen ,, Sehilddrfisen- Jodelearanee" mRtels des Geiger-Mfiller-Zahlers nach Zufuhr yon Radiojod bei Normalpersonen untersucht und fanden einen Minutenclearanee yon 16--25 cm ~ Plasma je Minute. Nimmt man an, daft die normale Sehilddrtise dem sie durchstr6menden Blut etwa 20--30% Radiojod ent- nimmt, so kommt man damit auf eine Durchblutung der normalen Schilddrtise yon 50--80 cm ~, eine GrSge, die den Vorstellungen der Physiologie sehr gut entsprieht (ScmvI~GK, REIN),

Dagegen zeigen die Sehilddriisen bei Thyreotoxikosen ganz erheblieh grSBere Jodclearaneewerte, mit anderen W~)rten sie nehmen infolge wesentlieh st irkerer Durehblutung und grSBerer Jodaffini t i t einen bedeutend hSheren 13etrag yon Jod aus der 13Iutbahn auf. Dazu kommt, dab die aufnahme- fi~hige Masse an Sehflddrfisengewebe ebenfalls grSBer geworden ist. Daraus lassen sieh die geradezu erstaunlieh hohen Jod- clearancewerte verstehen, die yon den britisehen Autoren gefunden worden sind. M-ZA~T, Poc~I~ und GOLDtE fanden bei l l versehieden sehweren Thyreotoxikosen Clearance- zahlen zwischen 198 and 1300 cm~/min, im Mittel 486 cm3/ rain, Erreehnet man aus diesen Jodelearancewerten die DurchblutungsgrSge der Sehilddrfise, und nimmt man eine 100%ige I~darung des Serums bzw. 13tutes yon Jod an, d~ die Basedowschilddi-fise viel jodhungriger ist, so ergibt sieh bei einem IIamatokrit yon 45% mindestens ein Minvten- voIumen /i~r die Schilddri~sendurchblutung yon 3 Litern. Dies gilt natfirlich nur f fir extreme P~tlle. Ftir den Mittelwert yon 486cm ~ lag das Sehflddrfisenminutenvolmnen bei etwa 1200 cm 3. Erinnert man sieh tier in der Klinik immer wieder angegebenen sehr hohen Gesamtminutenvolumina yon 8 bis 10 Litern und gegebenenfalls yon neck mehr, so passiert dennoeh ein geradezu erstaunlich hoher Anteil der zirku- lierenden Blutmenge in der Zeiteinheit die Schilddrfise. 13e- karmtlieh st~unt jeder Operateur fiber die Fiille yon 13Iut in der Sehilddrfise and die rasante Durehblutung dieses Organs. Dem Chirurgen fiet dies besonders wieder auf, Ms er anf~nglich nach Thiouraeilvorbehandiung - - ohne absehlieBende Jod- therapie - - zur Operation schritt und eine histologisch aktivierte Schilddrfise vor sich hatte, die brfiehig wie Zunder nnd durchblutet wie eine ungenfigend geplummerte 13asedow- sehflddrfise war and bei der 13tutstitIung gr6gte Sehwierig- keiten bereitete.

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36 H.W. BA~S~: Jodstoffweehsel, Sehilddriise und tIypophysenvorderlappen. Klinisehe Wochenschrift

]~Ian hat auch die Halbs~ittigungszdt ft~ eine zugeffihrte Radiojodmenge bereelmet und diese bei normalen Schfld- drfisen naeh 30#C mit 4,7 Std ermittelt, w~hrend bei Thyreo- toxikosen die Halbwertzeit entsprechend verminder~ war (zwisehen ~/~ und 11/~ Std). Es w~re noeh zu erw~hnen, dab naeh Pocn~ niemals Clearancewerte bei INormalen yon fiber 45 cruZ/rain und bei btanden Strumen yon hiiehstens 65 ema/min beobaeh~et wurde, dab andererseits selbs$ leiehte Basedowkranke mehr als 80 ema/mln meis~ sogar weir fiber 100 cm3/min kl/~rten, dab abet auch beim unbe- handelten Basedow der Clearaneewert nicht para]lel zur Schwere des Krankheitsbildes und der HShe des Grundum- satzes verlief. SeMieBlich werden atle Verh~ltnisse des Jod- stoffwechsels, wie wit sparer noch zu besprechen haben, durch Einnahme yon antithyreoidaten Substanzen ges~6rL

PocHr~ hat den in der 24-Std-Harnmenge ausgesehiedenen Antefl des verabfolgten J~X zu den Jodclearaneewerten der Schilddrfise in Beziehung gesetzt, nnd damit zwei leicht erfaB- bare gegensinnig verlaufende Partiarfunktionen des Jodstoff- weehsels graphisch in ein Koordinatensystem (Ordinate: Harnausseheidung, Abszisse: Sehitddrfisenjodelearance ein- getragen (s. Abb. 1). Er fund, dab Niehtschilddrfisenkranke ohne ~bersehneidung im Bereieh hoher Harnjodausseheidung

0 $0 700 750 200 z50 800 ~0 ~00u.m. 5'chlldr~s~ndea/'~nce cm,~/min

Abb. 1. Beziehung der im Ham ausgesehicdenen Menge yon radioaktivem Jod (in Prozent 4er verabfolgten Dosis in 24 Std) zur Sehilddrfisen-Jod- clearaneehShe, o Normalf~lle, • Thyrcotoxikosen. (Aus POCHI~: In- vestigation of thyroidftmction in disease with radioactive iodine. (Lances

1950 IX, 41.)

und niedriger Ctearancewerte gelegen waren, wi~hrend die Thyreotoxikosen im Bereieh der niedrigen Harnjodausschei- dung, abet holler Sehflddrfisenjodclearance lagen.

Sehr wesentlieh ist die Veffolgung des weiteren Sehieksals des zugeffihrten Radiojodes nach Aufnahme dureh die Sehild- driise. Schon in einer ihrer ersten Arbeiten fiber die Jod- isotope wiesen Pr~L~r~w, MO~TO~ und C~KOSS a7 (1941) naeh, dal~ bereits naeh wenigen Stunden in der Rattenschilddrfise 1,5--3 % des radioaktivenJodes in Form des Thyroxins vorlagen. Nach 48 Std waren 7--17 % des zugeffihrten Jodes als Di- jodtyrosin vorhanden. Das Verh~ltnis zwischen Dijodtyrosin and Thyroxin seheint in den Sehitddriisen der versehiedenen Tierspecies auffallend kons~an~ zu sein und liegt anniihernd um 2:1. Wenn die Hauptmasse des eingefiihrten Jodes yon tier Sehilddrfise aufgenommen ist - - und dies effolgt bei normalen euthyreotischen Personen innerhalb 2--3 Tagen, bei Hyperthyreotisehen dagegen schon innerhalb der ersten 12 Std - - dann beginnt die Einlagerang des Jodes in die Tyro- sinmolekfile und die Umwandiung zu Thyroxin, sowie die Speicherung innerhalb des KoUoids der Aeini. Nun besteht auch hier ein prinzipieller Un~ersehied zwisehen den normal spei- ehernden Sehilddrfisen and den hyperrhoiseben Strumen. Pocm~ (1. e.) gib~ eine ti~gliehe Abgabe yon 0,6% der injizierten Joddosis fiir euthyreotisehe Sehilddrfisen an, der Jodumschlag ist demnach verhMtnismi~Big langsam nnd erst naeh ungefii, hr 5 Wochen ist das radioaktive Jod infolge des retativ ~ragen Jods~offwechsels trotz der viel geringeren resorbierten Gesamtmenge wieder aus tier Schilddriise ver- sehwunden. Die hyperaktive Struma des Basedowkranken dagegen kann das ~adiojod - - wie fiberhaup~ das Jod - - nicht zurfickhalten, sic hat eine Joddiarrhoe und naeh schneller Umwandlang in ttormonjod verlaBt dieses wieder die Schild- drtise, wodurch der hyperhormonale Zustand als tier wesent- tiehe Zug des Basedows ebenso unter Beweis gestellt ist wie durch das Vorhandensein einer erhShten eiweiBgebundenen Jodfraktion im Serum. Je nach der Sehnelligkeit des Jod- umsatzes karm zwischen 1--17 Tagen das Radiojod die Sehild- driise tier I-Iyper~hyreose wieder verlassen. Die mittlere ¢~gliche Abgabe bei 12 Patienten Poc~ncs belief sich auf durehsctmit, tlich 6% des aufgenommenen crier 20% des in der Sehilddrfise gespeicberten godes. Da fortlaufend anor- ganisches Jod in den ersten Tagen aus anderen Organen,

die sieh ebenfalls - - wenn aueh in geringem U m f a n g - mi~ Jod beladen haben, wieder in die Blutbahn abflieBt und damit ein gewisser Jodnaehsehub sta~tfindet, der yon der Sehild- driise aufgenommen wird, sind die Verh/~ltnisse in bezug auf eine grebe Bereehnung des Jodumsatzes der Sehflddriise sicher noch komplizierter.

Die Thyroxinfraktion des radioaktiven Jodes wurde eben- falls yon Pocm2~ auf ihre Verwefldauer in der Blutbahn gepriift. Hier fand sich bemerkenswerterweise kein Unter- sehied zwischen Normalfallen und Thyreotoxikosen. Fiir beide Gruppen errechnete Pocm>z ann~hernd 2 Tage, bis das Thyroxin dureh die Gewebe aufgenommen wird. Daes yon diesen als Jodid wieder in die Blutbahn abgesondert wird, beginnt es nun yon neuem seinen Cyelus im Organismus anzu- ~re~en, d.h. entweder wird es wieder yon der Sehflddrfiso erfaBt oder es wird dureh die Nieren aus dem K6rper ausge. schieden. Die Verteflung des Jodids erfolgt nach den Berech- nungen yon MYA~w, Pocm~ und GOLDI]~ in einem Raum, der ungef/~hr einem Drittel des KSrpergewiehtes entsprieht. Bemerkt sei sehl/eBlieh, dab Speiehel und Magensaft eine relativ hohe Jodkonzentration aufweisen. Aus diesen Fest- stellungen erkeimt man die dominierende Rolle der Sehild- driise im Jodstoffweehsel und deren yon der Funktion ab- h~ngige Jodaffinitiit, sowie die variable GesohwindigkeR des Thyroxinumsatzes.

DuB selbst innerhalb einer Struma Partien verschiedener Aktivit/it vorhanden sind, kann bei der unterschiedliehen gewebliehen Feins~ruktur der Sehilddrfise nieht ~-ander- nehmen. So sei nur daran erinnert, dab neben der diffusen hyperplastischen parenehymat6sen Basedowstruma aus der Ffille versehiedenartiger histologiseher Typen yon PLUM~g das Bfld des toxischen Adenoms herausgestellt wurde.

Heutzutage neigt man dazu, diese an und fiir sieh seltene Form eines tumorartig isolierten hypemktiven Sehilddriisen- adenoms (,,hot adenom") als die einzige primer thyreogene Form der Thyreotoxikose anzusehen (Mv.A~saS). Auch hier ffihrte die Anwendung yon radioak~ivem Jod zu einer Ver. feinerung der Diagnose, indem man dureh Absuchen mit dem Geiger-Miiller-Z/~hlrohr die st/~rker jodraffenden Partien in der Sehilddriise, also die hyperplastisehen Par~ien, gegebenen- falls ein ,,ho~ adenom", herausfinden kann.

In einer sehr griindliohen Studie haben PUPP~L, LE~LO~D and CugTIs a9 die ttistologie and das Jodspeicherungsverm6gen an 7 Patienten mit verschiedenen Formen yon thyreotoxi. sehem Kropf untersucht. Sic verabfolgten kurz vor der Operation 25- - 1000 /z C radioaktives J~3L Das exstir- pierre Sehflddriisengewebe wurde daxaufhin auf seine god- speicherung, sowie auf den Gehal~ an god in bezug auf die 3 erwi~hnten Fraktionen, das anorganisehe, das Dijodtyrosin- jod und alas Thyroxinjod analysiert. Es ergab sich dabei, dab die eigentlicheu Kropfknoten wenig am Jodstoffwechsel teflnehmen, verglieben mit dem paranodul~ren Gewebe. Diffuses Kropfgewebe ist zwar jodgierig, aber es bans wenig Dijod- tyrosin und Thyroxin auf, wahrend diffus hyperplastisehes Schflddrfisengewebe die sti~rkste Bef~higung zur Dijodtyrosin- and Thyroxinsynthese aufweist. Es wird daraus der SehluB gezogen, dub beim einfaehen Knotenkropf das paranoduli~re Gewebe bei der subtotalen Resektion zlrrfiekgelassen werden sollte, da es befii.higt ist, die ttormonproduktion wieder auf- zunehmen, wahrend beim toxisehen Adenom wegen tier Rezi- divgefahr doeh eine weitgehende Resektion des umgebenden Gewebes angebrach~ sei.

Das Radiojod hut sich sehlieBlieh be i der Suche nach aktivem Schilddrfisengewebe, sowie nach Schilddrfisenear- einommetastasen, soweit letztere noch zur Jodspeieherung befakigt.sind, bewain't. I ~ T A C ~ , CgAwro~]) und :BIGGER 3~ erkannten auf diese Weise bei einem kleinen normal ent- wiekelten M~dchen eine 2:3 cm grebe cystisehe Gesehwulst am Zungengrund als verlagerte Sehilddrfise. Leider zeigte sich bald, dab nur anni~hernd 50 % der Sehilddrtisencareinome und deren Metastasen noch radioaktives Jod in einem Umfang speiehern, dab sic sich vom umgebenden Gewebe abheben, und die Wiinschelrute des Geiger-Mfiller-Z/~hlrohrs sic semis aufspfir~. Dies gilt in erster Linie ffir die wenigen differenzier- ten Adenoeareinome, die aueh ldinisch Anzeichen einer Hyper- thyreose aufzuweisen pflegen und deren oft langsames Waehs- turn bei bevorzugter Metas~asierung in der Lunge und den Knoehen bekannt ist.

Die ersten Versuehe, radioak$ives Jod im Sehilddriisen- krebs naehzuweisen, ~mrden yon H~n~_~o~, SOL~Y und Em~o~¢ a° (1940) mit j~s und der Teehnik der Radioauto- graphic durchgefiihrt. Obwohl in den beiden zur Untersuehung

~g. 29, Heft~/4 H.W. B~NsI: Jodstoffweehsel, Sehilddrfise und Hypophysenvorderlappen. 37 15. Januar 195I

herangezogenen FMlcn yon Sehilddrtisenkrebs kein Radio- jod nachweisbar war, lieBen die Autoren diese MSglichkei~ ffir andere FMle yon Schflddriisengesehwiilsten often. KESTO~, B~LL, F ~ y r z und P~LMEn ~ konnten dann 1942 fiber den ersten positiven Ausfall der Jodspeicherung in einer Metastase eines Thyreoideaearcinoms berichten. Der ers~e therapeutisehe Erfolg auf das Allgemeinbefinden mittels J~Z wurde 1946 Yon SEIDLIN, MARINELLI lind Ostt-gY 42 ver6ffentlieht. Seither liegen yon zahlreiehen amerikanisehen Arbeitsgruppen, sowie aus Grol~britannien Ver6ffenflichungen fiber die Jodspeiche- rung bei malignen Schilddriisentumoren, aber auch bei benignen Gcsehwiilsten der Thyreoidea vor. Do~YNs und LE~NO~ ~a f~nden eine gewisse Beziehung zwischen der Zell- hShe der Adenome und ihrem Jo4konzentrierungsvermSgen. Hyperplastische Adenome mit starken Sehwankungen der ZellhShen speicherten gelegentlich kein Jod. Solide Zell- tumoren und trabecutare Adenome haben ebenfalls die Fi~hlg- keit verloren, Jod selektiv zu binden (R~wso~ und Mit. arbeiter~a).

Die sog. benigne metastasierende Struma, auch als aberrierendes Schilddrfisengewebe bckannt, zeigte dagegen in 5 FMten yon MA~ELLI und h ~ r b e i t e r a~ ein anniihernd normales JodspeieherungsvermSgen. I~Awso~ a~ gelang 1948 mit seinen Mitarbeitern die sehr wesentliehe Fcststellung, dalt dutch Ent/ernung der normalen Schilddrii.se oder deren Zer- st5rung dutch radioakbives Jod eine gewisse Anzahl yon Metastasen eine wesentlich vermehrte A]/initSt zum Jod er- hielt. Diese konnte durch Verabfo]gung yon thyreotropem Hormon noeh weiter gesteigert werden. Anch ohne voraus- gegangene Thyreoidektomie kSnnen durch Thyreotropin Metastasen fiir Jod aufnahmef~thiger gemacht werden. Sehliel]- lich wurden durch eine Thiouracfl- bzw. Propylthiouracil- behandlung die Metastasen jodhnngriger. Die praktische Be- deutung dieser Umstellung der Metastasen anf schilddrfisen- spezifische Eigenschaften liegt darin, dab es auf diese Weise ge]ingt, die Haftbarkeit der therapeutiseh wirksamen Radio- joddosen zu erreiehen. Andererseits ist die Ansprechbarkeit der Me~astasen auf das TSH. yon allgemeinem Interesse fiir das bioIogisehe Verhalten yon Carcinomen und die humorale Wirkung eines glandostimulierenden Hormons dcr Adeno- hypophyse.

1I. Krop] und Jod.

Der enge Zusammenhang der endemischen Kropfent- stehung mit einem Jodmangel wird heutzutage kaum mchr bezweifelt, undes wiirde weir fiber den Rahmen dieses Referates hinausgehen, wenn die Wechselbeziehungen zwisehen Jod- mangel und Schilddrfisenwaehstnm im einzelnen hier aus- einandergesetz~ werden wfirden. Es sei hier nur an die bahn- brechenden Arbeiten yon ECOE~EnO~, V. F~E~BE~G nnd ~AGNEI~ V. JAVt~EGG eri~mer~. Der t~igliche Jodbedarf wird yon Cv~TIs und FEaT~r~.:~N ~ auf mindestens 54y (nach Untersuchungen yon SCHE~FE~) bzw. 65 ~ angegeben, sollte aber mit einem gewissen Sicherheitskoeffizienten, insbesondere wegen des Mehrbedarfs bei k6rperlicher Arbeit auf mindestens 100 y gehalten werden. Aueh gibt es zahlreiehe Lebens- bedingungen, bei denen der Jodbedarf des Organismus, sozu- sagen als Reaktion auf eine IKropfnoxe, hSher wird als bei normaler Ern~hrung. Die zus~itzliehe Bedeutung alimentarer Kropfnoxen fiir dig Zunahme der Kr5pfe in Gebieten, in denen bisher relativ wenig Sehilddriisenvergr51lerungen manifest warden, sowie die aus den umfan&~eiehen Versuchen der experimentellen Pathologic sich ergebenden Beziehungen der alimentiiren Kropihoxen zum Jodstoffweehse], lassen es gerechtfertigt erseheinen, wenigstens einige wesentliehe Ergeb- nisse dieses Forsehungszweiges herauszustellen. Als sieher kann heute die Tatsache gelten, dat~ neben dem Jodmangel zahlreiehe andere Faktoren das Auftreten einer Schilddrfisen- vergrStlerung begiinstigen. Das erste Stadium einer alimen- tgren Struma zeig~ histologisch die Anzeiehen einer hyper- trophisehen aktiven Sehilddrfise (M~Rr~E). BLV~ as (1937) spricht z.B. beim Kaninchenkohlkropf mit seiner Struma diffusa parenchymat~)sa dirckt yon einem Pr~basedowzustand. Erst im Stadium der ErsehSpfung nach l~ngerer Einwirkung der Noxe, also des absoluten oder relativen Jodmangels, ent- wiekelt sich die typische Ko]loidstruma, wie man sic bei den erwaehsenen Kropftr~igern zu sehen bekommt. Daher sind bei den teiehtcn Graden der SclglddriisenvergrSl~erung, z. B. der Kinder in den neuerdings hinzugetretenen Gebieten aliment~rer Kropfh~ufung die Schilddx'fisen welch, diffus ver- grS~ert (DE RVDDE~ ~, WOLL ~0, STO~C~I ~, S T V ~ ) .

ASTWOOD 5"~ (t949) konnte kiirzlich (lurch die Methode der Jodspeicherungshemmung naeh Zufuhr der Kropfnoxe - - wit werden hierauf noeh einzugehen haben - - in zahlreichen yon der Tierpathologie bekannten Kohlsorten, sowie im Samen dieser Brassica-Arten das Vorhandensein einer antithyreo- idaten Substanz nachweisen. Er land in rohen Futterrfiben einen Stoff, den er als 5-Vinyl-24hio-oxazolidon-(2)identifi- zieren konnte.

H2C--NH

F / CH~=CH--C--O

I H

Diese Substanz wurde dureh Koehen zerst6rt. Besonders stark war seine Konzentration in Rfibsamen, w~hrend im Radieschen und Blumenkohl keine antiths~eoidale Substanz nachweisbar war. Da diese Thioverbindungen ahnlich wie Thioharnstoff hemmend in die Jodierung des organischen Grundgeriistes des Thyroxins, das Thyronin, eingreifen, so ist es leicht verst~nd]ich, dalt aueh die unter diesen Bedingungen auftretenden KrSpfe sozusagen relative JodmangelkrSp/e sind, ~or allem, wenn die Jodzufuhr dicht an der lmteren Grenze des Bedarfs gelegen ist (Mangel an jodreichem Fiseh!, aber auch an Eiweil3!). 2ksTwooI) 54 diskutiert die Mtigliehkeit, dal~ die Hyperplasie der Sehilddrfise bei je~lem JodmangeI, die via Adenohypophyse ausgelSst wird - - Mangel an Thyroxin bringt eine erhShte Thyreotropinabsonderung auf den Plan, die die Schilddriise zur tIypertrophie bringt - - als kompen- satorischer Vorgang aufzufassen sei, umbe i niedrigcm Blut- jodspiegel Jod um so gieriger ~n sich reitlen zu kSnnen. Sind

Schilddi~Ssen~od- z. B. Ratten jodarm ernahrt, so erhSh~ sich de~ Blutjod-

Quotient ganz betr~ehtlieh (z. B. yon 25 der Norm auf fiber 200!), d. h. die Schilddriise reiBt das wenige vorhandene Jod um so gieriger an sich, um so ibren Bedarf ffir die Thyroxin- bildung zu befriedigen. Besteht demnach ein einfaeher endemischer Jodmangel, so ist der Kropf, der bei den fast stets euthyreotiseh erseheinenden Personen vorhanden ist, sozusagen eine kompensatorisehe Reaktion, um den Jodmanget dutch den vermehrten Jodsog der Sehilddrfise weitgehend aus- zugleiehen, und damit den OrganLsmus ausreichend mit SchiId- driisenhormon zu versorgen. Bei den durch antithyreoidale Substanzen entstehendcn KrSpfen ist dieser Vorgang schwie- riger zu erkl~ren, lallt aber dieselbe Deu~ung zu, wenn durch eine submaximale Dosis der Kropfnoxen nur eine relative Hemmung der Thyroxinsynthese besteht und immer noch zu einem g e t , sen Grad die Jodierung des Thyronins vor sich geben kann. Den Kropf, der dureh aliment~ire antithyreoidale Substanzen entstanden ist (Kohlkropf, Riibenkropf), wird man mit REINHOLD ~s (1894) am zweekm~l~igsten mit kteinen Thyreoidindosen bek~mpfen.

I I I . Pharmakologische Einwirlcung au/ den Jodsto]]wechseL Alle wesen~tichen therapeutischen MaI~nahmen bei der

Behandhng der Thyreotoxikosen zielen letzten Endes auf eine Herabsetzung der Thyroxinproduktion bin.

1. SubtotaIe Resektion. 2. Strahlentherapie: Riintgenbesbrahlung ~ Radiumbe-

s t r a h l u n g - Verabfolgung therapeutischer Dosen yon radio- aktivem Jod.

3. Sedierende Behandlung veto Zen$ralnervensystem via Hypophyse wirkend (Luminaletten, Bellergal u .v .a .m. ) , Psyehotherapie.

4. Indirekte hormonale Beeintlussung der Thyreo~ropin- absonderung - - Zufuhr yon Fol]ikelhormon.

5. Chemisehe Blockade der ttormonbildung, a) Anti- thyreoidale SubsSanzen; b) Therapeutische Joddosen; c) Vet- such der Jodabdrangung durch Fluor und Brom.

Fiir die subtotale Schilddrfisenresektion liegt diese tterab- setzung der Th)Toxinbildung auf der Hand, indem die Masse des hormonproduzicrenden Gewebes reduziert wird. Es ist dabei immer nur erstaunlich, wie bei der weitaus grSBeren Zahl der Patienten eine Verkleinerung der Sehilddriise auf die geringen Gewebsreste an der hinteren Kapsel ausreicht, um spi~$er eine normale Schilddrfisenfunktion aufrechtzuerhalten. I~er zeigen sieh die groBen regulatorischen, kompensa~orischen M6glichkeiten des Organismus, trotz der versehiedenen Schweregrade der Thyreo$oxikosen mit einem ziemlieh gleich- m~iBigen Vorgehen das gleiche Endresuttat durch die Operation

38 H.W. BA~s~: Jodstoffweehsel, Schilddrlise und Hypophysenvorderlappen. Klinisehe Woehenschrif~

zu erreichen. Nur die seltenen F/ille, die aueh - - trotz womSg- lieh wiederholtcr Operation - - typisch byperthyreotisch ver- bleiben, lassen vielleicht an eine extrathyreoidMe Hormon- bfldung denken, wozu abet der Naehweis eines erhShten Serumjodspiegels, insbesondere der eiweiBgebundenen Jod- fraktion erbracht werden miil3te. Sonst bliebe der Gedanke einer ~berempfindlichkeit dcr l?eripherie oder des vermitteln- den sympathischen Nervensystems gegen/iber den restliehen minimMen Thyroxinmengen zu erw~gen.

Auch die S~rahlentherapie zielt apriori auf eine tIcrab- minderung der Funktion der Thyreoidea. Daft die zahlreichen medikament6sen Versuche anstreben, durch Einwirkung auf die fibergeordneten Zentren des Zentralnervensysbems die Schilddriisenhormonproduktion zu verringern, ist ebenfalls

I Per0x~dase und

:hio hat nsfo~jpupp e~q J~

8utfor~rnide r-+sH0( )-CI~-~-CO01t

~,o< )-c,~-~-coo,(÷~,s)

I~0 ~ ' - ~ - C t t ~ - C - CO01"I (+Alanin) J~Th/roxin) II

.,. + Pr~fein

Thyreo~lobulin

~ lyfische FsrrnenI~

~'xffx, Jodierfes (thyroxin-und dijod~rosinh~ffi~es~

Lookere Bindu~io de~ Thv~'oxins an ein

kbb. 2. kufbau des Thyr0xins und wahrseheinliche Angriffsstellen der anti~hyreoidalen Substanzen.

verst/~nd~ich, wenn dies auch in F~llen mit anatomiseh fixierter vermehrter produzierenden Sehilddrfisengewebsmasse auf die D&uer nur schwer gelingt.

Auf die Strahlenbehandlung mit radioaktivem Jod wird sp~er noch einzugehe n seh~. Die dri~te MSgliehkeit darf, da augerhalb des Themas liegend, wohl iibergangen werden.

Der vierte Weg einer Einwirkung auf die Seb.ilddrfise wird vor allem dureh Hemmung der Thyreotropinsekretion mittels oestrogener Substanzen eingeschlagen. Experimentelle Be- weise liegen hierffir bisher nur sp~rlich vor.

Von grSBtem Interesse ist f/Jr die Pathologie des Jod- stoffwechsels aber die Wirlcungsweise der seit 1943 in die Therapie eingeffihr/~en antithyreoidalen Substanzen yon AST- WOOD (Abb. 2). 3~Ian unterscheide~ dabei wegen der ver. schiedenen Angriffspunkte in der Schilddriise zwei Gruppen, einmal die sich yon Thioharnstoff ab]eitenden Substanzen, vor allefia die in der Therapie je~zt fiblichen Thiouraeile, sowie die antithyreoidal wirksamen Sulfonamide und die Thiocyan- und Nitrilverbindungen. Die Wirkung dieser antithyreoidalen Substanzen ' auf den Jodstoffwechsel wurde sehr eingehend studier?~, da man in dieser den Sehl~ssel zum Verst~ndnis ihres therapeutischen Effektes erblickte. Der Verlust des anorganisehcn und organischen Jodes, wohl als Ausdruck unver~nderter oder eventuett erhShter Itormonabgabe zu deuten, gehSrg zu den ersten Reaktionen der Schilddrtise auf die Zufuhr yon ~hyreostatischen Substanzen. Zwei Tage nach der Injektion yon Thioharns~off steigg naeh BA~r~A~T~ ~, }IiE~Z- a~m nnd M A ~ ss die Jodausscheidung ira Ham um 100% an, LO~WENSTEI~ ~, ]~lI~]~t~ und Mitarbeitcr ~ fanden eine Abnahme des organisch gebundenen Serumjodes bei Patienten aaeh Thiouracilzufulm Aber nieht die Abgabe des Jod,

vorrates der Sehilddrtise naeh der Einnahme yon thyreo- statischen Substanzen ist das Entscheidende, sondern die Thyreoidea vermag das Jod nieht~ mehr wie friiher zu bidden. Es zeigte sich dabei ein gewisser Gegensatz der therapeutiseh gebr~uchliehen Thyreostatica zu den Thiocyanaten und Nitrilen. Letztere bloekieren nur die selek/~ive Jod~nreieherung in der Sehilddrfise (RAwsoN und Mitarbeiter), w&hrend die Thioharnsto/]verbindungen die Jodanlager~ng an das Tyrosin in der Schild&~se verhindern. Dies kormte vor allem durch R~twsoN, tt~RTZ und ~ASTS 5s auch bei hyperthyreotischen Patienten mit~ der ,,tracer"-Methode naehgewiesen werden, dis im Gegensatz zu der sonst tiblichen Jodspeicherung das radio- aktive Jod dana als Jodid sehnel] wieder ausscheiden. W/~hrend das Verh~Itnis des Schilddrtisenjodes zum BIutjodgehalt unter normalen Verh~l~nissen um 25 gelegen ist und bei hyper-

Schilddriisen- plastischen Driisen noeh hSher steigt, f~ll~ dieser Blut-

Jodquotient nach Thioeyanidzufuhr bis auf I, wie VAST D~R LA~t~T und w ~ DER LAAN 59 sowohl mitte]s chemischer, als auch radiobiologiseher Methoden zeigten. ASTWOO~) und STAST~Y ~1 bedienten sieh einer sehr eleganten Methode zum Naehweis des gesamten Jodstoffwechsels. Sie bestimmten vorher bei ihren Versuehspersonen nach Einnahme einer gewissen Menge radioaktiven Jodes die Jodspeieherung in der Schildda'tise, wobei sie einen individuell konsY~ant.en Speioherungsgradienten ermit~elten und graphisch darstellten. Wnrde jetzt ein zu priifendes ThyreosY~atieum verabfolgt, so erfuhr diese ~ypische GradienY~enfunktion eincn seharfen Knick, wodurch die Autoren auch gleiohzeitig zu einem Verfahren kamen, die Wirksamkei~ jedes einzelnen Thyreost~tieums beim Mensehen fesY~legen zu kSnnen, w~hrend vorher tierexperiinentelte Ergeb- nisse, die yon einer Species auf die andere und insbesondere den h¢enschen aber nicht tibertragbar waren, zur Ermitttung der Wirkungsdosis herangezogen werden muBten. Daneben gaR es dann, sich in langwierigen, oft tastenden Versuchen yon der klinischen Wirksamkeit einen Eindruek zu verschaffen. Heute hat man yon der Wirkung der Thiouraeile folgende Vor- stellung entwickelt: Die antithyreoidalen Substanzen hemmed die Oxydation der anorganischen Jodbes~andteile zu organi- sehem Jod und verhindern damib die Jodierung des Tyrosins bzw. auch die der sp&ter sieh bildenden Kondensationsver- bh~dung zweier Phenolringe zu Thyroxin. So entsteht letzten Endes ein jodfreies Thyroxin (Desjodo~hyroxin --= Thyronin), das keine stoffwechselsteigernde Wirk/mg besitzt.

Wie im einzelnen sich diese Blockade abspiel~, sei im folgenden kurz dargeleg~.

CHAR1TI'EI~ und GOI~DON ~° nehmen auf Grund yon Unter- suchungen yon DEMPSE¥ ~ und DiE t~OB~]RTIS und Gl~SSO ~x an, dab das peroxydatische Ferment der Sehflddrtisenacinus- ze]len gehemmt wird. Da aber auch die Cytochrom-Cyto- chromoxydasesysteme an der Oxydation der Phenole im Organismus essentiell beteiligt sind, und gerade die CN-Gruppe ebenso wie die Sulfide dieser Systeme hemmen, wurde ~uch eine Hemmung dieser Enzymsysteme durch die Thyreostatica erwogen (P~scnJ~s, CANTE~OW, RAKO~F nnd TILLSONS~). L~ST~ und C~A]:KOFF ~ glauben jedoeh auf Grund experi- menteller Befunde an isolierten Sehafschflddriisen, dab Thiouracil nicht am Cytoehromoxydasesystem angreifen kSnne, zumal ihre Sehafsehilddr/isen naeh Thiouraeil- fiitterung sogar mehr Sauerstoff verb rauehten als unbehandelte Drtisen. Diese Befunde sind aber nicht unwidersprochen geblieben. Sehlie~lieh beobachtete D~ RO~RWlS gemeinsam mit GONCAL~rES ~ eine Verminderung des Redoxpotentia]s der Acinuszellen und des Kolloids der Sehilddriise naeh Thio- harnstoffverffi~terung.

Es mul~ aber bei der Wirkung der meisten antithyreoidMen SubsY~anzen auch erwogen werden, ob nicht einfach ihre ehemischen Eigensehaften bei ihrer Wirkung auf den Jodstoff- weehset zum Ausdruek kommen und eine Fermenthemmung der Oxydationssysteme eigentlieh gar nieht mehr hierzu not- wendig ist. Die Thiouracfle k6nnten vermittels ihres Reduk- tionsvermSgens Jod zu Jodiden reduzieren und so die Bildung des elementaren Jodes, das zur Reaktion mit den Amino- s&uren frei werden mul3, verhindern. Hierfiir haben vor allem

~5 die M~cK~r~Es sieh eingesetz~b, w~hrend sie f/Jr das Sulfo- guanidin einen anderen Wirkungsmodus annehmen. Von P~scm~s, C ~ N ~ o w u. a. wird dagegen eingewandt, dal3 dann auch das sehr Stt-reiehe Glu~athion ebenfMls eine thyreostatische Wirknng enffalten miiBte.

Die ~rogz gehemmter Thyroxinproduktion sieh ent- wiekelnde Ityperpl~sie der Sehilddriise wird nun Mlgemein als Effekt der Adenohypophyse bzw. des Thyreotropins angesehen,

J g. 29, Heft a/4 H . W . BA~vSI: Jodstoff~veehseI, Schilddriise und Hypophvsenvorderlappen. 39 15. Janua r 1951

weil infolge Senkung des f~r die Thyreotropinabgabe wesent- lichen Thyroxinsspiege!s im Biut die Hypophyse sozusagen gn einem wirkungslos gewordenen Organ eine Aktiviermag ver- sucht, die sieh Ietzten Endes auf eine rein histologische Reaktion in der Sehilddriise besehrSmkt. Die Hypophyse gibt als ,,Anlasser" zwar ,,Gas", aber der Motor springt nicht an, dg die Z~ndung - - die Jodierung - - aussetzt! Der Motor ,,versauft", ohne seine Wirkung entfa.lten zu kSnnen. DaB die Sehilddrfisenhyperplasie wirklieh via t lypophyse entsteht, lieg sieh sehr seh6n dadureh naehweisen, dag bei hypophysekto- mierten Tieren naeh Verabfolgung der Thyreostatie~ die SehilddrfisenvergrSBerung ausblieb (MAcx~szI~sS~, AST- V~rOOD, SULLIVAN, BISSEL und T'/SLOWITZ~S). Dies war ftir andere Kropfnoxen, z. B. ffir den Sojakropf und den nach Brassieasamenverftitterung y o n GRIESBACH, K E N - ~ D Y and Pu~w;s ss (1941) bereits vor der therapeutisehen Verwendung der antith~a~oidalen Substanzen festgestellt worden. Wiehtig zum Verst/~ndnis der antithyreoidal wirksamen Substanzen ist aueh das Verhalten gegentiber JodzuNhr. W~hrend anorganisehes Jod in physiologisehen Dosen berei~s die dureh Nitrile nnd Thioeyanate (Rhodan- verbindung) erzeugten SchildvergrSBerungen zu verh/iten oder zurtiekzubilden vermag, ist Jod selbst in 1000faeh grSgerer Menge, sis dem physiologischen Bedarf entspricht, nieht in der Lage, den Thioharnstoff- bzw. Thiouraeil- oder Sulfonamidkropf wirksam zu bek~mpfen. Dagegen gelang es den MACK~SZlES dutch Zusatz von kleinen Mengen Thyroxin (10#g je 100 g KSrpergewieht), die IIypertrophie und 1-Iyper- plasie der Sehilddrtise hintanzuhMten, ebenfaiis ein sehSner Beweis, dab erst das Fehlen des Thyroxins im BNt den geiz fiir die Ausschfittung des Thyreotropins abgibt. Zu ent- spreehenden Ergebnissen gelangten t I v s und A~¢~FAm~¢ ¢0

IV . Die Wirl~ung therapeutischer Joddosen. Als Ietzte der MSg]ichkeiten, auf die Thyroxinproduktion

einzuwirken, kommt die Verabfolgung relativ hoher Joddosen in Betracht. Bis vor kurzem war die aus der Klinik bekannte therapeutisehe Wirknng dieser hohen Joddosen schwer erktiirbar. Fest stand die Tatsaehe, dab unter Jodzufuhr wie sie yon NEISSEt¢ (1920), fast gleichzeitig yon H. ZO~D]~K und sehliel31ich in der bekannten pr~operativen Jodbehandlung yon PLU~M:Et¢ getibt wurde - - die Sehilddrtise histologiseh ruhiggestelIt wird und bei klinisch akut einsetzender Besse- rung eine KolIoidanreieherung aufweist. Damit kommt es anseheinend such zu einer Zuriiekhaltung des Hormons und zur Einstellung des Jodstoffweehsels auf ein normales Niveau. GUTZEIT und PAlCADE ~1 (1935) hatten zeigen k6nnen, dag bei der Jodbehand]ung zwar der anprganische Jodgehalt des Serums zunimmt, aber die alkohoiunlSsliehe ,,organisehe Jod- fraktion" ~bf&llt.

Noch vor der Xra der Jodisotopen hatten MnA~S und L~a.~L~ -~ (1938) aus dem gesetzmgl3igen Abfall des Grund- umsatzes naeh therapeutiseher Jodzufuhr (hohe Dosen naeh P ~ v ~ n ~ ) gesehlossen, dab es zu einer akuten Sistierung der Thyroxinproduktion kommen miigte und nur noeh das im Organismus bereits vorher vorhandene Hormon aufgebraucht writ'de. Die Kurven der Grundumsatzsenkung verliefen n£mlieh statistiseh gesichert gleiehlaufend wie die Grund- umsatzsenkungen bei roll Myx6demkranken, die vorher mit Thyroxin behandelt und auf einen normalen Grundumsatz eingestellt worden waren und denen man scb~agartig d~s Thyroxin entzog.

Lange Zeit hatte man, da es nieht m6glieh war, sich einen tieferen Einbliek in den Jodstoffwechsel der Schilddrtise in seinen Einzelheiten zu versehaffen, die sog. ,,Zweihormon"- Theorie yon P L w ~ zu Hiffe genommen, um die bekannt!ieh nur passagere Dgmpfung der Thyreotoxikose zu erkl~ren. Da- nach sollte beim Basedow ein nnvollsti~ndig jodiertes Hormon gebfldet werden, das ffir die toxisehen Erscheinungen des Base- dows verantwortlieh gemacht wurde nnd das durch die Jod- zufuhr nur in das weniger toxisehe, vollst~udig jodierte Thyr- oxin umgewandelt werden soHte. Diese Theorie war yon vorn- herein wenig befriedigend, vor aiiem erklgrte sie nieht die be- ka~nnte und gefiirchtete Erseheinung der Uberdosierung des Jodes, wonaeh wieder eine ,,Jod"-Basedowit]zierung eintritt. Diese erneute geizwirkung des Jodes auf die bis dahin ruhig- gesteiite Schilddrtise l~13t sieh naeh Lo~sE~ ~s dadurch erkl~ren, daB, naehdem die maximale Jod- und Kolloidkapazit~t der Sehilddr~se erreicht ist, das sozusagen fiberfliegende Jod jetzt die Adenohypophyse reizt und damit dutch die vermehrte Thyreotropinabsonderung der Thyroxinabgabeimpuls in T~- tigkeit gesetzt wird. Dabei ist die individuelle Jodempfindlieh-

Xlinisehe Wochenschrift. 29. gahrg.

keit, vor allem in Kropfgegenden, sehr variabel. LOESEI~ und Tgo~4:esos 74 (1934) konnten zeigen, dab naeh Hypophysekto- mie Jod die Sehilddriise nieht mehr zu aktivieren vermag.

Ganz wesentlich ver~ieft wurden unsere Vorstellungen yon dem Hemmungseffekt therapeutiseher Joddosen dnreh Arbei- ten von WOLFF und CXAIXOFF. MO]~TO~', CI~AIKOFF und RO- SENFELD 75 (1944) batten beobaehtet, dab Zusatz yon Jod- kalium in hSherer Konzentration (fiber 200 y-%) in SeMld- drfisensehnitten die Dijodtyrosin- und Thyroxinsynthese hemmt. WOLF~ ~ und C~AIKOF~ ~s injizierten 175--225g sehweren Rat ten Jodkalium, das mit radioaktivem J~a~ markiert war, in steigenden Dosen. Im Plasma und in der Schilddr/ise wurde das Gesamtjod, in der Schi]ddriise ferner der organisehe Jodanteii bestimmt. W~hrend bei Injektion yon l0 y die Schilddrfisen bei relativ niedrigem Sermnjodspiegel (6--5 ~,- %) die grSgte Menge des injizierten Jodes an sich rissen und sofort in organiseh gebundenes Jod verwandelten, war bei hohen Joddosen (200--500 0~) zwar ein Anstieg des Gesamtjod- gehaltes der Sehilddrfise festzusteiien, dagegen erfolgte aber keine Umwandlung in Thycoxinjod.

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Abb, 3. Beziehung des Plasmajodgehaltes zum GehMt an organisch- gebundenem Yod in der Schilddriise. [Nach WOL~F und CHAIKOFI~:

J . of biol. Chem. 174, 652 (19¢8).]

In Abb. 3 sind naeh den Versuehen yon WOI,VF und Ct~AI- XOFF die in den Sehilddrtisen wiedergefundenen Mengen Thyr- oxinjod zur HShe des Plasmajodspiegels in ein Koordinaten- system eingetragen. Steigt der Plasmajodidwel"c fiber etwa 35 y-%, so hSrt die Thyroxinbildung auf. Demnaeh ware der in der Klinik bekannte Effekt hoher Joddosen so zu erklgren, dab bei einem Jodspiegel von iZber 35 y- % die Thyroxinsynthese ge, sCoppt wird. Dies wiirde such gut die oft verbliiffenden Er- folge intravenSs verabfolgter hohe Joddosen beim Basedow- korea verst~tndlich maehen, wie sie y o n WIJNDBLADtt 77, BANSI 7s und BEI~Ntt~RDT 79 U. V. a. beschrieben worden sind. Da, wie wir gesehen haben, der Jodumschlag beim Basedow sehr sehnelI erfo!gt, ist das im Organismus kreisende Thyroxin in spgtestens 2 Tagen dann erst einmal yon den Organen abge- fangen und die akute Gef~hr der thyreotoxischen Krise abge- wandt. Es muB hier aber erw~ihnt werden, dab y o n MAItAUX 80, einem vorzfigliehen Kenner der Sehilddriisenpathologie, eine andere Theorie ffir das Zustandekommen der thyreotoxischen Krise, die des hypothyroffimisehen Schocks, vertreten wird, die an der H. ZoND]n~sehen Klinik 1932 yon A. BI]~Za sl aufgestellt wurde. MA~AVX glaubt, dag die n~ch Schilddriisenresektion auftretende ICrise dureh einen akuten Mange] ~n Thyroxin hervorgerufen werde. Seine guten Erfo]ge mit tnjektion hoher Dosen Thyroxin erklgrt er damit, dab das du:rch die ttypo- thyroxinamie gestSrte Gleichgewicht dureh die angewandte Substitntionstherapie wiederhergestellt wird.

V. Therapie mit radioalctivem Jod. Die Bedeutung des Jodes wiire nieht vollstS~ndig be-

sproehen, wenn nicht die Verwendung des radioa.ktiven Isotopen j131 als Therapeutieum, wie sie neuerdings vor allem in den Vereinigten Staaten gefibt wird, aufgefiihrt w/irde. Joel hat hier nicht die Aufgabe, per se zu wirken, sondezn seine ]~a.dioaktivit~t - - nnter Ausn~tzung der hohen Affinit&t dieses Elementes zur Schilddriise - - soil am Ort der Au£speieherung ausgeniitzt werden. Sehon die ersten Autoren, die mit radioaktivem j12s mit der ungiinstigen Halb- wertzeit yon 28 rain arbeiteten, batten sieh die Frage vor- gelegt, ob sine zu einem therapeutisehen Effekt ausreichende Bestrahlungsdosis an die Sehilddrtise heranzubringen sei (tIE~TZ and I~O:B~RTS Sl). Die Behandhng mit radioaktivem Jod gilt einmgl den Thyreotoxikosen, andererseits den

3b

4 0 H . W . BAI~SI: Jodstoffwechsel, Schilddrfise und Hypophysenvorderlappen. Klinische Wochenschrift

jodspeichernden malignen Schilddr~sentumoren und ihren Metastasen.

Soweit das ausl/indisehe Schrif t tum zu fibersehen ist, eignen sich zur Therapie mit radioaktivem Jod in erster Linie RezidivkrSpfe nnd Operationsversager, w~,hrend schwere toxische FMle wegen des langsamen Einsetzens des Therapie- erfolges weniger geeignet sind; dguert es doch 2--3 Monate, bis der gewfinschte Bestrahlungseffekt erreieht ist. Auch sprachen - - nach der letzten VerSffentlichnng yon SDNEY WERNER, GOODWIlq, QtyIMBY und SCI-12glDT 82, die bereits fiber sine 3j/ihrige Erfahrung verffigcn - - immerhin nur 2 yon 3 Pat ienten auf die jetzt als Ausgangsdosis gew/~hlte Menge radioaktiven Jodes an. Diese Forschergruppe ha t nach anf~nglich wohl zu geringer Dosierang sich jetzt auf I00 #C je Gramm gesch/~tzten Schilddrtisengewichtes festgelegt. Die von diesen Autoren bis jetzt behandel ten 103 Kranken mi t Thyreotoxikose zeigten zu 59 % bereits Each der ersten Jod- zuihhr sine g~nstige Wirkung. Eine 2. Dosis, nach 4 Mona.ten verabfolgt, wenn der 1. Effekt ungenfigend war, erhShte die Erfolgsquote auf81,3%. 6% der Pat ienten bekamen sin Myx- 6dem, sin auch bei anderen Forschergruppen nicht scltenes Vor- kommnis. Dureh sine 3. Jodeinvcrleibung in jeweils derselben HShe, gelang es bei 90 % aller Kr~nken, sine weitgehende Besse- rung zu erzieIen. Die Forschergruppe, die mit dcm Isotopenfor- scher SoLAY ss zusammenarbcitet , beriehtet 1949 aus der Th:vroid- ldinik in San Francisco fiber 68 Basedowkranke. 67real bes tand sine diffuse parenchymatSse Struma, nur hna I ein Knoten- kropf, der i~hnlich wie bei den anti thyreoidalen Substanzen und der pr/ioperativen Lugolbehandlung, oft therapieresistent ist, da er weniger gut Jod speichert. Auch hier wurde versncht, das Gewieht der Schilddrfise zu taxieren, was nach Operations- kontrollen mittels des yon den Autoren (SoLA¥, MILLER und FOI~EMaN) angegebenen Verfahrens der Schgtzung reeht bei}iedigsnd gelang, 42 Pat ienten, die erfolgreich behandelt worden waren, h a t t e r im Durcbsehnit t 3017/~C erhalten, 5 sehr schwere FMle 4838/~C. Aueh hier kam es 2real sehon bei relativ geringer Dosierung zum MyxSdem. Je Gramm geschi~tzten Schflddrfisengewichtes wurden im Mittel 77,7 #C verabfolgt, indem die Anfangsdosis zwischen 1000 und 4000 #C schwankte und erst entspreehend dem Verlauf diese Dosis erhSht wurde. Eine Sammelarbeit (FEITELEER~ und Mitarbei- ter s~ 1950) faBt die Ergebnisse verschiedener Radiologen bei 184Pat ien ten zusammen. Nur in 2FMlen versagte die Behandlung vSllig. Die eine Kranke s tarb 1 Tag Each der Jodeinnahme an einem Basedowkoma. B e i sehr sehweren Fallen wurde zum Schutz veto 3.--18. Tag Each der Jodein- nahme LvGoLsehe LSsung gegeben. Auch diese Forscher- grnppe sch~tzte die Gr61]e der Sehilddrfise und gab dann 80 #C je Gramm Drfise. Die subjektive Besserung stellt sich nach etwa 4 Wocheh ein. War naeh 8 Wochen keine deu$liche klinisehe Besserung zu sehen, so wurdc die 2. Dosis ange- schlossen. 132 FMle wurden mit einer Dosis geheilt, 43 erst nach der 2. Jodgabe. Bei 9 Pa t ien ten war eine 3. Jodeinnahme not- wendig. 121real nahm die Schilddrfise an GrSDe ab.

GORDO-~ und ALBRIGttT s5 haben kfirzlich ihre Erfahrangen an 120 Thyreotoxikosen mitgeteilt. Diese Autoren lehnen die Sch~tzung des Schflddrfisengewichtes als irreffihrend ab und legen Toxiciti~t trod physikalisehe Gestalt der Schilddrfise der Dosierung zugrunde. Um eine i3berdosierung zu vermeiden, wurde anfiinglich eher die Dosis unterschri t ten, mi t der der Kranke euthyreotisch gemacht warden kSnnte. Daher Wurden bei schrittweisem Vorgehen die Pat ienten meist zwei oder mehr- reals mi t Jod behandelt . Die Sch~tzung der 24 Std naeh der Jodzufuhr in der Schilddrfise gespeicherten ~¢[enge erlaubt eine gewisse Prognosenstellung fiber den Therapieeffekt. Das Gesamtergebnis war sehr befriedigend. Bis auf mehrere, noch ungeniigend behandelte Pat ienten and 3 Hypothyreosen gelang es in allen FMlen, einen euthyreotischen Zustand zu erzielen. Eine exakte Berechnung der zugeffihrten RSntgen/~quivalente am Ort der erwiinschten Bestrahlung ist wegen der variablen Speieherung durch die Schilddrfise z~ar Zeit auch mit kompli- zierten Formeln noch nicht mSglich. Bemerkenswerterweise ber ichten GOt¢Do~ und ALBRI~I~ ~ fiber gleiche Erfolge bei diffus-parenchymatSsen Strumen wie bei KnotenkrSpfcn.

Abschllei]end seien die Bestrablungsversuche bei Schild- drfisencarcinomen and Careinommetas~asen gestreift, die bereits bei der Suche nach diesen Tumoren mitteIs j~s~ besproehen warden. Naehdem as R a w s o s ss und Mitarbeitern ge]ungen ist, durch die totalc Th3n-eoidektomie und nach- folgende Injekt ion hoher Dosen yon Th3n'eotropin die Meta- stasen ffir Jod zug&ngiger zu maehen, bes teht woht auch hier die Anssicht, therapeutisch wirksame Mengen Radiojod am

Krebsgewebe zum Tragen zu bringen. Andererseits machen gerade diese Autoren auf toxische Nebenwirkungen bei der Anwcndung hoher Dosen yon radioaktivem Jod bei der Tumor- bestrahlung aufmerksam; besonders auf eine Schadigung der tIgmatopoese ( lurch Knochenmarkssch~digung. Ferner kam es bei 3 Frauen zur Amennorrhoe.

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O R I G I N A L I E N . L~BER ZAHL UND DEUTUNG DEGENERIERTER GANGLIENZELLEN IN SYMPATtt-

EKTOMIERTEN GRENZSTRANGGANGLIEN. Vol]

WOLFGANG ENGELBRECHT. Aus dem Anatomischen Ias~itut der Universitat Heidelberg (Director: Prof. Dr. H. ItOEPKE).

In den letzten Jahren erschienen sehr zahlreiche Arbeiten fiber pathologische Ver~nderungen vegetativer Ganglienzellen. BLOCK, HAGEb:, HERZOG, RE:SER, ~(3HMITZ, STOHR, SUNDER- PLASSMAN>r U.a. bracht.en ausfiihrliche Beschreibungen mit grol3em Bildmaterial fiber dieses Gebiet; jedoch sind die Be- obaehtungen nnd besonders die Deutnngen dieser Beobach- tungen sehr verschieden, ve t allem zwischen der ST6H~sehen Schule und HERZOG, der auger auf seine eigenen auf die Er- gebnisse mehrerer amerikanischer Autoren hhlweist. Wahrend ST6HR, HAGE~ und REISE~ in vielen bei vegetativen Erkran- kungen entfernten Ganglien fast nut degenerierte Zellen sehen, s]?richt. HERZOG Yon ,,nur vereinzelten" Degenerations- erscheinungen in solehen Ganglien. Diese verschiedenen An- siehten gaben den Anlal~ zu meiner Arbeit.

Wenn ieh die bisher erschienenen Arbeiten fibersehe, so lassen sich etwa 17 verschiedene Degenerationserscheinungen an Nervenzellen erkennen. Diese Bildcr habe ich aueh in meiner Arbeit immer wieder gesehen und ha/be festgestellt, wie hgufig jede dieser Degenerationsformen in den yon mir untersuchten Ganglien vorkommt. Auf Abbildungen habe ich verziehtet., weil sie nichts Nenes bringen wtirden. Ich ver- weise auf die ganz ausgezeichneten Zeichnungcn, die in den Arbeiten der genannten Autoren zu finden sind. Als Fgrbung verwandten diese die gewil~ sehr gute Methode yon B~sn- sc~owsxi-G~os, die abet den Nachteil hat, nicht zu Reihen- schnitten verwendet werden zu kSnnen. Um diesem Urn- stand abzuhelfen, wurden mehm Praparate naeh tier yon BODIAN ]937 verSffentfichten Met.hode (Protargol) gcfarbt, die Reihenschnitte ermSglicht. Der t tauptvorzug dieses Ver- fahrens liegt, darin, dab man I. alle Zellen eines Ganglions zu Gcsicht bekommt, and 2., da~ man verdi~chtige Zellen in mehreren Schnitten anfsuchen und so mit zlemlicher Sieherheit. die Frage krank oder gesund entseheiden kann. Die Schnittdicke yon 12 # erlaubt das natfirlich nur an solchen Zellen, deren Zelleib grSBer ist. als die Schnittdieke. Von den durchschnittlich 40 yon jedem Ganglion zur Verfiigung stehenden Schnitten wnrde jeder zweite mikroskopiert, wahrend die dazwischenliegenden Schnitte zur Kontrolle verwendet wurden. Ein Tell meiner Pri~parate ist mit einer Abi~nderung der Bodianfarbung behandelt worden, die yon der medizinisch-technisehen Assist.entin des hiesigen Institutes, Fraulein C~r. ZIES~ER, ausgearbeitet, wurde. Durch diese Ver- besserung ist die Bodianmethode, was die Darstellung der einzelnen nervhsen Elemente angeht, der Bielschowski- fi%rbung zumindest, ebenbfirtig geworden, bietet, aber aul3erdem noch den Vorteil, dab die F~rbung gleichmi~Biger and die technische Handhabung sehr viel einf~cher ist. Die Ver- 5ffentliehung dieser Me,bode befindet sich znr Zeit im Druek.

Um nun zur Pathologic zurfiekzukehren, sei vorher fol- gcndcs Allgemeine noch gesagt: in jedem Gewebe, also wohl auch in den vegetativen Ganglien gehen schon normalerweise standig Ganglienzel]en zugrunde. Diese weisen ghnliche patho- logische Vergnderungen auf wie Ganglienzellen, die wir als krank ansehen. Also kann uns eigentlich nur die Verhglt.nis- zahl der normalen zu pathologisch ver&nderten Ze]len die Entscheidung ,,pathologiseh verilndertes Ganglion" ermhg- lichen.

Klinische Wochenschrift. 29.3ahrg,

Nun zu den oben erw~hnten 17 Punkten, die als ver- schiedene Degenerationszeichen aus den Arbeiten der Autoren zusammengestellt wurden.

1. Fleckiges, verwaschenes, aufgeloekertes Fibrillengeffige der Ganglienzellen. Die sonst sieh seharf voneinander ab- zeiehnenden parMleI oder gekreuzt taufenden Neurofibrillen haben diese bestimmte Struktur verloren. Tells fallen sic als homogene Masse auf, tells lassen sie unregelm~13ige Liieken zwisehen sieh, oder ihre F~rbbarkeit ist an einigen Stellen herabgemindert, so dab ein eigentiimlieh verwasehcnes Bfld zustande kommt.

2. HerausflieBen fehlster Fibrillennetzehen aus den ZelI- fortsiitzen. Man kann bier meist nicht an allen 1~orts~tzen einer Ganglienzelle eine hochgradige Aui~plitterung beobachten, die oft. schon am ZelMb sclber e in~tz t . Meist geht. diese ,,Degenerationserscheinung:.', die ich iibrigens nicht sehr h~ufig sehen konnte, mit einem Odem der Zellforts&tze einher.

3. Fortsatzdisharmonie (Pamphyten n~ch HERZOa). Hier hat man ein Bild vor Augen, das sehon auf den ersten Blick ungewhhnlieh erscheint. Die Ganglienzelle entl/~Bt ein fhrm- liches Gewirr yon FortsgLtzen, die sieh oft zu Kni~ue]n zusam~ menballen, oder die plhtzlich fadendiinn werden, um eine Strecke welter wicder zu breiten, bandfhrmigen Wucherungen anzuwaehsen, oder sieh wieder in weitere Fort~s/~tze aufzu- splittern. Erweichungsherde oder Vaeuolen innerhalb der gewucherten Forts~tze sind keine Seltenheit. Auch der Zell- teib selber zeigt meistens Ver~nderungen im Sinne yon 1., wie Auflockerungen und Zusammenballungen der Neuro- fibrillenfasern. Es handelt sich also hier haupts~chlich um eine Wucherung der Zellforts~tze, die dana in grhl3erer Anzahl vorhanden sind, als einer gewissen Norm entspricht.

4. 0dem der Ganglienzelle oder ihrer Fort.sgtze ist fast immer Begleiterseheinung anderer, schwerer Degenerations- zeiehen oder diirfte, wenn es allein auftritt, als altererstes Anfangsstadium einer krankhaften Entartung aufgefal~t werden.

5. Defekte im Fibrillengefiige sind im ganzen gesehen nicht sehr h~iufig, wenn man von Kunstprodukten absieht. Bei den eehten Fibrillendefekten finder man fast irdmer eine, wenn aueh noeh so sehmale 5demat5se Randzone. A ~ e r d e m sind in den allermeisten F/~llen andere Degenerationszeiehen nachweisbar.

6. Vacnolenbitdnng ist sehon 5fters erw/~hnt and kommt. als Begleiterscheinung bei fast allen anderen pathologisehen Entartungen der Ganglienzellen vet. Ab und zu kann man Ganglienzellen finden, in denen eine Vacuole neben der anderen liegt.. Aber auch als einziges pathologisches Zeichen kommt sic vor. Man kann also in allen Stadien des pathologischen Ge- sehehens an den Ganglienzellen Vaeuolen finden.

7. Zellschrumpfung und Zerfatl mit Eindringen yon Hfill- plasmodiumkernen bei erhaltenem Zellkern. Diese Ersehei- nung babe ieh weitaus am h~ufigsten in meinen Pr~paraten sehen k5nnen und zwar angefangen vom Eindringen eines einzigen tIfillplasmodiumkernes bis zur v611igen Auflhsung des Protoplasmas durch diese Hiitlzelten, die naeh ST6JZ~ den Gliazellen entsprechen solIen. Man sieht sic oft in tiefcn Buehten am Rande der Ganglienzellen liegen, oder auch zu mehreren innerhalb des Nenrofibrillengeriistes. Gleiehzeitig

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