Les biomarqueurs du cancer broncho- pulmonaire: actuels et...

Les biomarqueurs du cancer broncho-pulmonaire: actuels et émergents

Gérard ZALCMAN

Service d’OncologieThoracique & CIC 1425-CLIP2 Paris-Nord, Hôpital Bichat-Claude Bernard,

Université Paris-Diderot

CIC1425

Déclara-ond’intérêts•  Inves'gateur d’essais cliniques de phases I, II & III des laboratoires Lilly, GSK, Roche, MSD, Merck-

Serrono, Pfizer, Astra-Zeneca, Sanofi-Aven's, Pierre Fabre, Borhinger, BMS, Novar's, mais aucunerémunéra'onà'trepersonnel,l’ensembledeshonorairesétantperçuparsonIns'tu'on(CHUdeCaen,CentredeRechercheCliniquepuisGHBichat,CIC),oujusqu’enjuin2015l’Associa'onA.D.P,domiciliéeauCHUdeCaen,conformémentàsesstatuts.

•  Invita'onsauxcongrèsASCO,ESMO,WCLC,CPLFdelapartdeslaboratoires:Borhinger,Astra-Zeneca,Merck-Serrono,Lilly,Roche,Pfizer

•  Honorairespourdesprésenta'onsoutravauxéditoriauxlorsdecolloquesorganisésparleslaboratoires:Roche,Lilly,Astra-Zeneca,Lilly,Merck-Serrono(montant:cf.plushaut)

•  L’associa'on loi1901“A.D.P” présidéeparG.Zalcman,aperçudessubven'onsdepar'cipa'onde laplupartdeslaboratoiressus-cités,afindefinancerl’organisa'onduCoursannuel2010deCancérologieduGrouped’OncologiethoraciquedeLangueFrançaise(G.O.L.F),conformémentàsesstatutsdéposésenPréfectureduCalvados;

•  L’IFCTprésidéparG.Zalcmanaperçudesubven'onsderecherchedeslaboratoiresRoche,Lilly,Astra-Zeneca,GSK,Pfizer,Borhinger,del’INCAetdelaLiguecontreleCancer.

SUBVENTION ET AVANTAGES À TITRE COLLECTIF

RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES À TITRE PERSONNEL

Lilly,Roche,Pfizer,Astra-Zeneca,Sanofi-Aven's,GSK,BMS,Amgen,Chugaï,PierreFabre,Borhinger-Ingelheim,Merck-Serono,Chugai,Novar's,Janssen-Cilag(Subven-onsIntergroupeFrancophonedeCancérologieThoracique-IFCT,dontGZaétéprésidentde2011à2015)Lilly, Roche, Astra-Zeneca, Clovis Oncology, Pfizer,Gsk-bio, Merck, Pierre Fabre: Honoraires pouradvisory boards ou présenta'ons versés àl’Associa-on pour le Développement de laPneumologie(ADP,CHUCaen)

Lilly,Roche,Astra-Zeneca,Pfizer,Merck,PierreFabre,Borhinger,BMS(invita-onscongrèsASCO,ESMO,ERS,CPLF,WCLC)Honoraires pour par'cipa'on à des conseilsscien'fiques/stratégiques (Boards), organisés parlesLaboratoiresRoche,Lilly,BMS,GSK-Bio,Aven's,ClovisOncology, Pfizer, Borhinger-Ingelheim,Astra-Zeneca:le montant des sommes perçues ne dépasse pas10.000Eurossurles10dernièresannées;

MAIS l’auteur conformément à sa déontologie personnelle et celle de la SPLF, n’a jamais eu et n’aura jamais le moindre partenariat avec l’industrie du Tabac

•  Incidence en 2011 (39 500) : 27 500 cas diagnostiqués chez l’homme (23 500 en 2000) 12 000 cas diagnostiqués chez la femme (3500 en 2000)

•  2ème à 3ème localisation de cancer la plus fréquente : - Pour la femme : 3ème après le sein, le colon rectum - Pour l’homme : 2ème après la prostate DEVANT le colon-rectum •  Prévalence en 2012, projection (46 000) :

Homme : 37 000 cas Femme : 9 000 cas

29 100 décès annuels en France

Epidémiologie du cancer bronchique en France

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Tauxpou

,stand

c/olafemme

épidermoïde

AdénoK bronchique

Carcinome à grandes cellules +/-neuro-endocrine

Carcinome à petites cellules

Carcinome Bronchiolo-alvéolaire (BAC)Adénocarcinome mixte

Lespremiersmarqueurssonthistologiques:

Affirmerlecarcinomebronchiqueprimi-fnonàpe-tescellules,nonépidermoïde

⇒ C’estcegecatégoriepourlesquelsdesanomaliesmoléculairessont décrites, ciblables par des traitements spécifiques,inhibiteursdelasignalisa'oncellulaire

⇒ Cesontceuxlàquidoiventêtreanalysésauplanmoléculaireparlaplate-formedegéné'quemoléculaire

Carcinomebronchiqueàpe-tescellules

Antigènes % de marquage Type de marquage

Chromogranine A 60-80 granuleux et

cytoplasmique spécifique

Synaptophysine 60 diffus et

cytoplasmique non spécifique

CD56 (NCAM) 90 membranaire

sensible non spécifique

TTF-1 80-90 nucléaire

Pe'tescellules:taillemaximumde3lymphocytes,peudecytoplasme,chroma'nedense,artéfactd’écrasement

Dr.Mar)neAntoine,HôpitalTenon

Carcinomeépidermoïde

•  Kéra'nisa'on•  IHC

–  CKbasales:CK5/6–  P63/p40–  CK7-/+TTF1-

CK5/6-p63

Adénocarcinomeprimi'fbroncho-pulmonaire

•  Architecture:alvéoles,glandes,papilles•  Cytologie:

–  Aspectnucléaire,groupementdescellules–  Vacuolesintracytoplasmiques,mucus(Mucine)

•  ProfilIHC:CK7+100%/TTF1+70-80%–  ExpressiondeTTF1variablefonc'on

•  delalocalisa'on•  dutypehistologique•  deladifférencia'on•  delamucosécré'on

Lesdifférentssous-typesparfréquencerela'vedécroissante

•  Mixte80%–  Associa'ondedeuxouplusdessous-typessuivants

•  Acineux–  Différencia'onvariable

•  Papillaire:regroupéauparavantavecBCA–  Pardéfini'onbiendifférencié–  Pronos'cpéjora'fmicropapillaire

•  Bronchioloalvéolaire/lépidique:évolu'ondesconcepts–  Pardéfini'onbiendifférencié–  Carcinomeinsitu?

•  Solideavecmucosécré'on(PAS/diastase)–  Pardéfini'onpeudifférencié

Mucinous BAC Non-mucinous BAC

CK7 CK7 CK20 CK20 TTF1 TTF1

EGFR KRAS

Hépatocarcinomes ADC prostatiques

ADC rénal C épidermoïdes

ADC poumon mésothéliome C thyroïde CK20

ADC Côlon rectum et ovaire mucineux

C urothélial estomac pancréas ovaire mucineux C Merkel

Sarcome synovial

Chordome Cholangiocarcinome ADC endomètre ADC sein ADC ovaire séreux et endométrioïde

L’IHC,cen’est#jamais100%...

Carcinomeàgrandescellules:«lesni-ni»:niépi,niadénoK

•  Diagnos'cd’élimina'on•  Lediagnos'cdeCGCetdesesvariantesestdifficilementfaitsurunebiopsie

–  CarcinomeneuroendocrineàgrandescellulesCNEGC3%–  Carcinomebasaloïde–  Carcinomelymphoepithelioma-like–  Carcinomeàcellulesclaires–  Carcinomeàgrandescellulesavecphénotyperhabdoïde

Carcinomeneuroendocrineàgrandescellules

•  Morphologique– Architecture– Cytologie–  Indexmito'que

•  IHC– Aumoins2marqueursNE+–  TTF1+/34ßE12-

Chromogranine Synaptophysine

Bonté divine !...

The molecular dissection of human cancers...the good new of the 21st century

Biologie cellulaire en 2016

Hanahan D,Weinberg RA, Cell,2000 AdaptédeJ.Mazières

On/Off

Jeff Settleman

SharmaSV,NatRevCancer2007

EGFRmutALK

On/off

«Choc Oncogénique»

1.   Effet anti-tumoral rapide

2.   Altérations exclusives

3. Résistance secondaire acquise afin

d’achapper au choc oncogénique

(altération des signaux de survie)

4. Progression

explosive si arrêt Tt: FLARE-UP

“L’hypothèse de l’addiction oncogénique” … vs. redondance des voies de signalisation

Stratégiesd’inhibi-ondesR-TK:laparadigme=EGFR

Gefitinib IRESSA ®

Erlotinib TARCEVA®

Afatinib GIOTRIF®

Inhibiteurscompé--fsdel’ATP

Classechimiquequinazoline

Biodisponiblesparvoieorale

Inhibiteurssélec-fsdel’ac-vitétyrosinekinasedel’EGF-R

Caractéristiques Cliniques des répondeurs:10 à 15%: 1998-2004

AdénoK

Papillaire (vs. mucineux)

Mixte avec extension bronchiolo-alvéolaire (pneumonique)

Non Fumeur (ou ex-fumeur et/ou « petit fumeur » < 10PA)

Asiatique (> 40% de Réponse !!)

Mais ces caractéristiques cliniques sont insuffisantes pour poser l’indication des ITK de

l’EGFR: le séquençage des tumeurs des répondeurs a mis en évidence en 2004 des mutations de l’EGFR dont la présence est corrélée à la

réponse et à la survie

L’addiction oncogénique: efficacité thérapeutique

J1: 15l/mn O2 au masque à réserveDyspnée classe IV

J28 erlotinib: sevrée en O2

Femme Non fumeuse Délétion Ex19 EGFR Diagnostic moléculaire sur LBA

G. Zalcman , CHU de Caen

10 mois : réponse complète.

Il s’agit d’une addiction oncogénique: l’effet anti-tumoral est rapide: 3 à 6 semaines

(« syndrome de Lazare »)

Give TKIs to the mutant, and chemo to wild-type !

Le«sauvage»(fumeur,homme,non-muté) La«mutante»:femmenon-

fumeuse(ellerame!!)adénoK

CourtesyofPr.JLPujol

Les«jamais-fumeursnereprésententque10-12%delapopula'ongénéraledecancersbroncho-pulmonaires

Sionnetestaitquelesfemmesn’ayantjamaisfumé….

n= 2142 adénocarcinomes Memorial Sloan Kettering 2002-2009

D’Angelo S et al. JCO 2011

…on raterait 57% des mutations EGFR

Mutations EGFR

Enfait:ex-fumeurs(sevrés>10ans),ou«pe'ts»fumeurs

Give TKIs to the mutated, and chemo to wild-type !

Courtesy Pr. JL Pujol

WomenNeversmokerAdenoK

27months

12months

Les ITK de l’EGFR TKIs: une révolution pour12% des patients

8 mois

Lepremierbiomarqueurderou-nerou-nepourlesCBNPCmétasta-quesNSCLC:lamuta-ondel’EGFR

NEJ002

HR=0,36

WJTOG3405

HR=0,49

Erlo (n = 86)

HR = 0.37 p < 0.0001

9,7 5,2

CT (n = 87)

Months 0 6 12 18 3024

EURTAC

00 5 10 15 20 25 30

Months

Erlo (n = 82)

Gem + carbo (n = 72)

HR = 0,16 p < 0.0001

4,6 13,7

1,0 OPTIMAL

1èregénéra'ond’ITKdel’EGFR

MédianeSSP=9,7moisMédianeSSP=13,1mois

MédianeSSP=10,8mois

MédianeSSP=9,2mois

LUX-LUNG3 LUX-LUNG6

2èmegénéra'ond’ITKdel’EGFR

HR=0,47HR=0,28

MédianeSSP=13,6mois MédianeSSP=11,0mois

Une demie-douzaine de mutations addictives à rechercher dans le CBP: le système Français des plates-formes régionales de biologie moléculaire

Biomarqueurs-France

global adénoK

femmes Never-smokers

Barlési F & Zalcman G Lancet 2016

18 679 analyses sur 1 an

Près de 70% patients avec une cible accessible à un tt spécifique (K-Ras exclus)

20% EGFR ALK B-raf, HER2

EGFRm > 25 mois ALK 20,7 HER2m > 25 mois B-Raf= 13,8 mois PI3K mut= 13,7 mois Full wt= 11,8 mois

Biomarqueurs-France

18 679 analyses sur 1 an

Barlési, Zalcman et al., Lancet 2016

ì CapacitédeséquençageîCoûtpargénome(3000Mb)

Courtesy Pierre Laurent-Puig Mardis et al. Nature 2011;470:198-203

GénomecompletExome100X300000Mb

Génomecomplet1000X3000000Mb

Un génome complet 1X = 3 000 Mb

Couraud S, Zalcman G et coll. Eur J Cancer 2012

NSCLC,amosaicofrarediseases

Disease Protein Muta'on Drug

CML BCR-ABL T315I Ima'nib

CML BCR-ABL T315I Dasa'nib

HES PDGFRa T674I Ima'nib

GIST KIT T670I Ima'nib

NSCLC EGFR T790M Ge}inib/Erlo'nib

NSCLC ALK L1196M Crizo'nib Pao,NatRevCancer2010

Résistances secondaires (acquises)

Muta'ons"gatekeeper"surlesRTKassociéesàunerésistanceauxinhibiteursdekinase

Avec persistance d’une dépendance à la voie de l’addiction oncogénique (oncogène-dépendante)

Mutation de Sensibilité

La mutation T790M n’empêche pas la fixation des TKI mais augmente l’affinité du R à l’ATP

Mutation de Résistance

Muta'ons"gatekeeper"surlesRTKassociéesàunerésistanceauxinhibiteursdekinase

LesbiomarqueursdelarésistancesecondaireauxTKIEGFR

Takezawa, Cancer Discov.2012;2:922-33

Risque de FLARE si arrêt TKI sans Tt actif derrière

re-prélever à progression++++ Progressions très lentes

Où et comment re-prélever ?

Ganglions, foie, peau…..autre loc pulmonaire… Mais pas os, +/-cerveau, +/- LCR

Ponction (cyto), biopsie chir (AL, AG…) ? Exérèse chirurgicale (cerveau) ?

Ethique ? : conséquence thérapeutique pratique

Re-prélever à progression ?

la « biopsie liquide »: analyse de l’ADN tumoral libre circulant

⇒  Détec-on des muta-ons

ac-vatrices de l’EGFR et de lamuta-onderésistance(T790M)pardigitalPCR

SacherAGetal.JAMAOncol2016;2:1014-22

•  A. Paradigme conventionnel

RésistanceacquiseauxITKEGFR

Biopsiescheztouslespa'ents('ssuFFPE)etrechercheT790M

T790Mposi'f

T790Mnéga'f

ITKEGFRde3egénéra'on

RésistanceacquiseauxITKEGFR

Testplasma'quepourrecherchedelamuta'onderésistanceT790M+muta'onsd’intérêt

T790Mposi'f

T790Mnéga'f

Pasdebiopsie,instaura'onITKEGFRde3egénéra'on

BiopsiepourrecherchedelaT790M

T790Mposi'f

T790Mnéga'f

ITKde3egénéra'on

B. Diagnostic/plasma : paradigme proposé

OxnardGRetal.JCO2016;34:4(28):3375-82

la « biopsie liquide » change la démarche diagnostique en cas de résistance IIaire

…etl’urine!ReckampKLetal.JTO2016;11:1690-1700

Géfitinib Afatinib AZD 9291

EGFRm EGFRm EGFRm

Sauvage

Mutation activatrice de l’EGFR

Récepteurs EGFR sauvages

Récepteur avec mutation T790M de résistance

TKIsdel’EGFRde«3èmegénéra'on»:non-quinazolinemaispyramidineAZD9291osimer-nib(Tagrisso®)

NakagawaK,ASCO2013;Abstr.8033

TKIs de nouvelle génération : le paradigme change

AZD 9291 : résultats de l’étude de phase I chez des patients progressant sous ITK de l’EGFR

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

Jours après début du traitement

Véhicule

AZD 9291 1 mg/kg/j AZD 9291 5 mg/kg/j AZD 9291 25 mg/kg/j

AZD 9291 25 mg/kg/j Arrêt

de dose

Xénogreffes murines de cellules de la lignée H1975, avec double mutation

L58R/T790M, traitées par AZD 9291 : réponses macroscopiques

complètes jusqu’au sacrifice des animaux

WCLC® 2013 - D’après Ranson M et al., abstr. LBA MO21 ESMO 2014 – D'après Yang J et al., abstract 449PD

RésistanceT790Mdépendante

20mg 40mg 80mg 160mg

N(127) 10 32 43 28 14

ORR(%) 50 59 70 61 50

20mg 40mg 80mg 160mg

N(61) 3 17 23 18 -

ORR(%) 67 6 17 33 -

Tagrisso®

LaLePreduCancérologue ESMO2017-D’aprèsRamalingamSetal.,abstr.LBA2PR,actualisé

Osimertinib 80 mg/j N=279

Gefitinib 250 mg/j ou erlotinib 150 mg/j

EtudeFLAURAcomparaisonenpremièreligneosimer-nibcontreITKdepremièregénéra-onenpremièreligne

thérapeu-quechezlesEGFRmutés

•  Objec'fprincipal–  SSPRECIST1.1

•  Objec'fsecondaire•  RO%,duréederéponse,Tauxdecontrôle,importancedelaréponse,survieglobale,échellessymptoma'quesetqualitédevie,tolérance

Age > 18 ans PS OMS 0/1 Délétion exon 19 ou L858R Non prétraité Métastases cérébrales stables autorisées

Evaluation RECIST / 6 sem jusqu’à progression

Cross over possible dans le groupe contrôle si T790 M+ à progression

LaLePreduCancérologue ESMO2017-D’aprèsRamalingamSetal.,abstr.LBA2PR,actualisé

EtudeFLAURAcomparaisonenpremièreligneosimer-nibcontreITKdepremièregénéra-onenpremièrelignethérapeu-quechez

lesEGFRmutés

279277

262239

233197

210152

178107

279277

276263

269252

253237

243218

232200

154126

SSPmédiane,mois(IC95)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

abilitédeSSP

Tempsdepuislarandomisa-on

Osimer'nibITK1G

18,9(15,2-21,4)

10,2(9,6-11,1)

HR=0,46IC95:0,37-0,57p<0,0001

abilitész

surviegloba

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Tempsdepuislarandomisa-on

HR=0,63IC95:0,45-0,88p=0,0068

Pa-entsàrisque(n) Pa-entsàrisque(n)

Contrôle prolongé ?

EGFRinh

Cellule sensible B

Cellule sensible C

amplification kinase #1

EGFRi + Meti mutation de R

T790MspécifEGFRi+Me- amplification

kinase #2

EGFRi amplification kinase #3

C o n t r ô l e d e l a maladie plus court du à la sélection de variants génétiques

Cellule sensible A

EGFRi mutation de R

…plutôt que penser pouvoir cartographier de façon exhaustive la diversité tumorale de chaque tumeur

Pao W & Chmielecki J Clin Cancer Res. 2010; 16: 5371-3

Highly Active Anti-Tumor Therapy (HAATT)

ALK EML4

ALKp23.2-p23.1

EML4p21

# 5% des CBNPC

•  RespectdudomaineTKALK•  Inframe(pasdedécalageducadrede

lecture)•  Partenaireavec«coiledcoildomain»=

domainesuperenroulé→homodimérisa'onetac'va'oncons'tu'vedudomaineTK

Mutuellementexclusif(pan-nega-fpourEGFR,KRAS,BRAF,HER2…)→driveroncogénique

FusionEML4-ALK:inversion2p

Dans les cancers bronchiques…il y a aussi des « translocations » chromosomiques (2007)

phase I crizotinib study: How a predictive biomarker (EML4-ALK) could validate a targeted therapy

ShawATetal.JClinOncol2009:27:4247-4253.

Kwak E.L. et al. NEJM, 2010;363: 1693-1703

l  Patients selection : 2 or more among following features: l  Female gender l  Asian

l  Light or never smoker l  Adénocarcinoma

l  EML4-ALK identified by “fluorescent in situ hybridization” FISH l  Confirmation by ALK IHC. l  EGFR and KRAS mutations systematically looked for

Progression (other lésion than target lésion)

Confirmed Stability

Confirmed Partial Response

Confirmed complete Response

-onmaxim

illetumorale(%

82 NSCLC with ALK/EML4 fusion within 1500 screened (5.4%)

EML4-ALKisapowerfulpredic'vebiomarker:the“water-fallevidence”

ORR = 57% DCR at 8 sweeks : 87 % PFS at 6 months : 72 % (median OS not reached at time of publication)

Pretreatment After 2 cycles PF-02341066

Never-smoker 48 years-old woman with NSCLC and EML4-ALK translocation

250mgx2/d(T1/2life=53h)

Kwak E.L. et al. NEJM, 2010;363: 1693-1703

TumeursavecréarrangementdeALK:étudedephaseIII(PROFILE1014)comparantenpremièrelignecrizo-nibcontre

pémétrexedetcispla-ne/carbopla-ne

Crizotinib (n = 172) Chimiothérapie (n = 171) p

RO % 74 (128) 45 (77) < 0,0001

ESMO® 2014 - D’après Solomon B et al., abstr. 1225O

0 5 10 15 20 25 30 35

Crizotinib (n = 172)

Chimiothérapie (n = 172)

100 (58) 137 (80) Événements

10,9 7,0 Médiane, mois

0,45 (0,35-0,60) HR (IC95)

< 0,0001 p

Crizo-nib(n=172)

Chimiothérapie(n=171)

Décés,n(%) 71(41,3) 81(47,4)

SGmédiane(IC95),mois NR(45,8-NR) 47,5(32,2-NR)

0 10 20 30 40 50 60 70

172171

144131

111100

100 Suivimédian46mois

HR=0,760(IC95:0,548-1,053);p=0,978

Surviegloba

Crizo'nibChimiothérapie

Pa-entsàrisque

PROFILE1014Analysefinaledelasurvieglobale83%decross-overdanslegroupechimio

MokT.etal.ESMO2017

0 10 20 30 40 50 60 70

57371433

57301232

5019971

4213791

335601

253431

Surviegloba

Pa-entsàrisque

Crizo'nibsuiviparunITKan'ALKCrizo'nibsuiviparunautretraitementnonITKChimiothérapiesuivieparunITKan'ALKChimiothérapiesuivieparunautretraitementnonITK

InfluencesurlasurvieglobaledeslignesultérieuresdansPROFILE1014

MokT.etal.ESMO2017

77%desurvivantsà50mois(>4ans)

Résistances IIaires au crizotinib

Camidge,D.R.&Doebele,R.C.Nat.Rev.Clin.Oncol.advanceonlinepublica'on3April2012;

Risque de FLARE

ALK-dépendant

ALK-partiellement dépendant ALK-indépendant

Plus grande complexité des mutations de résistance de ALK (vs. EGFR)

Ceritinib-R

Ceritinib-S

Mutderésistanceàl’

Friboulet L. et al. Cancer Discov. 2014; 4:662-73

Différentesmuta'onsdeALKetdifférentsprofilsdesensibilitéouderésistancedesinhibiteursdekinasede1ère,2èmeet3èmegénéra'on

Mutations de résistance secondaires de ALK et inhibiteurs de ALK

généra-on

2egénéra-on3egénéra-on

Crizo-nib(AMM)

Alec-nib Céri-nib(AMM)

Briga-nib(ATU) Lorla-nib(ATU)

G1123S Résistant Sensible Résistant ND ND1151Tins Résistant Résistant Résistant Sensible SensibleL1152P/R Résistant Sensible Résistant Sensible SensibleC1156Y/T Résistant Sensible Résistant Sensible SensibleI1171T/N Résistant Résistant Sensible Sensible NDF1174C/L/V Résistant Sensible Résistant Sensible SensibleV1180L Résistant Résistant Sensible Sensible NDL1196M Résistant Sensible Sensible Sensible SensibleL1198F Sensible Résistant Résistant Sensible RésistantG1202R Résistant Résistant Résistant Sensible SensibleS1206C/Y Résistant Sensible Sensible Résistant SensibleF1245C Résistant ND Sensible ND NDG1269A/S Résistant Sensible Sensible Sensible Sensible

ASCO 2016 - D’après Gadgeel SM et al., abstracts 9007 et 9008,

Efficacité thérapeutique des molécules de dernière génération

Plus de « sanctuaire » anatomique ?

NCI-H2228 (CBNPC avec réarrangement EML4-ALK greffés dans le cerveau de souris nudes)

Jours après implantation

Alectinib 60 mg/kg (n = 4) Crizo'nib100mg/kg(n=5)Solvant (n = 5)

0 20 40 60 80 100 120

TraitementJ20-J45

Phase I Alectinib Efficacité sur localisation cérébrales

WCLC® 2013 - D’après Ou SH et al., abstr. O16.07

Ceri-nib(n=189)

CT(n=187)

Evénements,n(%) 89(47,1) 113(60,4)

Médiane(IC95%),mois 16,6(12,6-27,2) 8,1(5,8-11,1)

Hazardra'o(IC95%) 0,55(0,42-0,73)

plog-rank <0,001

abilitédeSSP(%

10Temps(mois)

2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

155 139189 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0

136 114187 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0

Réduc-ondurisquedeprogressionde45%avecleceri-nibversusCT

Ceri'nib

ASCEND4:Ceri-nibversusChemotherapyin1stlinesetng

LaLePreduCancérologue

EtudeALUR:3èmelignepostchimio,post-crizo

•  Objec'fprincipal–  Surviesansprogression(SSP)revueparl’inves'gateurdanslapopula'oneninten'ondetraiter

•  Objec'fSecondaire–  Tauxderéponseauniveaucérébralpourlespa'entsayantunemaladiemesurableaudiagnos'cini'alrevueparcomité

indépendant;SSPrevueparcomitéindépendant;letauxderéponseglobal(ORR),letauxderéponseetlaSSPauniveaucérébral,letauxdecontrôledelamaladie(DCR),laduréederéponse,lasurvieglobaleetlatolérance

Schémadel’étude

ESMO2017-D’aprèsNovelloSetal.,12990_PR,actualisé

Critèresd’elligibilité•  ALK+CBNPCavancésou

métasta'ques•  Uneligneantérieurede

chimiothérapieàbasedeselsdepla'ne

•  EchecdeCrizo'nib•  ECOGPS0-2

Alec'nib600mg2foisparjour

Pemetrexed500mg/m²oudocetaxel75mg/m²tous

les21jours

Poursuitepossibledel’alec'nibencasdebénéficeclinique

Crossoverpouralec'nibautorisé

PDprogression

*Larandomisa)onétaitstra)fiéeselonECOGPS(0/1vs2);laprésenceounondemétastasescérébralesàl’inclusion;antécédentsounonderadiothérapiecérébrale

EtudeALURSSP,seloninves-gateur

ESMO2017-D’aprèsNovelloSetal.,12990_PR,actualisé

0 3 6 9 12 15

Alec'nibMédiane:9,6mois(IC95:6,9-12,2)

Chimiothérapie(Docetaxel,Pemetrexed)Médiane:1,4mois(IC95:1,3-1,6)

1,4 9,60

abilitéSSP

Pa-ents

HR=0,15(IC95:0,08-0,29);p<0,001

ÉtudeALEX:phaseIIIalec'nibversuscrizo'niben1èreligne

•  Facteursdestra'fica'on–  Performancestatus(0/1versus2)–  Asia'quecontreautres–  Métastasescérébrales

•  Etudeposi'vesursonobjec'fprincipal(ASCO2017)•  Présenta'ondesobjec'fssecondairesd’efficacitécérébrale

Schémadel’étude

Critèresd’inclusion•  StadeIIIB/IV•  CBNPCIHCALKposi-f•  ECOGPS0-2•  Métastasescérébrales

asymptoma-ques/traitées•  Nontraités

Alec-nib600mgx2/j(n=152)

Crizo-nib250mgx2/j(n=151)

Critèresdejugement•  Principal*

-  Surviesansprogression

•  Secondaire

-  Survie sans progression (par revue indépendante)-  Tempsjusqu’àprogressioncérébrale-  ROcérébrale-  Duréederéponsecérébrale-  Survieglobale-  Réponse-  QdV-  Tolérance

ESMO 2017 - D’après Gadgeel S et al., abstr. 12980 PR, actualisé

ÉtudeALEX:phaseIIIalec'nibvscrizo'nib

SSPselonl’extensioncérébraleini-ale

*Stra'fica'onfactors

1 3 6 9

DuréedeSSP(mois)

15 18 21 24 27 300

100Crizo'nib(n=58)

Alec'nib(n=64)

HR=0,51(IC95:0,33-0,80)p=0,0024

Pa-entsàrisque

14,8mois(10,8-20,3)

Pa-entssansmétastasesduSNCàl’inclusion

1 3 6 9

DuréedeSSP(mois)

15 18 21 24 27

7,4mois(6,6-9,6)

100 Crizo'nib(n=58)

Alec'nib(n=64)

HR=0,40(IC95:0,25-0,64)p<0,0001

Pa-entsàrisque

Pa-entsavecdesmétastasesduSNCàl’inclusion

NR(9,2-NR)

ÉtudeALEX:phaseIIIalec'nibvscrizo'nibIncidencecumuléedelaprogressioncérébrale

➜  Alec'nibretardelaprogressioncérébralequelespa'entsaientoupasdemétastasescérébralesàl’inclusion

*Stra'fica'onfactors

Crizo'nib12mois:58,3%(IC95:43,4-70,5)

Alec'nib12mois:16,0%(IC95:8,2-26,2)

Pa-entsavecdesmétastasesduSNCàl’inclusion

Incide

ncecumulée(%

6 12 18

HR=0,18(IC95:0,09-0,36);p<0,0001

Crizo'nib12mois:31,5%(IC95:22,1-41,3)

Alec'nib12mois:4,6%(IC95:1,5-10,8)

Pa-entssansmétastasesduSNCàl’inclusion

Incide

ncecumulée(%

6 12 18

HR=0,14(IC95:0,06-0,33);p<0,0001

Etudedephase2(BRF113928):cohorteCDabrafénib+tramé'niben1èreligne

Modifica-onsmaximalesdeslésionscibles(meilleureréponse;évalua-onparl’inves-gateur)

Pa-ent

Diminu-

axiamledep

l’évalua-

onini-ale(%

Meilleureréponseconfirmée

RCRPStabilisa'onProgressionNonévaluable

Meilleurtauxderéponse:64%(IC95:46-79)

Lalignegrise(-30)représenteleseuilderéponsepar)elle,selonlescritèresRECISTv1.1

ESMO 2017 - D'après Planchard D et al., abstr. LBA51

Etudedephase2(BRF113928):cohorteCDabrafénib+tramé'nib

SurvieglobaleSurviegloba

0 5 10 20 25 15 30 35 40

Délaidepuislapremièredose,moisPa-entsàrisque

36 32 26 19 12 3 1 1 0

0 IC95

Evènements,n(%) 17(47)

Médiane(IC95),mois 24,6(12,3-NE)

Survieà2ans(IC95),% 51(33-67)

ESMO 2017 - D'après Planchard D et al., abstr. LBA51

Muta-onsd’épissagedurécepteurc-met:3-5%CBNPCnon-épi

LiuXetal.JCO2015;VanderSteenNetal.JTO2016;ShrockABetal.JTO2016

>formessarcomatoïdes

Conclusion:25%deCBNPCnon-épiavecmuta-onaddic-veciblable

Cible Biologie % Traitement(1L) Traitement(2L)

EGFR Muta'on/del 11-12% Gefi'nib,erlo'nib,Afa'nib,Osimer'nib

osimer'nib

ALK Réarrangement 4-5% Crizo'nib,Alec'nib,Ceri'nib

Ceri'nib,Alec'nib,Birga'nib,Lorla'nib

B-Raf Muta'on 2% Dabrafenib+trame'nib

ROS1 transloca'on 1% Crizo'nib Ceri'nibLorla'nibBriga'nibEntrec'nib

HER2 Muta'onex20 1% Trastuzumab+/-Taxane Lapa'nibAfa'nibNera'nibTDM-1

C-Metex14 Muta'onsplice 3-5% crizo'nib Tepo'nib

RET transloca'on 2% cabozan'nib Alec'nibSorafenibVandetanib,Pona'nib

K-Ras muta'on 25-30% ?? ??

gerard.zalcman@aphp.fr

« Financial Toxicity »

La2èmegranderévolu'onthérapeu'quedanslescancersbroncho-pulmonaires:

L’immunothérapie

L’excellence suprême consiste à casser la résistance de l’ennemi…sans combattre

Sun Tzu (544-496 av JC)

« L’Art de la Guerre »

Le cycle de la réponse immunitaire aux cancers

Libération des antigènes tumorauxMort cellulaire immunogèneMort cellulaire silencieuse

Présenta'ondel’an'gènetumoral

TNF-αIL-1IFN-αCD40/CD40LCDNATPHMGB1TLRIL-10IL-4IL-13

Amorçageetac'va'on

CD28/B7.1CD137/CD137LOX40/OX40LCD27/CD70HVEMGITRIL-2IL-12(CTLA-4)/B7.1PD-L1-PD-1PD-L1/B7.1Prostaglandine

Migra'ondescellulesTauxtumeursCX3CL1CXCL9CXCL10CCL5

Infiltration des cellules T dans les tumeursLFA1/ICAM1SélectinesVEGFRécepteur de l’endothéline B

Reconnaissance des cellules tumorales par les cellules T Récepteurs de lympocytes TRépression de l’expression classe I HLA par les cellules cancéreuse

Destruction des cellules tumoralesIFNγContenu des granules des cellules TPD-L1/PD-1 LAG-3IDO ArginaseTGF-b MICA/MICBBTLA B7/H4VISTA TIM3/P-lipides

Facteurs activateursFacteurs inhibiteurs

Chen D.S. & Hellmann I. Immunity 2013

Le ciblage des points de contrôle immunitaires

Phase d’amorçage Phase effectrice

Cellule dendritique Lympho T Lympho T Cellule Cancéreuse

ganglion Tissu tumoral

HLA TCR

B7 CD28

B7 CTLA4

Signal activateur

Inhibitor Signal

HLA TCR

PD-L1 PD-1 Signal inhibiteur

An'corpsAn'-PD-1ciblentlescellulesTinfiltrantlatumeur(TILs)An'corpsAn'-PD-L1ciblentlescellulestumorales

An'corpsAn'-CTLA-4ciblentleslymphocytesTpériphériquesdesganglions

S i g n a l i n h i b i t e u r

CTLA-4

Régulel’ac'vitédescellulesTeffectricesdansles'ssusetla

tumeur

Régulelesétapesprécocesde

l’ac'va'ondeslymphoT

Exprimépartouteslescellulessanguines

Expriméexclusivementparles

lymphoT

Expressioninduitec/olesautreslymphocytes:BetcellulesNK…

Brahmer J. et al. NEJM June 2015 ASCO 2015, Spigel DR et al., abstr. 8009

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Nivolumab espérance de vie à 1 an = 42 % Médiane 9.2 mois Docétaxel espérance de vie à 1 an = 24 % Médiane 6.0 mois

HR=0,59p=0,00025

Inhibiteur de PD1 : Nivolumab (Phase 3, 2ème ligne, carcinomes bronchiques épidermoïdes)

Plateau à 18 mois = 30% des patients

Checkmate 017

n= 582

Phase3trialCheckmate057comparingin2ndlinese�ngnivolumabtodocetaxelinnon-squamousNSCLC

Borghaei H et al. NEJM 2015 Paz-Ares et al, ASCO 2015

≥10%PD-L1expressionlevel

HR(95%CI)=0.40(0.26,0.59)

24211815129630 27

mOS(mo)

Nivo 19.4Doc 8.0

Checkmate-012:phaseINIVOLUMAB+IPILIMUMABen1èreligne

WCLC2016-D’aprèsGehngerSetal.,abstr.OA03.01,actualisé

SSPparexpressiontumoralePD-L1

0 8 12 18 24 30 36 42 480

Nivo3Q2W

Médiane:8,0mois(IC95:4,1-13,2)

Touslespa-entstraités(n=77)

0 8 12 18 24 30 36 42 480

>1%PD-L1(n=77)

0 8 12 18 24 30 36 42 480

Médiane:NR:>20mois(IC95:4,1-13,2)

>50%PD-L1(n=13)

0 8 12 18 24 30 36 42 480

Nivo3Q2W

Touslespa-entstraités(n=52)

0 8 12 18 24 30 36 42 480

>1%PD-L1(n=32)

0 8 12 18 24 30 36 42 480

Médiane:8,3mois(IC95:2,2-NR)

>50%PD-L1(n=12)

Mois Mois Mois

HellmannMDetal.LancetOncolDec.5online

%ROparexpressiontumoralePD-L1

Clinicaluseofthetarget:PD-L1expressionasabiomarkerofresponsetoan--PD-1/an--PD-L1willneedthestandardiza-onofmanytechnicalparameters!

%ofpa'ents 56or49% 25% 11% 48%

Atezolizumab

IHCscore>25%

ESMO 2016 Sunday 9 oct

+Maintenance

15% des patients

sont éligibles

80,2% en vie à 6 mois72% en vie à 12 mois

..en première ligne, c/o patients avec > 50% de cellules PDL1+

Médiane SSP = 10,3 vs. 6 mois 48% de contrôle à 1 an vs. 15% 45% de RO vs. 28%

… le plateau pourra-t-il être obtenu dans les CBNPC ?

Seuls les essais cliniques contrôlés le diront

gerard.zalcman@aphp.fr

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