View
37
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései . Prof. Dr. Paragh György. egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója. Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Lipidanyagcsere és krónikusLipidanyagcsere és krónikusvesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései
Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyegyetemi tanár,
Belgyógyászati Intézet igazgatója
Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen
Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései
Prof. dr. Paragh GyörgyDebrecen, DNN 2013 05 31
Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.
Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD
2,113,65
11,29
21,8
36,6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
≥ 60 45-59 30-44 15-29 < 15
Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.
Ag
e-S
tan
da
rdiz
ed
Ra
te o
f C
ard
iova
scu
lar
Eve
nts
(p
er
10
0 p
ers
on
-yr)
Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)
A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben.
CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.
Tradícionális kockázati tényezők
Idősebb életkor Férfi nem Hipertónia Magasabb LDL koleszterin szint Alacsonyabb HDL koleszterin szint Cukorbetegség Dohányzás Testmozgás hiánya Menopauza Koronária betegség a családi
kórtörténetben Bal kamra hipertrófia Fehér rassz
Nem tradícionális kockázati tényezők
Tényezők elsősorban vesebetegeknél Anémia Folyadéktúlterhelés Kóros ásványianyag-csere Elektrolit-háztartás felborulása Albuminuria
Tényezők az általános populációban Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és
lipoprotein maradékok Homocisztein Oxidatív stress/gyulladás Alultápláltság Trombogén tényezők Alvászavarok Magas szimpatikus tónus Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin
egyensúly
Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print]
Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)
1/VLDL szintézis nő
2/Csökkent TG lebontás
3/LPL aktivitás csökken
4/HL aktivitás csökken
5/LCAT aktivitás csökken
6/apoCII/apoCIII csökken
7/Hyperparathyreosis
Krónikus veseelégtelenség
triglicerid koleszterinHDL
Extra- hepatikus
sejt
Lipoprotein lipáz
Máj
Krónikus vesebetegeknél HDL koncentráció LCAT aktivitás Gátlódik a HDL3-ról HDL-2-re történő átalakulása.
A-I
A-I
makrofág
Nascens HDL
HDL3A-I
A-I
ABCA1
HDL2b
HDL2a
máj
LCAT
LCAT
CETP
Pre-β HDL
E
E
E HTGL
CE
Tg
A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével
PON1
PON1
PAFAHJ
J
Reverz koleszterin transzport károsodik
ApoA-IV LCAT aktiválásCETP aktiválás
Chen CH: Biochim Biophys Acta 1985;836:279-285., Steinmetz A: J Biol Chem 1985;260:2258-2264.
Cheung AK: Am J Kidney Dis 1993;22:271-276.Cressman MD: Circulation 1992;86:475-482.
Koch M: J Am Soc Nephrol 1997;8:1889-1898.
apoA-IV
• Az apoA-IV a primer krónikus vesebetegség markere és normál GFR mellett magas a szintje.
.
• Magas apoA-IV koncentráció a GFR-től függetlenül előrejelzője a primer nem diabeteses vesebetegségnek.
.
• Az apoA-IV-nek antioxidáns tulajdonsága van.
• Tubularis proteinuriaban és súlyos proteinuriaban csökken a plazma apoA-IV szintje.
Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469 Boes E: J Am Soc Nephrol 2006;17:528-536 Lingenhel A: J Lipid Res 2006;47:2071-2079.
Apolipoprotein A-IV
• Az átlag populációban a plazma apoA-IV alacsonyabb volt kardiovaszkuláris betegekben a kontrollhoz képest ez a hatás független volt a HDL-től és a triglycerid koncentrációtól.
Kronenberg F: J Am Coll Cardiol 2000;36:751-757.Warner MM: Chin Med J 2001;114:275-279.
Apolipoprotein A-IV
• Kezdődő, vagy mérsékelt kardiovaszkuláris szövődménnyel társult veseelégtelenségben alacsonyabb volt az apoA-IV szint azokhoz képest, akiknek nem volt ilyen szövődménye.
Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469.
Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183.Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.
Összes koleszterin >6,2 mmol/l
LDL-C >3,3 mmol/l
HDL-C <0,9 mmol/l
Triglycerid >2,3 mmol/l
Átlagpopuláció 20% 40% 15% 15%
CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60%
CKD 1-4 stádium 30% 10% 35% 40%
CKD-5 HD 20% 30% 50% 45%
CKD-5 PD 25% 45% 20% 50%
Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben
A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél
Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpontIdőtartam(hónap) Kezelés
RRR95% CI ARR
4D1 n=1255, hemodializált cukorbetegek
RCT Kardiális halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke
48 Atorvasztatin 20 mg/nap
8%0,77-1,10(P=0,37)
NA
OPACH1 n=206, CHD-s hemodializált betegek
RCT Összes CV esemény és halálozás
24 n-3 PUFA 1,7 g/nap -3%0,72-1,48(P=0,85)
NA
AURORA3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen
RCT A fő kardiovaszkuláris eseményig eltelt idő
45.6 rosuvastatin 10 mg/nap
4%0,84-1,11(P=0,59)
NA
ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés.
1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407.
Sztatin vizsgálatokNem sztatin vizsgálatok
4D vizsgálat: Az LDL-C szint változásai
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Hónap
Átl
ag
os
LD
L k
ole
szte
rin
szin
t (m
g/d
l)
Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvasztatin: -42% Placebo: -1.3%
Placebo
Atorvasztatin
Kiindulás
Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.
4D vizsgálat: Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6Év
Az
első
dle
ges
öss
zesí
tett
vég
po
nt
kum
ula
tív
inci
den
ciáj
a (%
)
Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10;P=0,37
Placebo
Atorvastatin
• Elsődleges végpont: A kardiális okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése.• A placebo és atorvasztatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt
Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.
A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél
Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpontIdőtartam(hónap) Kezelés
RRR95% CI ARR
TNT2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val
RCT post-hoc alcsoportja
Fő kardiovaszkuláris események előfordulása
60 Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap)
32%0,55-0,84
(P=0,0003)
4.1%
HPS1 n=1329, Cr 1.3-2.3, CHD, diabétesz vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek
RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális terv
Összhalálozás, fő vaszkuláris esemény
60 Simvastatin 40 mg/nap
28%(P<0,05)
11%
CARE1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min
RCT post-hoc alcsoportja
CHD halálozás vagy tüneti NFMI
58,9 Pravastatin 40 mg/nap
28%0,55-0,95(P=0,02)
4%
PREVEND IT1
n=1439, mikroalbuminuria, GFR ≥60
RCT, 2 × 2 faktoriális terv
CV halálozás és hospitalizáció
46 Pravastatin 40 mg/nap
13%0,49-1,57(P=0,649)
NA
VA-HIT1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm
RCT post-hoc alcsoportja
Koronária halálozás, NFMI
60 Gemfibrozil 1,200 mg/nap
27%0,56-0,96(P=0,02)
6,3%
JUPITER4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m2
RCT post-hoc alcsoportja
MI, stroke, kórházi tart. instabil angina miatt, art.revaszk., v. kard.vaszk.halál
22.8 rosuvastatin 20 mg/nap
45%0,38-0,82(P=0,002)
NA
ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés.
1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384., 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266–1273.
0
5
10
15
20
0 1 2 3 4 5 6
TNT post-hoc elemzés: MCE események összehasonlítása a CKD-s és normál eGFR-rel rendelkező betegek között
Shepherd J et al. JACC. 2008;51:1448–1454.
Kiinduláskor CKD-s betegekAtorvastatin 10 mgAtorvastatin 80 mgHR=0,68 (95% CI 0,55, 0,84)P=0,0003, ARR=4,1%, NNT=24
Kiinduláskor normál eGFR-rel rendelkező betegekAtorvastatin 10 mgAtorvastatin 80 mgHR=0,85 (95% CI 0,72, 1,00)P=0,049, ARR=1,4%, NNT=74
A f
ő k
ard
iova
szku
lári
s es
emén
ysb
en
(MC
E)
sze
nve
dő
bet
egek
%-a
Kockázatnak kitett CKD-s betegek száma
Atorva 10 mg 1505 1468 1422 1367 1310 687 0
Atorva 80 mg 1602 1579 1539 1495 1450 701 0
Kockázatnak kitett normál eGFR-rel rendelkező betegek száma
Atorva 10 mg 3324 3263 3192 3114 3036 1557 0
Atorva 80 mg 3225 3180 3113 3044 2963 1579 0
Idő (év)
9656 betegből 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek.
RRR:32%
JUPITER vizsgálat: A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél
(elsődleges végpont és összes halálozás)
0,15
0,10
0,05
0
0 1 2 3 4
CKD, Placebo
Nincs CKD, Placebo
CKD, rosuvastatin
Nincs CKD, rosuvastatin
Ku
mu
latí
v in
cid
enci
a
Utánkövetés (év)
CKD = krónikus vesebetegségRidker PM. JACC. 2010:55;1266–1273.
Kockázatnak kitett személyek száma
CKD rosuvastatin 1,638 1,574 1,538 1,281 871 550 352 247 12939
Placebo 1,629 1,557 1,510 1,234 838 516 345 243 13140
Nincs CKD rosuvastatin 7,259 7,054 6,871 5,256 3,020 1,407 1,000 736 409118
Placebo 7,269 7,061 6,840 5,272 3,033 1,447 988 712 400134
RRR:45%
A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél
Vizsgálat Populáció TervElsődleges
végpontIdőtartam(hónap) Kezelés
RRR95% CI ARR
ALERT1 n=2102,vese-transplantáltak
RCT Kardiális halálozás, NFMI kardiális eljárások
60 Fluvastatin 40-80 mg/nap
17%0,64-1,06(P=0,139)
NA
ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés.
1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.
ALERT kiterjesztési vizsgálat: Az LDL-C szint változásai
Átlagos utánkövetés: 6,7 év
9095
100105110115120125130135140145150155160165
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Fluvastatin
Placebo
A randomizáció óta eltelt évek
Átl
ago
s L
DL
ko
lesz
teri
n (
mg
/dl)
Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.
32%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Be
teg
ek
ará
ny
a (
%)
ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont
PlaceboFluvastatin
Kockázatnak kitett betegek száma
Placebo 1052 1018 972 929 878 819 17Fluvasztatin 1050 1009 974 930 885 791 14
1052 1018 972 929 878 819 171050 1009 974 930 885 791 14
Elsődleges végpontP=0,139
SzívhalálP=0,031
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0
A randomizáció óta eltelt idő (év)
Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.
Vizsgálat vagy alkategóriaStatin
nPlacebo
nRelativ kockázat
(random) (95% CI)Súly(%)
Relatív kockázat(random) (95% CI)
Dialízis előtt álló betegek
Összesen (95% CI) 9622 9741 76,43 0,75 (0,66 – 0,85)
Dializált betegek
Összesen (95% CI) 619 636 19,33 0,86 (0,74 – 0,99)
Transzplantált betegek
Összesen (95% CI) 1050 1052 3,69 0,70 (0,48 – 1,01)
Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek)
Összesen (95% CI) 70 73 0,56 0,63 (0,24 – 1,63)
Összesen (95% CI) 11 361 11 502 100,00 0,78 (0,73 – 0,84)
0,01 0,1 1 10 100
*Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt . Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.
Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris események: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel
dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél*
Statinnakkedvez
Placebónakkedvez
A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek
* Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt . Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.
0,01 0,1 1 10 100
Vizsgálat vagy alkategóriaSztatin
nPlacebo
nRelativ kockázat
(random) (95% CI)Súly(%)
Relatív kockázat(random) (95% CI)
Dialízis előtt álló betegek
Összesen (95% CI) 9001 9084 67,14 0,80 (0,70 – 0,90)
Dializált betegek
Összesen (95% CI) 696 708 22,98 0,83 (0,67 – 1,02)
Transzplantált betegek
Összesen (95% CI) 1127 1128 6,27 0,68 (0,46 – 1,03)
Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek)
Összesen (95% CI) 70 73 3,61 1,41 (0,83 – 2,41)
Összesen (95% CI) 10 894 10 993 100,00 0,81 (0,73 – 0,90)
Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris mortalitás: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló,
dializált és transzplantált betegeknél*
Statinoknakkedvez
Placebónakkedvez
A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek
A predialízis előtt álló, illetve dializált
betegeknél alkalmazott statin kezelés
kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt
hatása kevésbé várható,
ezen események kialakulását elsősorban nem
a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias
kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott
arteriosclerosis befolyásolja.
Mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok
igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a
vesebetegség progresszióját.
Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.
Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben.
Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége.
A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg.
Az átlagos követési idő 4.9 év volt.
Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.
Elsődleges végpont:
Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció.
Másodlagos végpont:
A vesebetegség progressziója.
Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.
A SHARP vizsgálatban 10/20 mg ezetimib/simvastatin kezeléssel 17%-kal csökkent a jelentős CV események relatív rizikója placebóhoz képest krónikus veseelégtelen betegekben9270 krónikus veseelégtelen beteg, 33% Dialízisre szorult, 23% Diabeteses, 15%-nak volt valamilyen érbetegsége, de a kórelőzményben nem szerepel myocardialis infarctus vagy coronaria revascularizatio. Kiindulási TC 4,9 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, TG 2,3 mmol/l.
- 17%
10/20 mg ezetimib/simvastatin kombináció vs. placebo
Jelentős atheroszklerotikus események alakulása
The SHARP Investigators Lancet 2011; 377: 2181–92 és www.sharpinfo.org Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.
A major atherosclerotikus események csökkenése az LDL csökkenés mértékével mutatott kapcsolatot függetlenül :
- kortól,
- nemtől,
- diabetestől,
- anamnesisben vascularis betegség,
- meglévő lipid profiltól.
Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint
Hatóanyag eGFR 30-60 ml/perc/1,73 m2
eGFR 15-30 ml/perc/1,73 m2
eGFR <15 ml/perc/1,73 m2
Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg
Fluvastatin 80 mg 80 mg 80 mg
Atorvastatin 80 mg 80 mg 40 mg
Lovastatin 40 mg 20 mg 10 mg
Rosuvastatin 20 mg 10 mg 10 mg
Pravastatin 40 mg 20 mg 10 mg
Ezetimib 10 mg 10 mg 10 mg
Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.
A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás
Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.
Terápiás hatás (összegződés)
Toxikus hatás (nem összegződik)% M
axim
ális
hat
ás
Dózis, önkényesen választott egység
Gyógyszer A
Gyógyszer B
Gyógyszer A+
Gyógyszer B
Gyógyszer A
Gyógyszer B
statin + ezetimibe
statin + ezetimib
113 hemodializált betegKoleszterin szintézis lathosterol. Koleszterin felszívódás cholestenol.
229 egészséges kontroll Követési idő: 3,4 év
lathosterol cholestenol halálozásKontrollHemodializált 58
A magas cholestenol szint: - előrejelzője volt a rossz prognózisnak - szoros kapcsolatot mutatott az összes halálozással.
Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.
A koleszterin felszívódás fokozódása a krónikus
vesebetegekben fokozza a cholestenol felhalmozódást,
vagy ez másodlagos és azzal függ össze, hogy csökken a
májon keresztül történő clearance.
A fokozott reabsorptio miatt a kilomikron és a VLDL
felhalmozódik.
Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.
Étkezési koleszterin
Epekoleszterin
Bélben lévőkoleszterin
Epesav
Micelláriskoleszterin
Koleszterin
Koleszterin észter
ACAT
CM
KoleszterinTranszporter
Bélhámsejt
LXRABCA1ABCG5ABCG8
Recommended