La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna...

La inhibición de la síntesis de andrógenos:

Columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata

Cambio de paradigma en las formas metastásicas

FJ BurgosSº Urología Hospital Ramon y Cajal

Universidad Alcalá

• Varón de 52 años.

• Hermano intervenido por adenocarcinoma de próstata.

• Anamnesis:– IPSS 5 – IIEF5 25

• EF: – TR: Nódulo en lóbulo izdo indurado. Márgenes normales

Caso clínico ( Febrero 2006)

• PSA: 8.7 ng/ml (PSA libre: 13%)

• Eco: Volumen prostático de 32cc

• Biopsia (8 cilindros) ecodirigida transrectal.

• Adenoca. Gleason 8 ( 5+3) afectando al 50% de 3 cilindros izquierdos. Invasión perineural. PIN alto grado contralateral sin evidencia de tumor

Caso clínico ( Febrero 2006)

SESION INTERACTIVA

En este momento, ¿ cuál es el tratamiento de elección para Vd en este paciente?

1.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía ABIERTA2.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía LAPAROSCOPICA3.- RADIOTERAPIA + HT 6M4.- RADIOTERAPIA + HT 2-3 AÑOS

MSKCC: nomogramas predictivospara prostatectomia radical

Abril 2006: Prostatectomía radical abierta Preservación bandeleta neurovascular derecha Linfadenectomía limitada ilio-obturatriz ( 13 ganglios)

Caso clínico

pT3a . Nódulo 20mm izq.Gleason 9 (5+4)N0

M+ Unifocal 1.2 mmApex

MSKCC: nomogramas: Posibilidad de ausencia de progresión tras prostatectomía radical

SESION INTERACTIVA

En este momento, ¿ cuál sería su actitud terapéutica o de seguimiento en su opinión ?

1. – OBSERVACION con PSA trimestral2. .- RADIOTERAPIA ADYUVANTE3. .- OBSERVACION Y RADIOTERAPIA DE RESCATE A LA PROGRESION BQ4. .- DEPRIVACION ANDROGENICA5. .- OBSERVACION Y DEPRIVACION ANDROGENICA A LA PROGRESION BQ

Curso Clínico: Evolución ONCOLÓGICA

Evolución Postoperatoria del PSA.

1º PSA post-PTX (2 meses): 0.04

¿Cuál es el PSA doubling time?

Diciembre 2007 PSA: 5.9 ng/ml

Evolución Clínica

¿ Que hacemos ?

Discusión

¿ Bloqueo completo o incompleto ?

¿ Continuo o intermitente ?

¿ Ahora o esperamos sintomatologia?

Diciembre 2007 PSA: 5.9 ng/ml

Deprivación androgénica completa ( Goserelina + Bicalutamida)

Evolución Clínica

Marzo 2008 PSA: 0.46 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl

Junio 2008 PSA: 0.32 ng/ml

Septiembre 2008 PSA 0.36 ng/ml

Diciembre 2008 PSA: 2.46ng/ml Testosterona: 32 ng/ dl

¿ Cual es el nivel de testosterona óptimo

en el paciente con deprivación androgénica ?

< 50ng/ml

< 20ng/ml

10% de los pacientes con agonistas LH-RH

no alcanzan niveles < 50 ng/ml

15% de los pacientes con agonistas LH-RH

no alcanzan niveles < 20 ng/ml

Supervivencialibre de progresionbioquimica

< 20 ng/ml

20 – 50 ng/ml

> 50 ng/ml

Supervivencialibre de progresionbioquimica

< 32 ng/ml

> 32 ng/ml

Supervivencialibre de progresiona androgenoindependencia

< 32 ng/ml

> 32 ng/ml

Discusión:

¿ En que punto estamos?

Fracaso a primera maniobra hormonal

¿ Que actitud terapeútica?

Segunda maniobra hormonal:Suspensión de antiandrógenos

¿ Alguna otra técnica sería de ayuda ?

PET/colina

Diciembre 2008 PSA: 2.46 ng/ml

Suspensión Bicalutamida

Evolución Clínica

Marzo 2009 PSA: 7.62 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl

Enero 2009 PSA: 3.41ng/ml

¿ Cumple criterios de Ca P refractario a castración ?

500ng/ml

50ng/ml

Testosterona

PSA

TDA

Resistencia a la castración

¿Qué significa Resistencia a la Castración?

Progresión de la enfermedad a pesarde niveles de castración (testosterona< 50ng/ml)

¿Qué significa Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC)?

Según la definición de la EAU:

(EAU)Mottet et al. Eur Urol  2011, 

Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl. Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana,

resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con unPSA > 2ng/ml

Haber retirado el antiandrógenos 4 semanas previas. Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal. Progresión ósea: (criterios RECIST: 2 o más en gammagrafia

ósea o progresión de las lesiones de tejidos blandos)

Resistente a la castraciónSensible a la castración

Metástasis

SintomáticoASINTOMÁTICO

No metástasis

Tratamiento local

Deprivación de andrógenosQuimioterapia

Postquimioterapia

Death

¿ Donde está nuestro paciente ?

¿ Cual es la expectativa de vida en el paciente refractario a castración?

Guidelines on prostate cancer. EAU 2012

CPRCCPRC

Evolución de la progresión en el CPRC

Progresión BioquímicaProgresión Bioquímica

Progresión radiológicaProgresión radiológica

Progresión clínica

Progresión clínica

¿Cómo usar la cinética del PSA para anticiparse a la progresión radiológica?

CPRC CPRCmNo sintomas Sintomas leves

CPRCmSintomático

PSA basal y PSADT son factores de riesgo para el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC

Relación entre el PSADT y el riesgo de metástasis o muerte

A partir de un PSA-DT < 6 meses el riesgo de presentar metástasis aumenta exponencialmente

PSA basal y PSADT son factores de riesgo para el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC

Es necesario definir el paciente con cáncer de próstata resistente a lacastración metastásico asintomático o levemente sintomático para evitarque la enfermedad progrese clínicamente, momento en el cual está indicadoel tratamiento quimioterápico.

CPRC M+Sin

síntomas/levemente sintomático

CPRC M+Sin

síntomas/levemente sintomático

CPRC M0CPRC M0TDACPRC M+

Sintomático o enfagresiva

CPRC M+Sintomático o enf

agresiva

Quimioterapia 1ª líneaDocetaxel

Este esquema no representa todos los casos de evolución a CPRCm sintomáticos

Las células tumorales prostáticas convierten los precursores androgénicosadrenales (DHEA y androstendiona) en testosterona y DHT para nutrir su propiocrecimiento.

El escenario:

Persistencia de andrógenos

31

Progresión mediada por andrógenos: una visión emergente

Danila DC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:52(suppl). Abstract 4635.

Visión inicial

TestosteronaGonadalAdrenal

RAProduction intracrina

Visión emergente

TestosteronaGonadalAdrenal

RAMetabolismo esteroideo

Microambiente intracrino

.

Expresión enzimática de las principales enzimasesteroidogénicas en CPRC frente a tumor primario

¿Cómo se consigue el aumento de síntesis de andrógenos intratumoral?

Fuente de andrógenos intratumoral

CYP17

Mecanismos de resistencia a castración en CaP

1

2

3

1

2

3

4

• Ketoconazol• Abiraterone•TAK 700• Dutasteride• Genes transportadores

(SLCO2B1 / SLCO1B3)

Síntesis – Conversión – Transporte

Receptor – Translocación – Amplificación

• MDV 3100

Apoptona (HE3235)Multifuncional

Carbidopa + Bicalutamida

Retirada del antiandrógeno

MDV 3100

• SAHA• RACK1

Ketoconazol

Abiraterone

TAK 700TOK 001

Síntesis

MDV 31005ARIARN 509Señalización

Abiraterone ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio

Ryen, Clin Cancer Res2011, 17:4884 / Reid J Clin Oncol 2010 28:1489 / Danila J Clin Oncol 2010 28:1489

De Bono 2011 NEJM 364: 1995

Attard J Clin Oncol 2008, 26:4563

Fase II Reducción PSA 50% (12 sem) 51%Reducción RECIST 27%Reducción Celulas tumorales< 5 41%

Fase III (COU 301) ( Abiraterone + Pred vs Placebo)

Superv Global 14.8 m vs 10.9 m HR:0,65

Descenso PSA 29% vs 6%

Superv Libre Progresión 5.6m vs 3.6 m p<0.001

¿Será eficazpre – Quimio ?Estudio COU 2

MDV 3100 ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio

Mulcahy Medivation 2011Scher Lancet 2010, 375:1437

Fase II Reducción PSA 50% (12 sem) 56%Reducción RECIST 22%Reducción Celulas tumorales< 5 49%

Fase III (AFFIRM) ( Abiraterone + Pred vs Placebo)

Superv Global 18.4 m vs 13.6 m HR:0,63p<0.001

¿Será eficazpre – Quimio ?Estudio Prevail

2014

1 mensaje y 1 desafío clínico

El mensaje:

“ El receptor androgénico y la via de señalización continúan siendo

elementos claves en la proliferación celular del CPRC. Será esencial

el diseño de moléculas que actúen en dianas terapéuticas de esta vía”

Los desafíos son :

¿ Cual es el fármaco de elección ?

¿ Cual es el momento adecuado para cada uno de ellos ?

¿ Es racional la combinación de varios fármacos ?

¿ De modo simultáneo o secuencial ?

Evolución Clínica

Junio 2009 PSA: 9.24 ng/ml Testosterona: 34 ng/dl

Diciembre 2009 PSA: 14.32 ng/ml

Noviembre 2010 PSA: 98.46ng/ml Testosterona: 32 ng/ dl

Marzo 2009 PSA: 7.62 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl