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La lotta contro la leishmaniosi si
decide...
...QUI
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© E
ste
ve
www.esteve.it
più vicino
Leishmaniosi canina
Una patologia...
5-10% ammalati
90-95% non ammalati
...Perchè?
...del sistemaimmunitario
Risposta immunitaria INNATA (locale)
Risposta immunitaria ACQUISITA RESISTENTE
SUSCETTIBILE
Risposta cellulare: IFN-γ
TNF-α
NON EFFICACE
EFFICACE
Linfociti TCD4+
Linfociti Th2
Linfociti Th1
Risposta umorale:
IL-10, IL-4Disseminazione del parassita
Eliminazione del parassita
Eliminazione del parassita
www.esteve.it
Macrofagi attivati contro la Leishmania
Leishmaniosi canina
Una patologia...
5-10% ammalati
90-95% non ammalati
...Perchè?
...del sistemaimmunitario
Risposta immunitaria INNATA (locale)
Risposta immunitaria ACQUISITA RESISTENTE
SUSCETTIBILE
Risposta cellulare: IFN-γ
TNF-α
NON EFFICACE
EFFICACE
Linfociti TCD4+
Linfociti Th2
Linfociti Th1
Risposta umorale:
IL-10, IL-4Disseminazione del parassita
Eliminazione del parassita
Eliminazione del parassita
www.esteve.it
Macrofagi attivati contro la Leishmania
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 3 8 15 22 31
Th1 : Th2
induce un orientamento progressivo del rapporto delle citochine Th1:Th2 verso una predominanza della riposta Th1 (cellulare)
Rif. 2
è una sospensione orale a base di Domperidone alla concentrazione di 5 mg/mlDose: 1 ml/10 kg/24 ore per 30 giorni
Rap
port
o IF
N-γ
: IL
10
Controllo
giorni
Incremento della capacità Leishmanicida dei macrofagiRif. 1
SISTEMA NERVOSO
CENTRALE
SISTEMA IMMUNITARIO
RISPOSTA CELLULARE (Th1)
Cervello
Ipotalamo
Gh. pituitaria
SISTEMAPROLATTINA
SISTEMA CIRCOLATORIO
Dopamina DOMPERIDONE
D2
PROLATTINA
PRO
LATT
INA
giorni
Recettori per la prolattina nelle cellule del sistema immunitario
è una sospensione orale a base di Domperidone alla concentrazione di 5 mg/ml
Perché?
50
40
30
20
10
D0 D15 D30 D60 D90
0
50
40
30
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D0 D15 D30 D60 D90
0
Attivazione cellule fagocitarie
Incremento della capacità leishmanicida
Risposta immunitaria INNATA (locale)
Risposta immunitaria ACQUISITA
Risposta cellulare: IFN-γ
TNF-α
NON EFFICACE
EFFICACE
Linfociti TCD4+ Linfociti Th2
Linfociti Th1
Risposta umorale:
IL-10, IL-4,Disseminazione del parassita
Eliminazione del parassita
Evoluzione della percentuale dei macrofagi attivati durante il trattamento
ANIMALI MALATI % Macrofagi attivatiANIMALI SANI % Macrofagi attivati
7050
2050
50
D0 30
0
100
D15 D105 D
p <0,05
p <0,05 versus D0p<0,05
agisce già dal 5º giorno di
somministrazione
Rif. 3
Rif. 4 Rif. 5
Controllo
RESISTENTE
SUSCETTIBILE
Eliminazione del parassita
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 3 8 15 22 31
Th1 : Th2
induce un orientamento progressivo del rapporto delle citochine Th1:Th2 verso una predominanza della riposta Th1 (cellulare)
Rif. 2
è una sospensione orale a base di Domperidone alla concentrazione di 5 mg/mlDose: 1 ml/10 kg/24 ore per 30 giorni
Rap
port
o IF
N-γ
: IL
10
Controllo
giorni
Incremento della capacità Leishmanicida dei macrofagiRif. 1
SISTEMA NERVOSO
CENTRALE
SISTEMA IMMUNITARIO
RISPOSTA CELLULARE (Th1)
Cervello
Ipotalamo
Gh. pituitaria
SISTEMAPROLATTINA
SISTEMA CIRCOLATORIO
Dopamina DOMPERIDONE
D2
PROLATTINA
PRO
LATT
INA
giorni
Recettori per la prolattina nelle cellule del sistema immunitario
è una sospensione orale a base di Domperidone alla concentrazione di 5 mg/ml
Perché?
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D0 D15 D30 D60 D90
0
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D0 D15 D30 D60 D90
0
Attivazione cellule fagocitarie
Incremento della capacità leishmanicida
Risposta immunitaria INNATA (locale)
Risposta immunitaria ACQUISITA
Risposta cellulare: IFN-γ
TNF-α
NON EFFICACE
EFFICACE
Linfociti TCD4+ Linfociti Th2
Linfociti Th1
Risposta umorale:
IL-10, IL-4,Disseminazione del parassita
Eliminazione del parassita
Evoluzione della percentuale dei macrofagi attivati durante il trattamento
ANIMALI MALATI % Macrofagi attivatiANIMALI SANI % Macrofagi attivati
7050
2050
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D0 30
0
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D15 D105 D
p <0,05
p <0,05 versus D0p<0,05
agisce già dal 5º giorno di
somministrazione
Rif. 3
Rif. 4 Rif. 5
Controllo
RESISTENTE
SUSCETTIBILE
Eliminazione del parassita
controlla efficacemente la Leishmaniosi negli stadi iniziali-casi lievi
L’efficacia terapeutica di negli animali con infezione naturale è stata dimostrata mediante studi clinici controllati, aleatorizzati, eseguiti in cieco.
Stato clinico degli animali alla fine del periodo di follow-up (7 mesi), a confronto con lo stato iniziale
% 100
8082
16 18
84
60
40
20
0 p<0,001
Efficacia TERAPEUTICA
1 ml/10 kg/24 ore per 30 giorni consecutivi
• 41 cani sieropositivi (DAT = 1/400-1/1600) equivalente a IFI = 1/80-1/320 con segni clinici da lievi a moderati (linfoadenomegalia, lesioni cutanee, ecc.)
• Diverse razze, ambosessi, di pesi ed età diverse.
• Nessun altro trattamento
• 6-10 mesi di follow up con esami periodici
Rif. 6
Controllo
Miglioramento Stabilizzazione/Peggioramento
Efficacia TERAPEUTICA
Evoluzione degli anticorpi anti-Leishmania
p<0,001
Differenze non significative
00 00
31,8
42,1
31,626,3
31,836,4
10
20
30
40
60
70
80
90
50
0
Controllo al giorno 0
<1/400 1/400 1/800 1/1600 1/3200
% 100
10
20
30
40
60
70
80
90
50
0
Controllo finale (6-10 mesi)
PEGGIORAMENTO
MIGLIORAMENTO
<1/400 1/400 1/800 1/1600 1/3200
% 100
Placebo
Placebo
59,1
5,39,1
10,510,5
27,331,6
42,1
04,5
controlla efficacemente la Leishmaniosi negli stadi iniziali-casi lievi
L’efficacia terapeutica di negli animali con infezione naturale è stata dimostrata mediante studi clinici controllati, aleatorizzati, eseguiti in cieco.
Stato clinico degli animali alla fine del periodo di follow-up (7 mesi), a confronto con lo stato iniziale
% 100
8082
16 18
84
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0 p<0,001
Efficacia TERAPEUTICA
1 ml/10 kg/24 ore per 30 giorni consecutivi
• 41 cani sieropositivi (DAT = 1/400-1/1600) equivalente a IFI = 1/80-1/320 con segni clinici da lievi a moderati (linfoadenomegalia, lesioni cutanee, ecc.)
• Diverse razze, ambosessi, di pesi ed età diverse.
• Nessun altro trattamento
• 6-10 mesi di follow up con esami periodici
Rif. 6
Controllo
Miglioramento Stabilizzazione/Peggioramento
Efficacia TERAPEUTICA
Evoluzione degli anticorpi anti-Leishmania
p<0,001
Differenze non significative
00 00
31,8
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31,626,3
31,836,4
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Controllo finale (6-10 mesi)
PEGGIORAMENTO
MIGLIORAMENTO
<1/400 1/400 1/800 1/1600 1/3200
% 100
Placebo
Placebo
59,1
5,39,1
10,510,5
27,331,6
42,1
04,5
Efficacia PREVENTIVAL’efficacia preventiva di è stata dimostrata da vari studi di campo eseguiti in zone endemiche della Spagna
• Zona residenziale con ALTA PREVALENZA (>20%)
• 90 cani sieronegativi (IFI < 1/40)
• >24 razze, ambosessi, di età e pesi diversi
• Due gruppi omogenei (44 Leisguard® e 46 controllo)
• Nessun altro trattamento associato (repellenti od insetticidi)
• 21 mesi di follow up con controlli periodici
Programma di prevenzione con
• 1 ml/10 kg/24 ore per 30 giorni consecutivi, ogni quattro mesi• Primo trattamento: all’inizio della stagione del flebotomo: Maggio-Giugno
Evoluzione nel tempo della percentuale di animali sani sieronegativi.
50
40
30
20
10
0
60
70
80
90
% 100
2015100 5
Gruppo trattato con
Gruppo controllo
mantiene i livelli di sieronegatività intorno al 90%
p <0,001
Mesi
Rif. 7
Distribuzione della percentuale di cani malati e sani nei 2 gruppi alla fine del trattamento (mese 21).
(a) Efficacia preventiva = 0,48-0,11/0,48 = 0.8 Efficacia reale attribuibile al programma di trattamento.
(b) Odds ratio (OR)=(0,48 / 0,52)/(0,11 / 0,89)= 7,2 (I.C. 95%=2,39-21,40)Probabilità che un cane sviluppi la malattia vs la probabilità di non sviluppare la patologia in funzione del fatto che sia trattato o meno.
L’EFFICACIA PREVENTIVA del programa di prevenzione con
LA PROBABILITÀ DI SVILUPPARE LA LEISHMANIOSI CLINICA (calcolato in termini di Odds ratio(b)), è 7,2 volte inferiore negli animali
trattati con rispetto agli animali non trattati.
Efficacia PREVENTIVA
50
40
30
20
10
0
60
70
80
90
% 100
p <0,001
p =0,003
= 80%(a)
Malati Sani Significatività statistica
Non trattati 22 (48%) 24 (52%)
5 (11%) 39 (89%)p < 0,001
(n= 44)
(n= 46)
Mese 12 Mese 21
Percentuale accumulata di animali sieropositivi (Rz>1,1=IFI>1/80) e segni clinici rilevanti con infezione confermata mediante PCR od osservazione diretta su striscio di midollo osseo, dopo 12 e 21 mesi.
Controllo
35
48
711
Efficacia PREVENTIVAL’efficacia preventiva di è stata dimostrata da vari studi di campo eseguiti in zone endemiche della Spagna
• Zona residenziale con ALTA PREVALENZA (>20%)
• 90 cani sieronegativi (IFI < 1/40)
• >24 razze, ambosessi, di età e pesi diversi
• Due gruppi omogenei (44 Leisguard® e 46 controllo)
• Nessun altro trattamento associato (repellenti od insetticidi)
• 21 mesi di follow up con controlli periodici
Programma di prevenzione con
• 1 ml/10 kg/24 ore per 30 giorni consecutivi, ogni quattro mesi• Primo trattamento: all’inizio della stagione del flebotomo: Maggio-Giugno
Evoluzione nel tempo della percentuale di animali sani sieronegativi.
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Gruppo trattato con
Gruppo controllo
mantiene i livelli di sieronegatività intorno al 90%
p <0,001
Mesi
Rif. 7
Distribuzione della percentuale di cani malati e sani nei 2 gruppi alla fine del trattamento (mese 21).
(a) Efficacia preventiva = 0,48-0,11/0,48 = 0.8 Efficacia reale attribuibile al programma di trattamento.
(b) Odds ratio (OR)=(0,48 / 0,52)/(0,11 / 0,89)= 7,2 (I.C. 95%=2,39-21,40)Probabilità che un cane sviluppi la malattia vs la probabilità di non sviluppare la patologia in funzione del fatto che sia trattato o meno.
L’EFFICACIA PREVENTIVA del programa di prevenzione con
LA PROBABILITÀ DI SVILUPPARE LA LEISHMANIOSI CLINICA (calcolato in termini di Odds ratio(b)), è 7,2 volte inferiore negli animali
trattati con rispetto agli animali non trattati.
Efficacia PREVENTIVA
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p <0,001
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= 80%(a)
Malati Sani Significatività statistica
Non trattati 22 (48%) 24 (52%)
5 (11%) 39 (89%)p < 0,001
(n= 44)
(n= 46)
Mese 12 Mese 21
Percentuale accumulata di animali sieropositivi (Rz>1,1=IFI>1/80) e segni clinici rilevanti con infezione confermata mediante PCR od osservazione diretta su striscio di midollo osseo, dopo 12 e 21 mesi.
Controllo
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ProgrammaPREVENZIONE
< 5% prevalenza: LEISCAN® una volta all’anno(3)
> 20% prevalenza e cani ad alto rischio(1): LEISGUARD® trattamento aggiuntivo a Febbraio
5- 20% prevalenza: LEISGUARD® Giugno e Ottobre
TRATTAMENTO
(4)
Il controllo reale della Leishmaniosi
MAGGIO GIUGNO LUGLIO AGOSTO SETTEMBRE
Rz= 0,9-1,1 IFI= 1/80
Dubbia positività(2)
Rz < 0,9IFI <1/80Negativo
Rz > 1,5(IFI > 1/160)ELEVATA
POSITIVITÀSegni clinici evidenti
Rz= 1,1 - 1,5IFI=1/80 - 1/160
BASSI LIVELLI DI POSITIVITÀ
Segni clinici lievi
(1) Alto rischio: cane che dorme fuori casa o che appartiene ad una razza sensibile (Boxer, Rottweiler, Pastore tedesco, Cocker). (2) Positività dubbia: ripetere il test LEISCAN® dopo 6 mesi.(3) Cani che viaggiano ad una zona endemica: se si tratta di un viaggio una tantum, LEISGUARD® durante la permanenza/Viaggi frequenti: LEISGUARD® secondo prevalenza/rischio.(4) Utilizzare un repellente contro i flebotomi registrato per questo scopo, che copra tutto il periodo stagionale (periodo minimo da coprire: Maggio-Ottobre
MESE 1 MESE 2 MESE 3 MESE 4 MESE 5
Leishmanicida e/o leishmaniostatico30 giorni prima di iniziare il TRATTAMENTO LEISPRO®
Programma
> 20% prevalenza e cani ad alto rischio(1): LEISGUARD® trattamento aggiuntivo a Febbraio
5- 20% prevalenza: LEISGUARD® Giugno e Ottobre
(4)
Il controllo reale della Leishmaniosi
OTTOBRE NOVEMBRE DICEMBRE GENNAIO FEBBRAIO MARZO APRILE
MESE 6
Controllo clinico
Controllo clinico completo
Mantenere
TRATTAMENTO
APREVENZIONELEISCAN®
SEGNI CLINICI
ANALISI
+
+
ProgrammaPREVENZIONE
< 5% prevalenza: LEISCAN® una volta all’anno(3)
> 20% prevalenza e cani ad alto rischio(1): LEISGUARD® trattamento aggiuntivo a Febbraio
5- 20% prevalenza: LEISGUARD® Giugno e Ottobre
TRATTAMENTO
(4)
Il controllo reale della Leishmaniosi
MAGGIO GIUGNO LUGLIO AGOSTO SETTEMBRE
Rz= 0,9-1,1 IFI= 1/80
Dubbia positività(2)
Rz < 0,9IFI <1/80Negativo
Rz > 1,5(IFI > 1/160)ELEVATA
POSITIVITÀSegni clinici evidenti
Rz= 1,1 - 1,5IFI=1/80 - 1/160
BASSI LIVELLI DI POSITIVITÀ
Segni clinici lievi
(1) Alto rischio: cane che dorme fuori casa o che appartiene ad una razza sensibile (Boxer, Rottweiler, Pastore tedesco, Cocker). (2) Positività dubbia: ripetere il test LEISCAN® dopo 6 mesi.(3) Cani che viaggiano ad una zona endemica: se si tratta di un viaggio una tantum, LEISGUARD® durante la permanenza/Viaggi frequenti: LEISGUARD® secondo prevalenza/rischio.(4) Utilizzare un repellente contro i flebotomi registrato per questo scopo, che copra tutto il periodo stagionale (periodo minimo da coprire: Maggio-Ottobre
MESE 1 MESE 2 MESE 3 MESE 4 MESE 5
Leishmanicida e/o leishmaniostatico30 giorni prima di iniziare il TRATTAMENTO LEISPRO®
Programma
> 20% prevalenza e cani ad alto rischio(1): LEISGUARD® trattamento aggiuntivo a Febbraio
5- 20% prevalenza: LEISGUARD® Giugno e Ottobre
(4)
Il controllo reale della Leishmaniosi
OTTOBRE NOVEMBRE DICEMBRE GENNAIO FEBBRAIO MARZO APRILE
MESE 6
Controllo clinico
Controllo clinico completo
Mantenere
TRATTAMENTO
APREVENZIONELEISCAN®
SEGNI CLINICI
ANALISI
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ProgrammaIl controllo reale sulla Leishmaniosi
LEISGUARD® Leisguard® 5 mg/ml sospensione orale per cani. COMPOSIZIONE 1 ml contiene: domperidone 5 mg Indicazioni: 1. Riduzione del rischio di sviluppare un’infezione attiva e la malattia clinica derivanti dal contatto con Leishmania infantum, mediante il potenziamento della risposta immunitaria cellulo-mediata. 2. Controllo della progressione clinica della leishmaniosi canina negli stadi precoci della malattia (cani con livelli anticorpali positivi da bassi a moderati e sintomi clinici lievi come linfoadenopatia periferica o dermatite papulare). Controindicazioni Non utilizzare nei casi in cui la stimolazione della motilità gastrica potrebbe essere pericolosa, per esempio in presenza di emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione. Non utilizzare negli animali con nota ipersensibilità al domperidone o a uno qualsiasi degli eccipienti.Non utilizzare negli animali con tumor<e ipofisario secernente prolattina. Il domperidone è metabolizzato dal fegato e pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica. Dosi da somministrare e via di somministrazion 0,5 mg/kg/giorno, equivalenti a 1 ml/10 kg di Leisguard®, una volta al giorno per 4 settimane consecutive. Leisguard® può essere somministrato direttamente in bocca o miscelato con il cibo. Per garantire un corretto dosaggio, il peso corporeo deve essere determinato il più accuratamente possibile.Agitare bene prima dell’uso. Esistono diversi schemi di dosaggio: A) Per ridurre il rischio di sviluppare un’infezione attiva e la malattia clinica derivanti dal contatto con Leishmania infantum. Negli animali sieronegativi che non hanno mai mostrato alcun segno di infezione da Leishmania spp., ma vivono o si recano in un’area endemica, è necessario programmare trattamenti con domperidone, prendendo in considerazione la temporanea diffusione dei vettori della leishmaniosi (Phlebotomus spp.) nell’area geografica in cui si trova o è diretto il paziente. In aree ad elevata diffusione oppure in climi con una lunga stagione infettiva, occorre effettuare un trattamento ogni quattro mesi. Nell’area mediterranea è consigliabile somministrare la terapia in giugno, ottobre e febbraio. In aree a bassa diffusione, può essere sufficiente effettuare un trattamento all’inizio della stagione infettiva e un altro trattamento immediatamente al termine della stagione infettiva. In ogni caso, la strategia di trattamento deve essere stabilita dal veterinario curante in funzione dell’incidenza locale della malattia e alla eventuale presenza di vettori infettivi. B) Per il controllo della progressione clinica della leishmaniosi canina negli stadi precoci della malattia. Il trattamento deve essere avviato immediatamente dopo la diagnosi per favorire l’autolimitazione della malattia. Il trattamento con Leisguard® può essere ripetuto secondo necessità, in conformità al follow up clinico e sierologico effettuato dal veterinario curante.AIC:104345018
...protegge a partire dal 5º giorno dall’inizio del trattamento.
...riduce di 7,2 volte la probabilità di contrarre l’infezione.
...può essere somministrato ad animali di tutte le età.
...indicato sia per animali già infetti che per animali non infetti.
10
39
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ste
veBIBLIOGRAFIA:1. SABATÉ D, HOMEDES J. Study of the kinetic profile of the hormone prolactin after repeat oral administration of domperidone to beagle dogs. ESTEVE veterinaria Internal Report nr. EV-04/14-SN, 2006. 2. LARRAGA V, CARRASCO M, RODON J. Study of the effect of Domperidone administered by oral route at two different dosages on the cell-mediated immune response in healthy Beagle dogs. CIB-CSIC Internal Report nr. CIN/EV-05/03-SN, 2007. 3. GÓMEZ-OCHOA P, GASCÓN M, CASTILLO JA. Estudio de un nuevo tratamiento de la leishmaniosis canina. Valoración del efecto inmunomodulador de la domperidona. Tesis Doctoral. Universidad de Zaragoza, 2004. 4. GÓMEZ-OCHOA P, SABATE D. Study of the effect of the administration of domperidone on the cell-mediated immune response in healthy dogs. ESTEVE veterinaria. Internal Report nr. EV-07/07-SN, 2008. 5. GÓMEZ-OCHOA P, SABATE D. Efficacy study of an oral treatment with domperidone at 0.5mg/kg/day during 30 consecutive days in dogs with mild clinical Leishmaniosis. ESTEVE veterinaria Internal Report nr. EV-07/08-SN, 2009. 6. GÓMEZ-OCHOA P, LLINÁS J. Clinical Efficacy and Safety of domperidone in the treatment of Canine Leishmaniosis in seropositive dogs with mild clinical signs and/or clinicopathological disturbances. ESTEVE veterinaria Internal Report nr. EV-08/19-SN, 2010. 7. LLINÁS J, GÓMEZ-OCHOA P, SABATÉ D, HOMEDES J, FERRER L. Clinical efficacy of a domperidone-based treatment program for the prevention of canine leishmaniosis. Proceedings of the 46th AVEPA-SEVC Congress, 2011.
...ottima tollerabilità.
...compatibile con altri trattamenti.
...permette il follow up sierologico.
...elevata appetibilità.
...facile da somministrare con il cibo.
...economico: buon rapporto qualità/prezzo
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