DIPARTIMENTO ONCOLOGIA · genesi e risposta immunitaria. ... Farmacologia Clinica Antitumorale Terapia Sperimentale Preclinica Riparazione del DNA Genetica Molecolare

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ATTIVITÀ DI RICERCA

Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori speri-mentali preclinici (Lab Farmacologia Antitumorale, Lab Farmacolo-gia Molecolare, Lab Biologia e Terapia delle Metastasi e LabCachessia Tumorale AIRC Start-up), da un laboratorio indirizzato astudi di tipo clinico (Lab Metodologia per la Ricerca Clinica) e daun laboratorio che fornisce a tutto il Dipartimento un supporto infor-matico (Lab Informatica delle Scienza della Vita). Ospita inoltre il coordinamentodi due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecolo-gici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato acancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centrodi Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation andResearch on Pain). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la sco-perta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltan-to per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.I laboratori clinici sono impegnati in ricerche che riguardano l’efficacia e la tossicitàdi trattamenti antitumorali sperimentali attraverso l’attivazione di protocolli chevengono attuati in un network di centri oncologici e ospedali in Italia e all’estero.

PRINCIPALI RISULTATI (2017)

La ricerca sperimentale ha prodotto nuove conoscenze relative a biomarkers di potenziale interesse per la diagnosi e la prognosi dei carcinomi duttali del pancre-as e dei carcinomi dell’ovaio. Alcune firme molecolari che derivano dall’analisi genomica e trascrittomica di biopsie di carcinoma dell’ovaio hanno un valore prognostico e potranno essere utilizzate per stratificare le pazienti con maggiore o minore rischio di recidiva. Inoltre sono stati messi a punto nuovi farmaci che agiscono sia a livello della cel-lula tumorale con specifiche alterazioni molecolari, sia a livello del microambiente tumorale. In particolare si sono sviluppati composti che agiscono sulla regolazio-ne della trascrizione, come ad esempio inibitori del bromodomain (BET inibitori), farmaci che agiscono sulle chinasi ciclina-dipendente (CDK) sia a livello della

CAPO DIPARTIMENTO

Maurizio D’Incalci,Dr. Med. Chir.

1977: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode, Università di Milano.

1979: Specialità in Farmacologia.

1981: Specialità in Oncologia.

1983-84: Visiting Scientist, laboratorio di Farmacologia Molecolare, National Cancer Institute, Bethesda.

1986: Capo Laboratorio Farmacologia Antitumorale, Istituto Mario Negri.

1996: Capo Dipartimento Oncologia, Istituto Mario Negri.

E’ stato membro del Comitato Scienti-fico di diverse organizzazioni nazionali e internazionali tra cui EORTC, SEN-DO, SIC e ad oggi è membro di AIRC, MaNGO, Fondazione Mattioli, Fonda-zione Buzzi.

E’ autore di più di 540 articoli che riguardano la farmacologia antitumora-le e di numerosi capitoli di libri.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4473

DIPARTIMENTO ONCOLOGIA

DIPARTIMENTI e LABORATORI

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trasduzione di segnali oncogenici (nuovi inibitori della PI3 chinasi) e sia sull’angio-genesi e risposta immunitaria. Sono stati anche sviluppati degli studi che riguardano delle vie metaboliche rile-vanti per la cachessia tumorale che potranno avere un’importanza per la messa a punto di nuove terapie.La ricerca clinica ha messo a punto molti protocolli di studio di farmaci e combi-nazioni di farmaci per numerose neoplasie e per la validazione di biomarkers che possono guidare le terapie oncologiche. Sono state anche redatte delle linee guida per un uso appropriato dei biomarkers in oncologia.

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2017)

Morosi L., Giordano S., Falcetta F., Frapolli R., Licandro S.A., Matteo C., Zucchetti M., Ubezio P., Erba E., Visentin S., D’Incalci M. and Davoli E., Application of 3D Mass Spectrometry Imaging to TKIs. Clin Pharmacol Ther., 102: 748-751 (2017).

Ricci F, Guffanti F, Damia G, Broggini M. Combination of paclitaxel, bevacizumab and MEK162 in second line treatment in platinum-relapsing patient derived ovarian cancer xenografts. Mol. Cancer, 16: 97 (2017).

Falcetta F, Bizzaro F, D’Agostini E, Bani M R, Giavazzi R, Ubezio P. Inside the response to new sche-mes of ovarian cancer treatment. Cancer Res., 77: 6759-6769 (2017).

Lonardi S, Sobrero A, Rosati G, Di Bartolomeo M, Ronzoni M, et al. TOSCA (Three or Six Colon Adjuvant) Investigators. Phase III trial comparing 3-6 months of adjuvant FOLFOX4/XELOX in stage II-III colon cancer: safety and compliance in the TOSCA trial. Ann Oncol. 2017;28(12):3110.

Ghi M G, Paccagnella A, Ferrari D, Foa P, Alterio D, Codecà C, Nole F, Verri E , Orecchia R, Morelli F, Parisi S, Mastromauro C, Mione C A, Rossetto C, Polsinelli M, Koussis H, Loreggian L, Bonetti A, Campostrini F, Azzarello G, D’Ambrosio C, Bertoni F, Casanova C, Emiliani E, Guaraldi M, Bunkheila F, Bidoli P, Niespolo R M , Gava A, Massa E , Frattegiani A, Valduga F, Pieri G, Cipani T, Da Corte D, Chiappa F, Rulli E, GSTTC (Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian Study Group. Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally ad-vanced head and neck cancer. A phase II-III trial. Ann Oncol, 28 : 2206-2212 (2017).

DATI BIBLIOMETRICI(2017)

63 Pubblicazioni (con I.F.)

368,36Impact Factor

61H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiologia e Terapia

delle Metastasi TumoraliCachessia Tumorale AIRC Start-Up

Farmacologia AntitumoraleFarmacologia Molecolare

Informatica delle Scienze della vitaMetodologia per la Ricerca Clinica

Unità Ufficio Studi Oncologici e Documentazione

UNITÀAngiogenesi Tumorale

Terapia Antitumorale MolecolareCitometria

Genomica TraslazionaleBiofisica

Farmacologia Clinica AntitumoraleTerapia Sperimentale Preclinica

Riparazione del DNAGenetica Molecolare

Assicurazione della QualitàGinecologia e OncologiaEpidemiologia dei Tumori

Metodologia delle Revisioni Sistematichee Produzione di Linee Guida

Monitoraggio degli Studi CliniciPianificazione e Disegno

Farmacovigilanza Ricerca nel Dolore e Cure Palliative

Ricerca Traslazionale in Oncologia Ginecologica Sicurezza del Farmaco negli Studi Clinici

StatisticaStatistica Computazionale

Sviluppo e Start-up degli Studi Clinici

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Aree di studio: • meccanismo d’azione delle Ecteinascidine;• modelli sperimentali di mesotelioma umano;• caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio;• combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali;• elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci;• analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con farmaci antitumorali;• ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso;• impiego delle nanotecnologie nell’individuazione di nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale;• farmacocinetica clinica di nuovi farmaci antitumorali;• proprietà farmacocinetiche di nuovi farmaci e/o combinazioni di farmaci;• progetto Qualità (GLP).


Un nuovo farmaco “epigenetico” che agisce inibendo il Bromo domain modulan-do la trascrizione di oncogeni importanti come il gene C-MYC, è attivo in mo-delli di mesotelioma umano sviluppati nei nostri laboratori. Il farmaco, denominato OTX015, sembra essere più attivo dei farmaci utilizzati fino ad oggi in clinica per la terapia dei mesoteliomi.Sono stati ottenuti nuovi dati biologici utili a definire la prognosi dei pazienti con tumore dell’ovaio. In particolare si è definita una firma molecolare associata alla recidiva e alla cattiva prognosi del ca. ovarico al primo stadio. Per gli stadi avanza-ti si è dimostrato che l’espressione del microRNA181a tumorale, unito alla misura di Fosfo- SMAD2 (che è un marker di attivazione di TGFbeta), predice la prognosi ed è correlato alla sopravvivenza di queste pazienti. Sono stati iniziati studi per comprendere se la biopsia liquida possa fornirci informazioni utili in pazienti con carcinoma dell’ovaio. Si è osservato che nel siero di pazienti con ca. dell’ovaio si misurano alcuni microRNA che non sono presenti nel siero di donne controllo non affette dal tumore. Per quanto riguarda studi farmacologici si è messa a

CAPO LABORATORIO

Maurizio D’Incalci,Dr. Med. Chir.


LABORATORIOFARMACOLOGIA ANTITUMORALE


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punto una tecnologia innovativa che permette di valutare la distribuzione di un farmaco in un tumore mediante “3D mass spectrometry imaging”.Si sono notate differenze molto forti di concentrazione di farmaco nelle diverse parti del tumore che potrebbero avere importanza per gli effetti antitumorali.


Campaner E., Rustighi A., Zannini A., Cristiani A.,, Piazza S., Ciani Y., Kalid O., Golan G., Baloglu E., Shacham S., Valsasina B., Cucchi U., Pippione A.C., Lolli M.L., Giab-bai B., Storici P., Carloni P., Rossetti G., Bello E., D’Incalci M., Cappuzzello E., Rosato A., Del Sal G. A new covalent PIN1 inhibitor selectively targets cancer cells by a dual mechanism of action. Nature communications, 8: 15772 (2017).

Erba E., Romano M., Gobbi M., Zucchetti M., Ferrari M., Matteo C., Panini N., Colmegna B., Caratti G., Porcu L., Fruscio R., Perlangeli M.V., Mezzanzanica D., Lorusso D., Raspagliesi F., D’Incalci M. Ascites interferes with the activity of lurbinectedin and trabectedin: potential role of their binding to alpha 1-acid glycoprotein. Biochemical Pharmacology, 144: 52-62 (2017).

Martini P., Paracchini L., Caratti G., Mello-Grand M., Fruscio R., Beltrame L., Calura E., Sales G., Ravaggi A., Bignotti E., Odicino F.E., Sartori e., Perego P., Katzaros D., Craparotta I., Chiorino G., Cagnin S., Mannarino L., Ceppi L., Mangioni C., Ghimenti C., D’Incalci M., Marchini S., Romualdi C. IncRNAs as novel indicators of patients’ prognosis in stage I epithelial ovarian cancer: a retrospective and multicentric study. Clin. Cancer Res., 23: 2356-2366 (2017).

Belgiovine C., Bello E.,, Liguori M., Paracchini L., Mannarino L., Craparotta I., Beltrame L., Marchini S., Galmarini C.M., Mantovani A., Frapolli R., Allavena P., D’Incalci M. Lurbinectedin reduces tumor-as-sociated macrophages and the inflammatory tumor micro-environment in preclinical models. Br. J. Cancer, 117: 628-638 (2017).

Vazquez R., Licandro S.A., Astorgues-Xerri L., Lettera E., Panini N., Romano M., Erba E., Ubezio P., Bello E., Libener R., Orecchia S., Grosso F., Riveiro M.E., Cvitkovic E., Bekradda M., D’Incalci M., Frapolli R. Promising in vivo efficacy of the BET bromodomain inhibitor OTX015/MK-8628 in malignant pleural mesothelioma xenografts. Int. J. Cancer, 140: 197-207 (2017).

STAFFMaurizio D’Incalci, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Eugenio Erba, Dr.An.Chim.Biol.Capo Unità Citometria

Sergio Marchini, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità

Genomica Traslazionale

Paolo Ubezio, Dr.Fis.Capo Unità Biofisica

Massimo Zucchetti, Dr.CTF.Capo Unità

Farmacologia Clinica Antitumorale

Roberta Frapolli, Dr.CTF.Capo Unità Terapia

Sperimentale Preclinica

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Aree di studio: • “Hallmarks” di malignità associati alla terapia antitumorale.• proteine matricellulari (tra cui la trombospondina-1 e CCNs) come regolatori fisiologici dell’angiogenesi e del microambiente tumorale;• identificazione di biomarcatari di diagnosi e progressione del car-cinoma duttale del pancreas associati alla matrice extracellulare e allo stroma; • inibitori dell’angiogenesi in combinazione ad altri farmaci antitumorali; • bersagli vascolari del tumore: la via TFPI2/PRSS3;• modelli preclinici di carcinoma ovarico per lo sviluppo di nuovi farmaci antitu-morali; • modelli preclinici di carcinoma duttale del pancreas: ruolo dello stroma nello sviluppo e ottimizzazione di nuove terapie.


• È in continua evoluzione la “banca” di modelli preclinici di carcinoma ovarico (OC-PDX) derivati dal tumore di pazienti. I tumori sono stati caratterizzati molecolarmente mediate NSG ed ora sono usati per studiare farmaci bersaglio specifico. Abbiamo dimostrato su una corte di OC-PDX che solo tumori con la mutazione di BRCA1/2 in omozigosi rispondono a olaparib (un inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi in sviluppo clinico).• I modelli preclinici di carcinoma pancreatico (PDAC-PDX) recentemente stabiliz-zati rispecchiano le caratteristiche genetiche-molecolari e isto-morfologiche della neoplasia di origine, e trapiantati nel pancreas del topo offrono un modello di ma-lattia per studiare e ottimizzare modalità terapeutiche associate alla reazione del microambiente tumorale.• La porzione normale del pancreas esocrino, a seconda del suo stato di attivazio-ne, è in grado di inibire o promuovere la crescita e l’invasione del carcinoma duttale del pancreas (PDAC). • Sono state selezionate otto molecole associate allo stroma nel plasma di pazienti con carcinoma duttale del pancreas (PDAC) e validate quali i) potenziali biomarca-tori per la diagnosi di PDAC; ii) marcatori di diagnosi precoce in modelli preclinici di topi GEM che sviluppano PanIN e iii) biomarcatori di risposta alla terapia in modelli PDAC-PDX.

CAPO LABORATORIO

Raffaella Giavazzi, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

1979: Laurea in Scienze Biologiche, UniMi.

1983: PhD in Pharmacology.

1994: Specialità in Farmacologia, Uni-Mi.

1981-83: Post-Doc, NCI-FCRDC, Fre-derick, MD .

1983-85 Assistant Professor, MD An-derson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas.

1986: Capo Laboratorio Biologia e Te-rapia delle Metastasi Tumorali, Istituto Mario Negri .

1996-97: Visiting Professor, ICRF, Lon-dra.

2017 Abilitazione Nazionale a Profes-sore di I fascia.

E’ stata membro del Comitato Esecu-tivo di organizzazioni nazionali e inter-nazionali tra cui EACR, MRS, SENDO, SIC (Presidente 2005-07); ad oggi è nel Comitato Scientifico della Fonda-zione Pezcoller, Fondazione Lorini e nel CdA dell’Università di Trento. Autore di 200 scientifici.


LABORATORIO BIOLOGIAE TERAPIA DELLE METASTASI TUMORALI


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• I farmaci anti-angiogenici (AI) inibitori tirosin chinasici (TKI) disturbano l’endotelio vascolare del tumore con due modalità: lo rendono più ricettivo ai chemioterapi-ci (inibendo l’attività della glicoproteina-P) e meno capace di reagire agli stimoli pro-angiogenici (inibendone la trasduzione del segnale).• La malignità dei tumori che eludono la terapia anti-angiogenica è legata all’indu-zione di cambiamenti metabolici nelle cellule tumorali, che le rendono in grado di sopravvivere e metastatizzare nonostante le condizioni ambientali sfavorevoli impo-ste dalla terapia. • La trombospondina-1 controlla l’angiogenesi e la crescita dei tumori e ne au-menta la risposta alla chemioterapia. Identificate nuove molecole che mimano la trombospondina-1 e agiscono inibendo il fattore angiogenico FGF2.


Bani MR., Decio A., Giavazzi R., Ghilardi C. Contribution of tumor endothelial cells to drug resistance: anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors act as p-glycoprotein antagonists. Angiogenesis 2017 20:233-41

Falcetta F, Bizzaro F, D’Agostini E, Bani MR, Giavazzi R, UbezioP Modeling Cyto-static and Cytotoxic Responses to New Treatment Regimens for Ovarian Cancer. Cancer Research 2017 77(23):6759-69

STAFFRaffaella Giavazzi, Dr.Sci.Biol.Ph.D.

Capo Laboratorio

Giulia Taraboletti, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Angiogenesi Tumorale

Maria Rosa Bani, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità Terapia Antitumorale

Molecolare

Farmaci inibitori dell’angiogenesi favoriscono la distribuzione del chemioterapico e migliorano l’attività

antitumorale (Cesca M & Giavazzi R Mol Can Ther 2016).

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Aree di studio:• caratterizzazione molecolare della cachessia tumorale;• caratterizzazione a livello di più organi della cachessia tumorale;• confronto tra i sessi della cachessia tumorale;• modelli sperimentali di cachessia tumorale con tumori murini; • sviluppo in vitro di modelli per mimare l’atrofia muscolare indotta da tumore e da digiuno;• sviluppo in vitro di modelli per mimare l’esercizio fisico aerobico e anaerobico;• selezione di un promotore precoce e sensibile all’atrofia muscolare per la futura generazione del topo reporter.


Nel 2017, abbiamo caratterizzato PAK1 come effettore a valle del pathway di SDF1/CXCR4 e il suo ruolo nel controllo della massa muscolare durante la pro-gressione tumorale e la rigenerazione muscolare (tale lavoro è under review a Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle).Abbiamo portato avanti il progetto di ricerca che vede il pathway apelinergico giocare un potenziale ruolo nella differenza di genere della cachessia tumorale. Infatti, abbiamo trovato che apelin è soggetta a regolazione ormonale e in più è espressa dal cromosoma X sia nell’uomo che nel topo, potenzialmente avvan-taggiando le femmine di una protezione contro la perdita di massa muscolare durante i tumori.Abbiamo identificato musclin come miochina indotta da esercizio fisico aerobico e capace di proteggere i muscoli dalla cachessia tumorale, contribuendo a chiari-re come l’esercizio fisico aerobico protegga i pazienti con tumori dalla cachessia.In collaborazione con il laboratorio della Dr. ssa Valentina Bonetto a IRFMN, ab-biamo messo a punto un nuovo metodo per seguire nel tempo l’atrofia muscolare nella zampa di piccoli roditori senza sacrificarli e impiegando la sofisticata tecno-logia della MicroCT. Tale lavoro è under review a Plos One. In collaborazione con l’unità diretta dal Dr. Paolo Bigini a IRFMN, abbiamo seguito in vivo la distribuzione di nanostrutturati portatori di farmaci antitumorali in topi con tumore ma senza cachessia. Tale lavoro è stato pubblicato su ACS Nano.Infine, abbiamo messo a confronto un set di promotori in vitro per trovare quello

CAPO LABORATORIO

Rosanna Piccirillo,Dr. Biotec. Med. Ph.D.

2001: Laurea in Biotecnologie Medi-che con lode, Università di Milano.

2006: PhD in Cell and Molecular Bio-logy, San Raffaele di Milano/Open University di Londra.

2007: Visiting Assistant Researcher, Human Genetics Department, Univer-sity of California Los Angeles, USA.

2007-2012: Post-doctoral training, Cell Biology Department, Harvard Me-dical School, Boston, USA.

2012: Capo-laboratorio, Cachessia Tumorale AIRC START-UP, Istituto Ma-rio Negri.

Vincitrice del Premio Sapio per la ricer-ca italiana nel 2006 e selezionata tra i migliori talenti al Festival Nazionale dei Giovani Talenti del 2010 a Roma.

Revisore per le riviste di Plos-One, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, Biomed Central, Scientifica.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4371/4344

LABORATORIO CACHESSIATUMORALE AIRC START-UP


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più sensibile e precoce nell’attivare la trascrizione di un gene reporter in presenza di insulti che mimano l’atrofia muscolare da tumore e non.


D. Maiolo, C. Pigliacelli, P. Sanchez Moreno, M. B. Violatto, L. Talamini, I. Tirotta, R. Piccirillo, M. Zucchetti, L. Morosi, R. Frapolli, G. Candiani, P. Bigini, P. Metrangolo, F. Baldelli Bombelli (2017). Bioreducible Hydrophobin-Stabilized Supraparticles for selective intracellular release. ACS Nano. 11(9):9413-9423.

Buccarello L, Sclip A, Sacchi M, Castaldo A, Bertani I, Re Cecconi A D, Maestroni S, Zerbini G, Nucci P, Borsello T. The c-jun N-terminal kinase plays a key role in ocular degenerative changes in a mouse model of alzheimer disease suggesting a correlation between ocular and brain pathologies. Oncotarget 8: 83038-83051 (2017)

STAFFRosanna Piccirillo, Dr. Biotec. Med. Ph.D.

Capo Laboratorio

Al contrario di topi affetti da tumore alla mammella 4T1, i topi portatori di tumore al colon C26

perdono progressivamente peso corporeo e massa muscolare, secondo un processo di deperi-

mento organico noto come cachessia.

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Carcinoma dell’ovaio: Caratterizzazione molecolare farmacologica di nuovi modelli in vitro e in vivo. Ruolo della riparazione del DNA nella sensibilità/resistenza al trat-tamento.Ruolo del metabolismo cellulare nella resistenza al ciplatino. Identi-ficazione di nuovi possibili targets.Caratterizzazione delle cellule staminali dell’ovaio.Carcinoma del polmone:Generazione di nuovi modelli cellulari mediante tecnologia CRISP-R/Cas9.Ruolo di KRAS e LKB1 nella risposta al trattamento e nel metabolismo di linee di NSCLC. Identificazione di nuovi bersagli molecolari.Studio dei sistemi di segnalazione (PI3K/akt/mTOR, MAPK) e loro ruolo nella farmaco resistenza.Ruolo dei sistemi di riparazione del DNA (nucleotide excision repair, basic exci-sion repair, homologous recombination) nel determinare la risposta al cisplatino. Tumori rari:Caratterizzazione molecolare di timomi e generazione di nuovi modelli cellulari in vitro e in vivo.Caratterizzazione molecolare di mesoteliomi e generazione di nuovi modelli cel-lulari.Utilizzo di librerie chimiche, di siRNA e di CRISP-R per identificare nuovi bersagli molecolari per nuove possibili terapie. Ruolo dei checkpoints del ciclo cellulare e studio di nuovi inibitori e combinazioni. Studio della letalità sintetica in diversi modelli tumorali


Generati e caratterizzati nuovi modelli di carcinoma ovarico inizialmente responsivi al cisplatino e successivamente resistenti alla terapia. Sono stati utilizzati questi modelli resistenti per studiare nuove combinazioni che mimano la seconda linea terapeutica in clinica. La combinazione paclitaxel, be-vacizumab e inibitore della chinasi MEK (MEK162) ha dato buona risposta in vivo in tumori refrattari a cisplatino.

CAPO LABORATORIO

Massimo Broggini, Ph.D.

Ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l’I-stituto Mario Negri e ha ottenuto il titolo di PhD in biologia cellulare e molecola-re presso la Open University, UK.

1986: ha lavorato nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Stati Uniti.

1991-1998: è stato a capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell’Istitu-to Mario Negri e dal 1999 ad oggi è responsabile del Laboratorio di Far-macologia Molecolare dello stesso Istituto.

E’ nell’editorial board di diverse riviste internazionali ed è autore di più di 200 articoli scientifici.


LABORATORIOFARMACOLOGIA MOLECOLARE


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E’ stata utilizzata una polichemioterapia in vivo in diversi modelli tumorali con ini-bitori di FGFR e altri farmaci utilizzati in clinica (pacltaxel, carboplatino, capecitabi-na), che è risultata efficace e ben tollerata.E’ stato messo a punto un sistema per la valutazione di marcatori del danno al DNA che misura la forma attiva di un complesso importante per il “nucleotide excision repair” che può essere utilizzato su campioni bioptici paraffinati.Identificate nuove vie metaboliche alterate, in sistemi del tumore del polmone non a piccole cellule con particolari alterazioni genetiche (mutazioni di KRAS, LKB1), che rappresentano un potenziale punto di vulnerabilità del tumore.Generati nuovi modelli PDX derivati da tumori rari, in particolare timomi e me-soteliomi che mantengono le caratteristiche biologiche dei tumori umani da cui derivano e in particolare la bassa responsività al trattamento con i farmaci attual-mente disponibili.Generati e caratterizzati nuovi modelli cellulari isogenici del tumore polmonare e ovarico mediante CRISPR-Cas9, importanti per definire il ruolo di singole muta-zioni/delezioni nel determinare la risposta al trattamento farmacologico e il ruolo dei meccanismi di riparazione del DNA.Studiati e caratterizzati alcuni polimorfismi in porzioni regolatorie di geni coinvolti nella trasduzione del segnale (KRAS) e nel riparo dei danni al DNA in pazienti con carcinoma ovarico e con NSCLC, in relazione alla risposta clinica al trattamento.


Ricci F, Guffanti F, Damia G, Broggini M. Combination of paclitaxel, bevacizumab and MEK162 in second line treatment in platinum-relapsing patient derived ovarian cancer xenograftsMol Cancer 2017; 16: 97

Carrassa L, Damia G. DNA damage response inhibitors: Mechanisms and potential applications in cancer therapy. Cancer Treat Rev 2017; 60: 139-151

Ricci F, Fratelli M, Guffanti F, Porcu L, Spriano F, Dell’Anna T, Fruscio R, Damia G. Patient-derived ova-rian cancer xenografts re-growing after a cisplatinum treatment are less responsive to a second drug re-challenge: a new experimental setting to study response to therapyOncotarget 2017; 8: 7441-7451

Chilà R, Hall T G, Abbadessa G, Broggini M, Damia G. Multi-chemotherapeutic schedules containing the pan-fgfr inhibitor arq 087 are safe and show antitumor activity in different xenograft modelsTransl Oncol 2017; 10: 153-157

Christodoulou M S, Caporuscio F, Restelli V, Carlino L, Cannazza G, Costanzi E, Citti C, Lo Presti L, Pisani P, Battistutta R, Broggini M, Passarella D, Rastelli G. Probing an allosteric pocket of CDK2 with small-moleculesChemMedChem 2017; 12: 33-41

STAFFMassimo Broggini, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

Capo Laboratorio

Giovanna Damia, Dr.med.Chir.Capo Unità

Riparazione del DNA

Mirko Marabese, Dr.Sci.Biol.Ph.DCapo Unità

Genetica Molecolare

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Il Laboratorio promuove e coordina studi clinici in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Ha in organico me-dici, informatici, coordinatori di ricerca, statistici, responsabili della farmacovigilanza e assicurazione di qualità, monitor certificati. Ospi-ta due gruppi (MaNGO e CERP) per la ricerca l’uno nei tumori gine-cologici e l’altro nel dolore associato a cancro. Svolge anche attività di consulenza metodologica e statistica.Inoltre, il laboratorio è impegnato nello sviluppo di nuovi disegni statistici per studi di farmaci associati a biomarker in fase preclinica e clinica precoce con lo sco-po di valutare il ruolo prognostico e predittivo dei biomarker e la loro validazione come endpoint surrogati.Il laboratorio è, infine, impegnato nella produzione e implementazione di revisioni sistematiche e di linee guida in oncologia in studi metodologici.


• Disegno ed analisi di studi su malattie rare.• Validazione di biomarkers come indicatori precoci di risposta con terapie a target molecolare.• Linee Guida per l’uso clinico dei biomarcatori in Oncologia e dell’ Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) (32 patologie oncologiche)• Sperimentazioni nelle più frequenti sedi tumorali quali mammella, colon-retto e polmone, testa e collo, ovaio, endometrio, rene, sarcomi, mesotelioma e gliobla-stoma

CAPO LABORATORIO

Valter Torri, Dr. Med. Chir.

1985: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode Università di Milano.

1988: Specialità in Ricerche Farmaco-logiche.

1989: Specialità in Oncologia.

1989-91: Research Fellow, Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA).

2001: Capo del Laboratorio di Ricer-ca Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano.

2012: Capo del Laboratorio di meto-dologia per la ricerca biomedica, Di-partimento di Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano.


LABORATORIO METODOLOGIAPER LA RICERCA CLINICA


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Lonardi S, Sobrero A, Rosati G, Di Bartolomeo M, Ronzoni M, et al. TOSCA (Three or Six Colon Adjuvant) Investigators. Phase III trial comparing 3-6 months of adjuvant FOLFOX4/XELOX in stage II-III colon cancer: safety and compliance in the TOSCA trial. Ann Oncol. 2017;28(12):3110.

Ruzzo A, Graziano F, Galli F, Rulli E, Lonardi S, et al. Dihydropyrimidine dehydro-genase pharmacogenetics for predicting fluoropyrimidine-related toxicity in the randomised, phase III adjuvant TOSCA trial in high-risk colon cancer patients. Br J Cancer. 2017 24;117(9):1269-1277.

Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, Kiesewetter B, Raderer M, et al. A MALT lymphoma progno-stic index. Blood. 2017;130(12):1409-1417.

Roberto A, Greco MT, Legramandi L, Galli F, Galli M, et al. A comparison between the administration of oral prolonged-release oxycodone-naloxone and transdermal fentanyl in patients with moderate-to-se-vere cancer pain: a propensity score analysis. J Pain Res. 2017;10:2123-2133.

Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, Foa P, Alterio D, Codecà C, et al. GSTTC (Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian Study Group.: Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II-III trial. Ann Oncol. 2017;28(9):2206-2212.

STAFFValter Torri, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr.FarmCapo Unità Assicurazione della Qualità

Roldano Fossati, Dr.Med.Chir.Capo Unità Ginecologia e Oncologia

Michela Cinquini, Dr.Stat.Capo Unità Metodo-logia delle Revisioni Sistematiche

e Produzione di Linee Guida

Davide Poli, Dr.Fis. Capo Unità Monitoraggio degli Studi Clinici

Lital Hannah Hollander, Dr.Sci.Med.Capo Unità Pianificazione e Disegno

Oscar Corli, Dr.Med.Chir. Capo Unità Ricercanel Dolore e Cure Palliative

Eliana Rulli, Dr.Stat.Capo Unità Statistica

Luca Porcu, Capo UnitàStatistica Computazionale

Elena Copreni, Dr.Sci,BiolVeronica Giuliano, Dr.Sci.Biol.

Capo Unità Sviluppoe Start-up degli Studi Clinici

Luciano Carlucci, Capo Unità Farmacovigi-lanza

Elena Biagioli, Capo Unità Ricerca Translazio-nale in Ginecologia Oncologica

IRFMN24


Le principali aree di competenza sono relative a due aree: le tecno-logie informatiche relative al data-sharing per sperimentazioni clini-che e la bioinformatica. Relativamente alle sperimentazioni cliniche le aree di studio sono relative alle normative e alle tecnologie per la raccolta e analisi dati da sperimentazioni cliniche, le problematiche relative alle condivisioni di dati clinici in ospedale e le configurazioni delle reti locali dei centri sperimentatori al fine di permettere la trasmissione dei dati essenziali alle sperimentazioni con software distribuito presso i centri presso-ché senza configurazione manuale da parte dell’utente. Per la bioinformatica i fo-cus di ricerca sono relative alle infrastrutture informatiche per le “high throughput analysis” tipiche dei microarray e del cosiddetto “deep sequencing” del dna, che vanno dalla configurazione di cluster di calcolo alla gestione di data center dedi-cati al data sharing e al long term storage di dati clinici e genomici.


L’attività del Laboratorio è principalmente volta a superare le barriere normative e tecniche al data-sharing per le sperimentazioni cliniche. Sempre più spesso le sperimentazioni cliniche vengono associate alla raccolta di materiale biologico da includere in esami genomici, e conseguentemente i database si devono adattare per gestire questo tipo di informazioni.Gli studi gestiti nel 2016 sono stati:• ATREUS - Phase II study on the activity of trabectedin in pretreated epithelioid or biphasic/sarcomatoid malignant pleural mesothelioma (mpm)• B490 - Cetuximab and Cisplatin with or without Paclitaxel in recurrent/metasta-tic head and neck cancer• BEVATRABE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial on the efficacy and safety of\nthe combination of bevacizumab and tra-bectedin with or without carboplatin in adult women with platinum partially sensi-tive recurring ovarian cancer• DENDR_STEM - A phase I study of Immunotherapy with GSC-loaded dendritic\ncells in patients with Recurrent Glioblastoma• INOVATYON - Phase III international, randomized study of trabectedin plus pe-gylated liposomal doxorubicin (pld) versus carboplatin plus pld in patients with

CAPO LABORATORIO

Luca Clivio, Dr. Ing.

Laureato in Ingegneria Elettronica al il Politecnico di Milano nel 1996.

Ha ottenuto un Master in Evidence Based Medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria della Cochrane Col-laboration presso l’Università di Mode-na e Reggio Emilia nel 2006.

E’ responsabile del Laboratorio di Infor-matica delle Scienze della Vita presso il Dipartimento di Oncologia del Mario Negri di Milano.

Ha realizzato dal 1996 software per la raccolta dati di 150 tra clinical trials, re-gistri e biobanche.

Si è occupato di implementazione di Cluster di Calcolo in collaborazione con l’Università di Aberdeen.

E’ responsabile del cluster di calcolo per la bioinformatica dell’Istituto.


LABORATORIO INFORMATICADELLE SCIENZE DELLA VITA


IRFMN 25

ovarian cancer progressing within 6-12 months of last platinum• MOLO13 - Interazione tra fattori clinici e genetici nella modulazione\ndella anal-gesia e degli effetti collaterali da oppioidi nel dolore da cancro• ORCHIDEE - Outcome-related factors in patients with metastatic renal cell car-cinoma treated with everolimus after failure of a first-line treatment with VEGF inhibitor• ORTATAXEL - Multicenter, single arm phase ii trial on the efficacy of ortataxel in recurrent glioblastoma• PAINTER - Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unse-lected population of female patients with metastatic breast cancer• TERAPIE ORALI - Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliora-re la gestione delle terapie e la sicurezza del paziente• TRAVELL - A Phase II study on trabectedin in advanced retroperitoneal leiomyo-sarcoma and well differentiated/dedifferentiated liposarcoma• TRIPLE NEGATIVE - Multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the acti-vity of pre-operative zoledronate in triple negative breast cancer patients, accor-ding to P53 level


Ohmann C, Banzi R, Canham S, Battaglia S, Matei M, Ariyo C, Clivio L, et al. Sharing and reuse of individual partecipant data from clinical trials: principles and recommen-dations.BMJ Open 2017; 7 : e018647

STAFFLuca Clivio, Dr.Ing.Capo Laboratorio

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DIPARTIMENTO ONCOLOGIA · genesi e risposta immunitaria. ... Farmacologia Clinica Antitumorale Terapia Sperimentale Preclinica Riparazione del DNA Genetica Molecolare