View
434
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”
Facultatea de medicină
TEZA DE DOCTORAT
REACŢII CUTANATE IMUNO-ALERGICE
POST-MEDICAMENTOASE
Rezumat
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:
PROF. DR. SANDA POPESCU
DOCTORAND :
ROXANA SILVIA BUMBĂCEA
Bucureşti, 2007
GENERALITĂŢI Conform nomenclaturii recent revizuite de WAO (World Allergy Organization) (1),
termenul de reacţii alergice induse de medicamente va fi rezervat reacţiilor de
hipersensibilizare în care mecanismele imunologice (fie umorale, fie celulare) au fost
demonstrate. Identificarea mecanismului (mecanismelor) imunologice este însă
dificilă în pofida progreselor cercetărilor în domeniu, având 2 motivaţii principale:
neidentificarea determinanţilor antigenici responsabili pentru inducerea răspunsurilor
imunologice şi lipsa modelelor animale care să permită studiul aprofundat al naturii
acestor răspunsuri. Neclarificarea mecanismelor patogenice va avea drept consecinţă
lipsa procedeelor diagnostice specifice, de vreme ce acestea se bazează pe imuno-
patogenia specifică unei reacţii post medicamentoase.
Cele mai frecvente reacţii de hipersensibilitate la medicamente sunt cele cutanate. Din
păcate, majoritatea reacţiilor alergice induse de medicamente nu pot fi clasificate cu
uşurinţă în categoriile Gell şi Coombs, mecanismul lor de producere nefiind bine
precizat (ex. erupţiile fixe, dermatita exfoliativă generalizată, eritemul nodos, erupţiile
purpurice, reacţiile de fotosensibilizare). În pofida limitărilor, clasificarea Gell şi
Coombs este încă validă în câteva circumstanţe clinice bine definite. Există multe
cazuri clinice raportate în literatura medicală de specialitate ce sunt perfect
„acoperite” de această clasificare: urticaria şi angioedemul evoluând în cadrul unor
reacţii anafilactice Ig E mediate induse de medicamente, sindroamele tip boala
serului, dermatite de contact mediate de limfocitele T.
Unele medicamente pot fi direct chimic reactive (ex. penicilina, cefalosporinele);
majoritatea drogurilor nefiind însă reactive din punct de vedere chimic, ele trebuie
metabolizate sau bioactivate în produşi chimici reactivi. Bioactivarea este un pas critic
în iniţierea răspunsului imun.
Progrese notabile au fost înregistrate în studiul patogeniei reacţiilor cutanate tardive
post-medicamentoase: exanteme maculopapulare, buloase şi pustuloase. Analiza
histochimică a leziunilor cutanate precum şi generarea şi analiza clonelor şi liniilor de
limfocite T specifice de la pacienţii alergici sugerează rolul esenţial al limfocitelor T
medicament-specifice în determinismul acestor reacţii.
DIAGNOSTICUL REACŢIILOR DE HIPERSENSIBILITATE LA ββββ LACTAMINE; RELEVANŢA TESTELOR DIAGNOSTICE IN VIVO ŞI IN VITRO: STUDIU PE 178 CAZURI
Introducere
β Lactaminele reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze a reacţiilor de
hipersensibilizare datorate medicamentelor, determinând numeroase prezentări
medicale ca solicitări de urgenţă (în cursul reacţiei în desfăşurare) dar şi la distanţă de
evenimentul acut, când medicul specialist trebuie să parcurgă procedurile diagnostice
specifice şi eventual, să ofere soluţii alternative de toleranţă medicamentoasă.
β Lactaminele pot induce atât reacţii imediate, de obicei IgE mediate, ce apar frecvent
în prima oră după administrarea medicamentului cat şi reacţii non-imediate adeseori
limfocit T- dependente, survenind la 1-48 ore post-medicamentos.
Urticaria, evoluând ca atare sau în cadrul unei reacţii anafilactice este exemplul clasic
al reacţiilor imediate, în timp ce exantemul maculo-papulos este cea mai frecventă
reacţie tardiva.
Diagnosticul reacţiilor de hipersensibilizare induse de β lactamine trebuie realizat cu
ajutorul procedurilor diagnostice standardizate ale ENDA (2, 3).
Acest studiu a folosit toată gama de proceduri diagnostice in vivo şi in vitro,
introducând pentru prima dată în România, testul de activare specifică a bazofilelor ca
un instrument in vitro, potenţial util în reacţiile de hipersensibilitate imediată.
Metode
Am inclus în acest studiu prospectiv pacienţii cu istoric de reacţii cutanate la β
lactamine ce au solicitat serviciului de alergologie o evaluare completă diagnostică.
Studiul a fost realizat în perioada aprilie 2003 - aprilie 2007 şi a exclus pacienţii cu
reacţii acute (în desfăşurare).
Protocolul diagnostic a parcurs următoarele etape: 1) anamneza detaliată, 2) teste in
vivo (teste cutanate ± teste de provocare), 3) teste in vitro (determinarea IgE specifice;
testul de activare alergen-specifică a bazofilelor).
Dată fiind complexitatea procedurilor de evaluare şi riscul diferit al fiecarei etape
diagnostice (de ex. teste in vitro vs teste in vivo sau teste cutanate vs. teste de
provocare), pacienţii au semnat etapizat formulare de consimţământ informat.
1. Anamneza detaliată
Pacienţii selectaţi au fost supuşi unei anamneze minuţioase ce a urmărit etapele
chestionarului de lucru, adaptat după chestionarul standardizat al EAACI (European
Academy for Allergology and Clinical Immunology - Academia Europeană pentru
Alergologie şi Imunologie Clinică). Reacţia clinică a fost înregistrată ca fiind una
imediată sau non-imediată şi inclusă în baza de date ca: 1) urticarie (urticarie însoţită
sau nu de angioedem), 2) anafilaxie (urticarie însoţită de simptome sistemice: tract
respirator, sistem cardio-vascular, tract gastro-intestinal), 3) exantem maculo-papulos,
4) alte tipuri de reacţie (ex. sindrom Stevens Johnson, eritem fix medicamentos,
eritem polimorf, vasculită).
Intervalul de apariţie a reacţiei post-medicamentoase a fost notat în ore astfel: 1) < 1
oră; 2) 1-6 ore, 3) 6-24 ore, 4) > 24 ore şi 5) necunoscut. S-a considerat că intervalele
1) şi 2) caracterizează reacţiile imediate iar 3) şi 4) pe cele non-imediate.
2. Teste cutanate
Toţi pacienţii au fost testaţi cutanat la alergene comune de mediu (standard) pentru
identificarea subiecţilor atopici. Au fost folosite alergene Halcis prin tehnica prick
(testare cutanată epicutană).
Testarea cutanată la β lactamine s-a realizat în acord cu recomandarile ENDA.
Au fost folosiţi urmatorii reactivi: penicilina G (25 mg/ml), ampicilina (25 mg/ml),
cefalosporine (2 mg/ml). Concentraţiile specificate au fost obţinute prin diluţii
extemporanee.
În reacţiile imediate (susceptibile a fi IgE mediate), protocolul de testare cutanată a
început cu efectuarea testelor prick, utilizând succesiv reactivii menţionaţi: penicilina
G, ampicilina ± cefalosporina incriminată, în concentraţiile adecvate). Procedura
diagnostică in vivo a fost oprită în situaţia pozitivării testor prick. În cazul rezultatelor
negative, ele au fost urmate de testele id cu citire imediată (20-30 minute).
În reacţiile non-imediate (susceptibile a fi limfocit T mediate), protocolul de testare
cutanată a început cu efectuarea testelor id cu citire tardivă (4 ore, 24-48 ore).
3. Teste de provocare
Testele de provocare orală au constat din administrarea la un interval de 30 de minute
a dozelor progresive din medicamentul investigat până la atingerea cumulativă a dozei
totale zilnice. Testele de provocare au fost efectuate la pacienţii cu teste cutanate
(prick şi id) negative, pentru completarea procedurii diagnostice.
4. Determinarea serica a IgE specifice
Determinarea IgE specifice s-a realizat în laboratorul de imunologie Synevo-
coordonat de Dr. Cristina Mambet, cu ajutorul metodei Phadia CAP System FEIA-
fluorescent enzyme immunoassay (Uppsala, Suedia).
β Lactaminele c1 (penicilloyl G), c6 (amoxicillin), c5 (ampicillin) şi c7 (cefaclor)
cuplate covalent cu ImmunoCap, interacţionează cu IgE specifice din serul recoltat de
la pacienţi.
Serurile au fost recoltate la aceşti pacienţi anterior oricărei alte proceduri diagnostice;
ele au fost conservate la –20 °C şi lucrate în paralel.
5. Testul de activare alergen-specifică a bazofilelor (BASOTEST)
Basotest-ul a fost efectuat pentru prima dat in Romania in cadrul acestui studiu, în
colaborare cu Institutul de virusologie Ştefan S. Nicolau, laboratorul de terapie
antivirală, cu sprijinul Dnei Biolog Carmen Diaconu, Dr. Irina Alexiu, Dr. Mihaela
Chivu, sub îndrumarea Dlui Prof. Dr. Cernescu.
Testul utilizează leucocite izolate din sângele periferic al pacientului şi evaluează prin
metoda flow-citometrică, procentul de bazofile activate ex-vivo în prezenţa
alergenului suspectat.
Testul are la bază metoda descrisă prima dată de Sainte-Laudy şi colaboratorii (4, 5)
prin care se determină cantitativ expresia markerului de activare CD63 de pe suprafaţa
bazofilelor, după ce acestea au fost activate in vitro cu alergeni.
Prelucrarea datelor
Datele au fost exprimate ca medie ± eroarea standard a mediei şi comparate folosind
testul student în cazul variabilelor numerice cu distribuţie normală. Pentru variabilele
nominale, rezultatele au fost exprimate sub formă de proporţii şi comparate folosind
testul chi-pătrat.
Rezultate
1. Caracteristici demografice ale pacienţilor
Au fost analizate cazurile a 178 pacienţi cu reacţii cutanate induse de β lactamine: 108
femei (60,7%) şi 70 bărbaţi (39,3%), cu vârste cuprinse între 20 şi 76 de ani (vârsta
medie 45,3 ± 0,8 ani). Intervalul mediu de timp între momentul reacţiei iniţiale şi cel
al prezentării pentru evaluare a fost de 11,9 ± 1,1 luni; 87 dintre ei (48,9%) au avut
AHC semnificative pentru reacţii adverse post-medicamentoase.
Din numărul total de pacienţi, 82 (46,1%) au prezentat urticarie însoţită sau nu de
angioedem, 33 (18,5%) au relatat un istoric de anafilaxie, 45 (25,3%) au documentat
reacţii tip exantem maculopapulos iar 18 (10,1%) au prezentat variate alte tipuri de
reacţii cutanate ce nu intră în cele 3 descrise mai sus (figura 1).
Urticarie
46%
Anafilaxie
19%
Diverse
10%
Exantem
maculo-
papulos
25%
Figura 1 Frecvenţa principalelor reacţii cutanate post-medicamentoase
Din punct de vedere al momentului apariţiei reacţiilor faţă de cel al administrării
medicamentului inductor, 83 au fost precoce (53 cu latenţa 1 şi 39 cu latenţa 2) iar 77
au fost tardive (29 cu latenţa 3 şi 48 cu latenţa 4). Restul de 18 reacţii nu au putut fi
corect încadrate, subiecţii interogaţi neputând preciza perioada de latenţă a reacţiei
(latenţa 5).
Latenţa (%) de apariţie a RAM
0 10 20 30 40
latenţa 1
latenţa 2
latenţa 3
latenţa 4
latenţa 5
Figura 2 Latenţa (%) de apariţie a RAM (latenţa1 < 1 oră; latenţa 2 =1-6 oră;
latenţa 3 = 6-24 ore; latenţa 4 >24 ore; latenţa 5= neprecizat)
Majoritatea reacţiilor anafilactice (32/33= 97%) sunt reacţii imediate, 78,8% dintre ele
având loc în prima oră de la contactul inductor.
82,2% (37/45) dintre reacţiile de tip exantem maculo-papulos au demarat tardiv
(latenţa 3 şi 4); nici una dintre ele nu a avut latenţa 1 (sub 1 oră). În schimb, reacţiile
urticariene pot surveni oricând, 28% având latenţa 1, 23,2% latenţa 2, 23,2% latenţa 3
şi 13,4% latenţa 4.
2. Analiza rezultatelor testelor in vivo
Din cei 89 de subiecţi ce au acceptat execuţia testelelor in vivo, confirmarea s-a
realizat în 85 de cazuri astfel: 26 (30,6%) prin teste cutanate prick; 18 (21,2%) prin
teste cutanate intradermice cu citire imediată; 23 (27,1%) prin teste cutanate
intradermice cu citire tardivă şi 18 (21,2%) prin teste de provocare cu medicamentul
specific inductor.
Remarcăm că testele cutanate imediate (prick şi id-imediat) au diagnosticat
majoritatea cazurilor de anafilaxie (7/9) şi mai mult de jumătate, 61,1% (33/54), dintre
cazurile de urticarie în timp ce id-tardiv a diagosticat 68,2%( 15/22) dintre pacienţii
cu exantem maculo-papulos.
Testele cutanate imediate au diagnosticat 78,1% din totalul reacţiilor cu latenţa 1 (<1
ora) şi 70,6% dintre reacţiile cu interval de latenţa 2 (1-6 ore) în timp ce testele
cutanate id-tardiv au validat 56,3% dintre reacţiile cu latenţa 3 (6-24 ore) şi 65 %
dintre reacţiile cu latenţa 4 (>24 ore).
3. Analiza rezultatelor testelor in vitro; corelaţii cu testele in
vivo
Determinările IgE specifice au furnizat rezultate pozitive la 17 dintre cei 48 pacienţi
confirmaţi ca fiind “siguri pozitivi” pe baza testelor cutanate sau testelor de provocare
(sensibilitate de 35,4%).
Sensibilitatea CAP este superioară în anafilaxie comparativ cu cea din urticarie (fără
semnificaţie statistică însă: p=0,017).
Rezultatele IgE specifice (CAP) disponibile au fost comparate între 2 loturi constituite
din câte 11 pacienţi cu reacţii cutanate imediate la β lactamine (urticarie şi anafilaxie):
lotul 1 = lotul pacienţilor cu teste cutanate pozitive şi lotul 2 = lotul pacienţilor cu
teste cutanate negative dar teste de provocare pozitive. Un al treilea lot constituit
(pentru simetrie) tot din 11-pacienţi cu reacţii adverse la alte medicamente şi cu
toleranţa bună a β lactaminelor a fost ales ca şi lot control.
Rezultatele CAP global corespunzatoare celor 3 loturi sunt înfăţişate în tabelul de mai
jos şi permit calculul sensibilităţii şi specificităţii acestui parametru:
Tabelul I. Rezultate ale CAP global corespunzatoare pacienţilor celor 3 loturi
Lot 1 Lot 2 Lot 3
CAP global pozitiv
4/11 2/11 1/11
CAP global negativ 7/11 9/11 10/11
Sensibilitate 36,4% Sensibilitate18,2% Specificitate 90,9%
Toţi cei 22 pacienţi ai loturilor 1 şi 2 au efectuat şi basotest-ul (testul FAST: Flow-
citometric Allergen Stimulation Test), completând astfel procedurile de testare
alergologică la β lactamine.
Analiza separata a FAST în cele 2 afecţiuni (urticaria şi anafilaxia) a structurat
rezultatele astfel: (tabelul II)
Tabelul II. Rezultate ale FAST la pacienţii cu urticarie ş ila pacienţii cu anafilaxie FAST global-urticarie FAST global-anafilaxie
Rezultate pozitive 7 (41,2%) 1 (20%)
Rezultate negative 8 (47,1%) 4 (80%)
Rezultate neinterpretabile 2 (11,8%)
Total 17 (100%) 5 (100%)
Din cele 8 rezultate pozitive ale FAST (sensibilitate globala la pacienţii cu teste
cutanate pozitive şi negative 36,4%) , 3 au fost ale pacienţilor din lotul 1 (sensibilitate
27,2%) şi 5 ale pacienţilor din lotul 2 (sensibilitate 45,5%).
Corelaţia CAP-FAST la acesti pacienţi a arătat că din totalul de 8 rezultate FAST
pozitive, 6 (75%) au fost notate la subiecţii CAP negativi..
Discuţii
Studiul prezent a arătat că pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate la β lactamine pot
avea simptome şi evoluţii în timp extrem de variate.
O problemă importantă în diagnosticul alergiei medicamentoase o reprezintă
validitatea raportării acestora. Rezultatele acestui studiu indică faptul că raportarea
reacţiilor de hipersensibilizare la β lactamine este corectă de vreme ce: a) reacţiile
anafilactice au apărut în 78,8% din cazuri în prima oră de la administrarea
medicamentului, în prima zi de tratament şi b) exantemele maculo-papuloase au
debutat în 82,8% din cazuri în mai mult de 6 ore de la ultima doză, după câteva zile de
tratament.
Rolul atopiei în reacţiile cutanate post-medicamentoase este încă un subiect de
dispută; oricum nu pare a fi un factor de risc semnificativ (exceptând reacţiile cutanate
de hipersensibilitate la AINS). Studiul de faţă a identificat 52 (29,2%) subiecţi atopici.
Dintre ei, 23 sunt cei cu reacţii anafilactice (23/33= 69,7%). Astfel, pe lotul de studiu,
atopia pare a fi un factor de risc în aparitia reacţiilor severe imediate (anafilactice) la β
lactamine.
Ponderea implicării diferitelor β lactamine în reacţiile analizate reflectă
imunogenicitatea diferitelor subclase dar şi frecvenţa folosirii lor în practica curentă;
ampicilina şi amoxicilina au fost principalii inductori ai reacţiilor analizate;
ampicilina a declanşat 45,1% din totalul cazurilor de urticarie iar amoxicilina 42,2%
din totalul celor de exantem maculo-papulos.
Testele diagnostice in vivo (teste cutanate şi teste de provocare) au identificat un
număr de 85 de subiecţi “sigur pozitivi” (teste cutanate pozitive sau teste de provocare
pozitive la subiecţi cu teste cutanate negative) din cei 89 la care au fost efectuate. 18
dintre cei 85 subiecţi (21,1%) au fost confirmaţi prin teste de provocare (au avut teste
cutanate negative); dintre aceştia 14 (77,8%) au fost pacienţi cu urticarie.Testele
cutanate imediate (prick şi id-imediat) au diagnosticat majoritatea cazurilor de
anafilaxie (7/9) şi mai mult de jumătate, 61,1% (33/54), dintre cazurile de urticarie în
timp ce id-tardiv a diagosticat 68,2%( 15/22) dintre pacienţii cu exantem maculo-
papulos. Aceste rezultate arată că ne putem baza pe procedurile diagnostice ENDA în
evaluarea reacţiilor la β lactamine.
Rezultatele CAP pozitive la 17 subiecţi din cei 48 “sigur pozitivi” la care au fost
efectuate au permis calculul sensibilităţii globale a testului: 35,4%. Sensibilitatea
maximă a fost obţinută pentru amoxicilină (41,7%). Pentru cefalosporine,
sensibilitatea mică poate fi explicată prin neprecizarea determinanţilor antigenici ai
acestora. Totuşi, sensibilitatea CAP atinge 75% la subiecţii cu istoric de anafilaxie;
această populaţie este constituită din pacienţii cu risc asumat la readministrarea
medicamentului. Aşadar, determinarea IgE specifice la acesti subiecţi poate fi privită
ca o metodă diagnostică utilă, posibil suficientă pentru a evita efectuarea testelor de
provocare. Specificitatea CAP în studiul nostru a fost de 90,9%, similar datelor
recente din literatura de specialitate.
Testul de activare a bazofilelor (testul FAST) a fost aplicat celor 22 de subiecţi
divizaţi în 2 loturi (lotul 1- subiecţi cu teste cutanate pozitive; lotul 2 - subiecţi cu
teste cutanate negative şi teste de provocare pozitive).
Efectuat pentu prima dată în Romania, el a necesitat probe preliminare până la
punerea la punct a detaliilor tehnice. Rezultatele finale au fost validabile la 20 din cei
22 pacienţi analizaţi; un subiect a fost areactiv (controlul pozitiv cu anti-IgE a fost
negativ). 8 pacienţi au avut teste FAST pozitive ( avand indice de stimulare a
bazofilelor reprezentând raportul dintre procentul obţinut prin stimularea alergenică şi
cel obţinut pentru controlul negativ ≥ 2): 3 din lotul 1 şi 5 din lotul 2. Calculul
sensibilităţii indică 36,4% (global, la subiecţii cu teste cutanate pozitive şi negative) şi
45,5 % la subiecţii cu teste cutanate negative. Sensibilitatea superioară a fost notată
pentru penicilină şi în urticarie. 6 dintre cele 8 rezultate pozitive s-au înregistrat la
pacienţii CAP negativi; dintre aceştia 4 sunt în lotul 2, sugerând utilitatea testului cu
predilecţie la această grupă de pacienţi. Astfel, identificând subiecţi “adevărat
pozitivi” neconfirmaţi prin testele cutanate anterioare, se pot evita testele de
provocare, potenţial periculoase pentru pacienţi
Concluzii
Testele diagnostice in vivo au identificat un număr de 85 de subiecţi “sigur pozitivi”
(teste cutanate pozitive sau teste de provocare pozitive la subiecţi cu teste cutanate
negative). Testele cutanate imediate (prick şi id-imediat) au diagnosticat majoritatea
cazurilor de anafilaxie (77,7%) şi mai mult de jumătate, 61,1%, dintre cazurile de
urticarie în timp ce id-tardiv a diagosticat 68,2% dintre pacienţii cu exantem maculo-
papulos.
Sensibilitatea CAP global a fost numai de 35,4% în timp ce specificitatea sa a fost de
90,9%; sensibilitatea CAP atinge însă 75% la subiecţii cu istoric de anafilaxie.
Aşadar, determinarea IgE specifice la acesti subiecţi poate fi privită ca o metodă
diagnostică utilă, posibil suficientă pentru a evita efectuarea testelor de provocare.
Testul de activare al bazofilului a demonstrat un nivel al sensibilităţii de 36,4%
(global, la subiecţii cu teste cutanate pozitive şi negative) şi 45,5 % la subiecţii cu
teste cutanate negative. Rezultatele pozitive la cei cu teste cutanate negative şi CAP
negative au permis identificarea suplimentara a unor subiecţi “sigur pozitivi”.
Folosirea conjugată a testelor in vitro (IgE specifice, basotest) poate servi la evitarea
testelor de provocare la subiecţii cu risc.
Precizarea determinanţilor antigenici şi cresterea numărului de reactivi accesibili
tehnicilor in vitro va imbunătăţi sensibilitatea metodelor diagnostice in vitro.
REACTII CUTANATE DE HIPERSENSIBILITATE LA ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE (AINS), INCLUSIV INHIBITORI AI CICLOOXIGENAZEI-2 (COX-2); REZULTATE DIN 123 TESTE DE PROVOCARE ORALA
Acest studiu s-a realizat în perioada 2003- 2007 în cadrul Departamentul de
Alergologie al Spitalui Clinic Nicolae Malaxa (2003-2005) şi ulterior al Spitalului
Universitar de Urgenta Elias (2006-2007), beneficiind de sprijinul serviciului de
terapie intensiva pentru monitorizarea testelor de provocare orală la medicamente.
Introducere
AINS sunt cele mai frecvente analgezice folosite în tratamentul ambulator al
pacienţilor cu variate afecţiuni osteo-articulare, dar şi cu alte simptome (cefalee,
dismenoree, dureri acute de diverse etiologii). Ele pot provoca reacţii idiosincrazice
de tip urticarie şi/sau angioedem şi intr-un numar mic de cazuri, reacţii sistemice de
tip anafilactic. Prevalenta acestor efecte în populatia generala este de 0,3-0,9%, în
timp ce la pacienţii cu urticarie cronica, intoleranta la AINS este evaluată între 23-
28%.
Studiul de fata isi propune sa investigheze toleranta inbibitorilor selectivi şi specifici
ai COX-2 la pacienţii cu reacţii cutanate (tip urticarie/angioedem) induse de AINS; se
vor discuta şi posibilele mecanisme implicate în aparitia acestor manifestari.
Metode
Au fost inclusi în acest studiu prospectiv pacienţi cu istoric de reacţii cutanate de
hipersensibilitate induse de AINS (tip urticarie ± angioedem evoluand ca atare sau în
cadrul unei reacţii sistemice tip anafilaxie) ce s-au adresat departamentului de
alergologie în perioada 2003-2007. Pacienţii au fost supusi unei anamneze
minutioase ce a urmarit etapele chestionarului de lucru, adaptat după chestionarul
standardizat al EAACI în colaborare cu ENDA. Pe lângă parametrii demografici
obisnuiti (vârsta, sex), s-a insistat pe AHC semnificative pentru reacţii cutanate de
hipersensibilitate la medicamente dar şi pe prezenta bolilor asociate: bolile atopice
(rinita, astm, dermatita atopica) sau urticaria cronica.
Prima etapa a protocolului diagnostic a fost reprezentata de executia testelor cutanate
standard (la alegenele comune de mediu) pentru identificarea subiectilor atopici. Au
fost folosite alergene Halcis prin tehnica prick.
A doua etapa a protocolului a constat în efectuarea testelor de provocare orala la
inhibitori specifici de COX-2 (rofecoxib-50 mg; celecoxib-200 mg; etoricoxib- 60
mg) şi/ sau inhibitori selectivi ai COX-2 (meloxicam-15 mg; nimesulid-100mg).
Din ratiuni etice, la pacienţii cu istoric de reacţii sistemice severe anterioare sau
angioedem cu localizare de gravitate, s-a testat exclusiv toleranta unui coxib (risc
potential mai mare de inducere a reacţiilor cutanate de către inhibitorii selectivi ai
COX-2). Testele de provocare orala au fost efectuate în maniera simplu-orb, după
regulile generale ale testelor de provocare medicamentoasă (ENDA). Administrarea
unui comprimat a fost făcută în 2 etape (1/2 comprimat la interval de o oră); pacienţii
au fost monitorizati o perioada totala de 7 ore în cursul unei internări de zi.
Prelucrarea datelor
Datele au fost exprimate ca medie ± eroarea standard a mediei şi comparate folosind
testul student în cazul variabilelor numerice cu distributie normala. Pentru variabilele
nominale, rezultatele au fost exprimate sub forma de proportii şi comparate folosind
testul chi-patrat.
Rezultate
În studiu au fost inclusi 108 pacienţi, cu vârste cuprinse între 8 şi 73 de ani (vârsta
medie fiind de 41,3 ± 1,3 ani). 70 (64,8%) dintre ei au fost femei şi 38 (35,2%)
barbati. Intervalul de timp dintre aparitia reacţiei şi prezentarea în serviciul de
alergologie pentru evaluare diagnostică a variat între 0 luni (reacţiile acute) şi 144 luni
(interval mediu 11, 9 ± 2,2 luni).
Analiza tipului de reacţie indusa de AINS a arătat 88 (81,5%) de reacţii de tip
urticarie (RAM tip 1) şi 20 (18,5%) de reacţii sistemice (RAM tip 2).
Din analiza statistica a datelor se desprinde frecventa semnificativ mai mare a
terenului atopic şi a AHC semnificative pentru reacţii cutanate adverse induse de
medicamente în randul subiectilor cu reacţii cutanate de tip 1 (urticarie uşoară-
moderată) comparativ cu subiecţii cu reacţii de tip 2 (reacţii sistemice severe).
În ceea ce priveste AINS inductoare ale reacţiilor, acestea au fost analizate în vederea
separarii subiectilor mono-reactivi (reactioneaza la un singur AINS) de cei multiplii-
reactivi (reactioneaza la mai multe AINS). Rezultatele prelucrarii acestor date sunt
înfăţişate în tabelul III.
Tabelul III. AINS implicate în declansarea RAM
AINS Total- N ( N%) Mono-reactivi Multiplii-reactivi
Aspirina 64 (59,3%) 23 (35,9%) 41 (64,1%)
Ibuprofen 10 (9,3%) 2 (20%) 8 (80%)
Diclofenac 16 (14,8%) 4 (25,0%) 12 (75,0%)
Ketoprofen 17 (15,7%) 7 (41,2%) 10 (58,8%)
Piroxicam 11 (10,2%) 1 (9,1%) 10 (90,9%)
Indometacin 20 (18,5%) 5 (25,0%) 15 (75,0%)
Acetaminofen 7 (6,5%) 1 (14,3%) 6 (85,7%)
Metamizol 22 (20,4%) 8 (36,4%) 14 (63,6%)
Subiecţii mono-reactivi au fost analizaţi separat; caracteristicile demografice şi clinice
ale acestor pacienţi sunt prezentate în tabelul de mai jos (IV); analiza statistica s-a
realizat cu ajutorul testului chi patrat (pentru proportii) şi cu ajutorul testului student
pentru variabilele numerice cu distributie normala. Nu au fost observate diferenţe
semnificative.
Tabelul IV. Caracteristici demografice şi clinice ale subiectilor mono-reactivi
versus intregul lot
Toti pacienţii
(108)
Pacienţii mono-
reactivi (51)
Valoare p
Vârsta medie# 41,28 ± 13,15 41,31± 14,45 0,979
Interval mediu (luni)# 11, 94 ± 22,75 10,71 ±19,67 0,598
Femei& 70 (64,8%) 30 (58,8%) 0,217
AHC de RAM& 65 (60,2%) 29 (56,9%) 0,505
Rinita& 24 (22,2%) 13 (25,5%) 0,440
Astmul& 13 (12 %) 9 (17,6%) 0,090
Dermatita atopica& 4 (3,7%) 2 (3,9%) 0,910
Atopie& 60 (55,6%) 24 (47,1%) 0,228
Urticarie cronica& 21 (19,4%) 12 (23,5%) 0,310
(# testul student; & testul chi patrat)
Analiza tipului de reacţie indusa de AINS (tip 1 sau tip 2) la subiecţii mono-reactivi
faţa de intregul lot a generat urmatoarele rezultate:
Tabelul V. Distributia tipului de RAM la subiecţii mon-reactivi comparativ cu
intregul lot
Toti pacienţii Pacienţi mono-
reactivi
Valuare p
(chi-patrat)
RAM tip 1 88 (81,5%) 40 (78,4%)
RAM tip 2 20 (18,5%) 11 (21,6%)
Total 108 (100,0%) 51 (100,0%) 0,440
Rezultatele testelor de provocare orala efectuate cu inhibitori specifici sau selectivi de
COX-2 sunt înfăţişate în tabelul VI.
Tabelul VI. Rezultatele testelor de provocare orala cu inhibitori specifici şi selectivi
de COX-2
Nr. teste de provocare Nr. teste de provocare negative (N/N%)
Celecoxib 45 40 (88,9%)
Etoricoxib 25 22 (88,0%)
Rofecoxib 9 7 (77,8%)
Meloxicam 10 6 (60,0%)
Nimesulid 29 22 (75,9%)
Cele 20 de teste de provocare pozitive (ce au generat exclusiv urticarie rapid remisa
după administrarea de terapie antihistaminica şi corticosteroizi sistemici) au fost
inregistrate majoritar (19/95%) la subiecţi multiplii reactivi, cu RAM de tip 1.
Discuţii
88 din totalul de 108 reacţii initiale analizate au fost de tip urticarie (usoara-moderata)
şi numai 20 au fost reacţii sistemice severe. Prelucrarea statistica a datelor obtinute nu
a arătat o posibila asociaţie cu semnificaţie statistică între tipul de reacţie clinică şi
variabile demografice sau clinice ale pacienţilor exceptând inregistrarea semnificativ
superioară a antecedentelor heredo-colaterale semnificative pentru reacţii adverse
post-medicamentoase şi a atopiei la pacienţii cu reacţii de tip urticarie uşoară-
moderată.
Cel mai frecvent inductor al reacţiilor analizate a fost aspirina (64 de reacţii cauzate)
urmat în ordine de: indometacin (22), metamizol (20), ketoprofen (17), diclofenac
(16), piroxicam (11), ibuprofen (10) şi acetaminofen (7). Succesiunea enunţată derivă
atât din frecvenţa utilizării variatelor antiinflamatorii nesteroidiene în practica curentă
cât şi din potentialul de inductie a reacţiilor de hipersensibilitate cutanată. Majoritatea
subiecţilor au fost multiplu- reactivi (au reacţionat la mai multe tipuri de
antiinflamatorii nesteroidiene). Prelucrarea statistică a datelor nu a evidenţiat nici o
corelaţie semnificativă statistic între caracteristici demografice sau clinice ale
subiecţilor şi comportamentul de unic sau multiplu-reactiv.
Testele de provocare orala au fost efectuate cu inhibitori specifici sau selectivi ai
COX-2. Majoritatea rezultatelor au fost negative (stabilind buna toleranţa ). Cea mai
inaltă rata de toleranţa au avut-o inhibitorii apecifici ai COX-2 comparativ cu cei
selectivi, cap de listă fiind celecoxibul (tolerant în 88,9% dintre testele de provocare
p.o. monitorizate). Datele din literatură furnizează cifre variate în ceea ce priveşte
toleranţa acestuia la subiecţii intoleranţi la antiinflamatorii nesteroidine clasice,
rezultate pozitive ale testelor de provocare variind între 0 % şi 33%(168-174).
Concluzii
Aspirina şi alte antiinflamatorii nesteroidiene sunt frecvent implicate în declanşarea
reacţiilor de hipersensibilitate cutanată. De vreme ce mecanismul propus pentru
explicarea majorităţii reacţiilor de hipersensibilitate la AINS este legat de inhibiţia
COX-1, o nouă perspectivă clinică poate fi deschisa prin testarea toleranţei la
inhibitori de COX-2.la subiecţii intoleranţi la AINS clasice.
Testele de provocare orala au fost efectuate in studiul de fata cu inhibitori specifici
sau selectivi ai COX-2. Majoritatea rezultatelor au fost negative (demonstrând buna
toleranţa). Cea mai inaltă rată de toleranţa au avut-o inhibitorii apecifici ai COX-2
(coxibii) comparativ cu cei selectivi. Cele mai multe reacţii pozitive din cursul testelor
de provocare au fost inregistrate la pacienţii cu intoleranta multipla la AINS clasice.
Putem concluziona că majoritatea subiecţilor cu intoleranţa la AINS clasice pot să
primeasca coxibi fără a experimenta efecte secundare cutanate. Cu toate acestea, de
vreme ce unii subiecţi (ades multiplu-reactivi) pot dezvolta reacţii cutanate (unele
chiar severe asa cum este ilustrat de către prezentarile de caz urmatoare), este
recomandabila executia testului de provocare orala la coxibi în spital, sub strică
supraveghere medicală.
CORELAŢII CLINICE ŞI BIOLOGICE ÎN REACŢII CUTANATE
SEVERE INDUSE DE ANTICONVULSIVANTE
Acest studiu s-a realizat in perioada 2003- 2007 în cadrul Departamentul de
Alergologie al Spitalui Clinic Nicolae Malaxa (2004-2005) şi ulterior al Spitalului
Universitar de Urgenţa Elias (2006-2007) în strânsă colaborare cu serviciul de
alergologie al Spitalului Clinic Alexandru Obregia (Dr. Camelia Berghea).
Introducere
Reacţiile de hipersensibilitate la anticonvulsivante ocupă un loc aparte în practica
medicală prin polimorfismul formelor clinice ce crează uneori dificultăţi de diagnostic
dar mai ales prin evoluţia severă, pobil letală. Recunoaşterea lor trebuie rapid urmată
de oprirea administrării medicamentului inductor şi instituirea măsurilor terapeutice
adecvate severităţii reacţiei clinice. Problemele terapeutice sunt reprezentate nu numai
de răspunsul nesatisfăcător la corticoterapia sistemică administrată unor pacienti cu
comorbiditati posibil exacerbate de aceasta cât, mai ales, de necesitatea identificării
altui anticonvulsivant bine tolerat.
Dintre anticonvulsivante, agenţii aromatici, in mod obişnuit utilizaţi în tratamentul
epilepsiei şi ca stabilizatori de dispoziţie, sunt implicaţi cu o frecvenţa de 1 la 10.000
până la 1 la 1.000 de pacienţi în declanşarea unor reacţii de hipersensibilitate tardivă
(6). Aceastea au fost incadrate de Shear si Spielberg (7) în 1988 în “sindromul de
hipersensibilitate la anticonvulsivante - SHA”.
Studiul de faţă şi-a propus să realizeze o analiză complexa şi comparativă a
principalelor caracteristici clinice şi biologice ale reacţiilor cutanate induse de
anticonvulsivante, reacţii supravegheate in clinica noastră.
Metode
Au fost incluşi în studiu pacienţi cu reacţii cutanate severe induse de medicamente
anticonvulsivante ce au impus spitalizarea.
Pacientii incluşi au fost analizaţi prin intermediul parametrilor reacţiei acute dar şi
prin testele de provocare ulterioare, efectuate la cei ce au necesitat continuarea
tratamentului anticonvulsivant. Unii pacienţi au fost reevaluaţi în timp, în contextul
unor noi reacţii cutanate post-medicametoase.
Protocolul de evaluare a acestor pacienţi a inclus: 1) anamneza completă, 2)
parametrii clinici ai reacţiei acute, 3) parametrii biologici, 4) recoltarea şi analiza
biopsiilor cutanate- în cazuri selecţionate, 5) teste cutanate patch- când au fost
indicate, 6) teste de provocare la alt (alte) anticonvulsivant (anticonvulsivante)
Prelucrarea datelor
Fiind un studiu descriptiv, testele statistice au fost limitat folosite. Pentru a descrie
diverse variabile calitative cum sunt simptomele, latenţa aparitiei reacţiei sau
proporţia testelor pozitive au calculat procente. Pentru variabile cantitative (de
exemplu vârsta) am folosit valori medii.
Rezultate
Au fost analizate reacţiile cutanate severe induse de anticonvulsivante la 29 de
pacienţi: 16 femei (55,2%) si 13 bărbaţi (44,8%). Vârsta medie a lotului a fost de 36,5
± 2,1 ani (variind între 14 si 62 ani).
Numai 8 dintre subiecţi (27,6%) au relatat antecedente personale de reacţii cutanate
datorate anticonvulsivantelor administrate anterior.
Următoarele anticonvulsivante au fost implicate in declanşarea reacţiilor cutanate:
carbamazepina (administrată izolat sau in combinaţie cu alt anticonvulsivant),
fenobarbitalul, fenitoina, lamotrigina (administrată izolat sau in combinaţie cu alt
anticonvulsivant), oxcarbamazepina; figura 3 infăţişeaza frecvenţa reacţiilor cutanate
induse de fiecare medicament în lotul de studiu.
48,28%
6,90%
13,79%
20,69%
10,34% Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoina
Lamotrigina
Oxcarbamazepina
Figura 3. Anticonvulsivante implicate in declanşarea reacţiilor cutanate severe
Latenţa de declanşare a reacţiei cutanate a fost de 20,1 ± 4,2 zile (2-112 zile).
Afectarea cutanată severă a fost comună tuturor pacienţilor constituind criteriul
esenţial al formării lotului de studiu; rash-ul a fost intens pruriginos, cu tendinţa la
extensie, ocazional recurent, imbrăcând diverse forme semiologice, grupate astfel:
Tabelul VII. Tipuri de afectare cutanată la pacienţii incluşi in studiu
Tip de rash N N%
Rash morbiliform tipic 9 31,0%
Rash morbiliform cu evoluţie ondulantă, în pusee recurente 1 3,4%
Rash cu accentuare foliculară 1 3,4%
Rash asociat cu lezini mucoase (indiferent de localizare) ~SSJ 4 13,8%
Rash cu evoluţie catre eritrodermizare 1 3,4%
Rash cu evoluţie spre dermatită exfoliativă 2 6,9%
Rash asociat cu angioedem (indiferent de localizare) 4 13,8%
Rash insoţit de leziuni tip eritem polimorf 3 10,3%
Rash asociat cu vezicule sau bule 3 10,3%
Rash asociat cu leziuni purpurice 1 3,4%
Total 29 100,0%
Alături de reacţia cutanată, spectrul modificărilor clinico-biologice asociate este
infăţişat în tabelul următor.
Tabelul VIII. Modificări clinice şi biologice înregistrate la pacienţii studiaţi
Modificări clinice si biologice N N%
Febra (>38°C) 15/29 51,7%
Limfadenopatie 11/29 37,9%
Anomalii leucocitare
(Oricare dintre:
• Leucocite>11 X 109/l
• Limfocite atipice > 5%
• Eozinofile > 0,5 X 109/l)
18/29 62,1%
Eozinofile 8/29 27,6%
VSH> 50 mm/h 12/29 41,4%
PCR >30mg/l 21/29 72,4%
Afectare hepatica 12/29 41,4%
Afectare renala 6/29 20,7%
Considerând cele 5 criterii de diagnostic ale SHA (196):
• Rash maculopapulos cu apariţie tardivă după startul tratamentului
anticonvulsivant
• Febră (>38° C)
• Anomalii hepatice (TGP> 100U/l)
• Anomalii leucocitare
o Leucocite>11 X 109/l; Limfocite atipice >5%; Eozinofile> 0,5 X 109/l
• Limfadenopatie
Numai 9 pacienţi din cei 29 analizaţi (31%) îndeplinesc toate cele 5 criterii
diagnostice putând fi etichetaţi ca SHA, restul având 4, 3, 2 si respectiv 1 criteriu
diagnostic (rash cutanat).
Cei 15 pacienţi cu rash febril (sublotul A: temperatura >38° C) au fost comparaţi cu
restul de 14 pacienţi cu rash afebril sau subfebril (sublotul B: temperatura < 38° C).
Nu există diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte componenţa celor 2
subloturi (subiecţi cu vârste medii si cu raport femei/bărbaţi comparabile). In schimb,
pacienţii sublotului B au prezentat reacţii clinice semnificativ mai putin severe
comparativ cu cele ale pacienţilor din sublotul A (mai puţine modificări clinice şi
biologice). Severitatea inferioară a reacţiilor post-medicamentoase s-a reflectat şi în o
durata totală evolutivă semnificativ mai mică (p < 0,001) comparativ cu cea a
subiecţilor sublotului A.
Biopsiile cutanate au fost efectuate la 5 pacienţi din sublotul A. Modificările histo-
patologice au fost nespecifice, indicând uşoara vasculită la nivelul dermului şi
degenerarea hidropică a celulelor bazale, tablou histopatologic sugestiv pentru
eritemul polimorf.
Testele de provocare cu alt ACV s-au efectuat la 19-pacienţi cu epilepsie, pentru care
tratamentul cu ACV este indispensabil. Momentul execuţiei lor a fost stabilit în
colaborare cu medicul specialist (neurolog/ neuropsihiatru sau psihiatru în funcţie de
caz), în măsura posibilului după stabilizarea reacţiei post-medicamentoase. Dozele
iniţiale de ACV au fost mici (1/2 din dozele iniţiale uzuale recomandate) iar ritmul
creşterii dozelor a fost foarte lent; pacienţii au tolerat dozele totale infăţişate in tabelul
IX şi au fost urmăriţi prospectiv minim 3 luni. ACV introduse au fost cele neînrudite
cu ACV aromatice: acid valproic, gabapentina si topiramat.
Tabelul IX. ACV folosite in testele de provocare
ACV alternativ Nr. pacienţi Doza totală tolerată
Acid valproic 14 600 mg/ zi
Gabapentina 4 600 mg/zi
Topiramat 1 250 mg/zi
Discuţii
Incidenţa sindromului de hipersensibilitate indus de anticonvulsivante este apreciată
ca variind între 0,1 si 1/1000 (8); incidenţa globala a sindromului de hipersensibilitate
indus de medicamente şi raportarea sa la diferite droguri în populaţia generală nu s-a
determinat până în momentul de faţă.
Deşi SHA este mult mai frecvent decât sindromul Stevens Johnson sau necroliza
epidermica toxica, incidenţa reală rămâne neprecizată datorită prezentării clinice
variabile cu trăsături clinice şi anomalii de laborator diverse, generând uneori
raportări imprecise; oricum el este subdiagnosticat în multe ţări.
Studiul de faţa analizează cele 29 de cazuri de reacţii cutanate severe induse de
anticonvulsivante (16 femei şi 13 bărbaţi cu vârsta medie de 36,5 ani). Numai 8 dintre
ei au avut in antecedente RAM la ACV. ACV implicate au fost (in ordinea
descrescândă a frecvenţei): carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, oxcarbamazepina,
fenobarbitalul.
Analiza dozelor folosite a indicat în cazul lamotriginei 3 dintre cele 6 reacţii ca având
loc în faza de escaladare a dozelor. Multe din rezultatele obţinute au fost raportate la
cele ale grupului japonez coordonat de Tetsuo Shiohara (9), cu multe preocupări,
experienţă şi publicaţii în domeniul sindromului de hipersensibilitate indus de
anticonvulsivante. Autorii menţionaţi nu au remarcat o predilecţie de apariţie în raport
cu vârsta, sexul, sau antecedentele personale de RAM.
Diagnosticul SHA este eminamente clinic, bazându-se pe istoricul de expunere la
ACV si examinarea clinică. Pentru clinicianul familiarizat cu acest tip de reacţii,
diagnosticul pozitiv al unui pacient tratat cu anticonvulsivante care prezintă o reacţie
cutanata severă (cel mai ades rash maculo-papulos ) însoţită de febră, limfadenopatii
şi anomalii de laborator semnificative (ex. leucocitoza, eozinofilia, prezenţa
limfocitelor atipice, citoliza hepatica) poate fi facil.
Sistematizarea criteriilor de diagnostic pozitiv propuse de grupul japonez (9) uşureaza
abordarea acestui capitol din punct de vedere didactic; în realitate însă, considerând
exclusiv pacienţii care indeplinesc cele 5 criterii diagnostice enunţate, numai 9 din cei
29 de pacienţi cu reacţii cutanate severe induse de ACV (şi din 15 pacienţi cu rash
febril) ar putea fi etichetaţi ca si SHA. Mai mult decât atât, folosirea termenului de
sindrom DRESS ar exclude 21-dintre cei 29 de subiecţi analizaţi (numai 27,6% dintre
pacienţi au eozinofilie serică).
Analiza tipurilor de reacţii induse de diferitele anticonvulsivante nu a putut identifica
un “pattern” specific unui anume anticonvulsivant. Observaţia că lamotrigina
generează reacţii clinice rar însoţite de eozinofilie (1/6) concordă cu datele din
Farmacovigilenţa franceză (FF) sau cu cele din literatura de profil (LP) (10).
Afectarea renală nesemnalizată in literatură în cazul lamotroginei, nu a fost intâlnita în
lotul nostru nici pentru fenitoină sau oxcarbamazepină.
Din păcate, în absenţa “standardului de aur” pentru diagnosticul etiologic, testele de
transformare limfoblastică (TTL) şi patch testele rămân singurele metode posibile de
confirmare cauzală. In general valoarea lor predictivă pozitiva este buna dar
rezultatele negative nu pot exclude posibilitatea reacţiei de hipersensibilitate. Patch
testele pot fi in mod particular utile în situaţii clinice incerte cauzal; agravarea reacţiei
de hipersensibilitate prin utilizarea unui alt anticonvulsivant poate fi interpretată atât
ca o reacţie de hipersensibilizare la acesta din urmă (posibil prin reactivitate
incrucişata) dar şi în contextul cursului natural al SHA cu accentuarea paradoxală a
simtomelor după oprirea anticonvulsivantului posibil inductor.
Piatra de incercare pentru orice clinician rămâne administrarea controlată a unui alt
znticonvulsivant la subiecţii la care afecţiunea de baza o impune. Ideal la distanţa de
episodul acut, uneori însa mai devreme când situaţia clinică o impune, testele de
provocare trebuie efectuate cu acid valproic, gabapentină sau topiramid,
anticonvulsivante cu un risc asumat mic de reacţii de hipersensibilitate tardivă.
Concluzii
Cazurile studiate au relevat heterogenitatea tabloului clinic în reacţiile cutanate severe
induse de anticonvulsivante; însuşi tabloul cutanat a fost extrem de variat (9 tipuri de
afectare cutanata în cele 29 de cazuri prezentate). Afectarea altor organe nu a
demonstrat un “pattern” pentru un anticonvulsivant anume.
Folosirea termenului diagnostic de sindrom DRESS restricţioneaza includerea ca atare
a formelor clinice neînsoţite de eozinofilie serică; conform definiţiei sindromului de
hipersensibilitate indus de anticonvulsivante (SHA) de către grupul japonez de
consens asupra reacţiilor la anticonvulsivante (9), utilizarea celor 5 criterii diagnostice
ar fi diagnosticat numai 9 dintre cele 29 cazuri studiate.
In aceste condiţii considerăm includerea ca potenţial SHA a oricărui rash febril indus
de către anticonvulsivante. Rash-urile afebrile sau subfebrile au demonstrat aparteneţa
la reacţii semnficativ mai puţin severe (anomalii clinice şi biologice semnificativ mai
mici). Lipsa febrei şi intervalul de timp de apariţie mai scurt sunt 2 factori de predicţie
a severităţii mai mici a reacţiei.
Diagnosticul clinic rămâne esenţial în situaţia în care sensibilitatea altor teste
diagnostice in vitro (teste de transformare limfoblastică) sau in vivo (patch teste) este
nesatisfăcătoare. Acestea din urmă, având o valoare predictivă pozitivă buna, pot fi
folosite în situaţii incerte cauzal.
Management-ul SHA trebuie realizat de către clinicieni experimentaţi în reacţii post-
medicamentoase şi în mod special în cele determinate de anticonvulsivante. Tabloul
clinic sever, reactivitatea incrucişată mare dovedită de compuşii aromatici dar şi
posibilitatea dezvoltării de noi sensibilizări la compuşi medicamentoşi administraţi
corect sau empiric (până la diagnosticul pozitiv) în cursul SHA necesită experienţă în
abordare şi cooperare interdisciplinară cu specialişti neurologi, psihiatrii,
neuropsihiatrii.
Bibliografie selectiva
1. JOHANSSON SGO et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the
Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organisation, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6
2. ABERER W, BIRCHER A, ROMANO A, BLANCA M, CAMPI P, FERNANDEZ J et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003;58:854–863
3. ROMANO A, BLANCA M, TORRES MJ, BIRCHER A, ABERER W, BROCKOW K et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2004;59:1153–1160
4. SAINTE-LAUDY J, et al. Analysis of membrane expression of the CD63 human basophil activation marker. Applications to allergologic diagnosis.Allerg Immunol (Paris) 1994;26:211-4
5. SABBAH, A AND SAINTE-LAUDY, J. Flow Cytometry applied to the analysis of Lymphocyte and Basophil activation. ACI International 1996;8/4:116-9
6. KNOWLES SR, SHAPIRO LE, SHEAR NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999;21: 489-501
7. SHEAR NH, SPIELBERG SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome, in vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988; 82: 1826-32
8. GRUCHALLA RS. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:S548-59
9. SHIOHARA T, TAKAHASHI R, KANO Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome and viral reactivation, in Drug Hypersensitivity. Pichler, WJ Ed Karger, 2007
10. PEYRIERE H ET AL. Pharmacovigilance Centers: Variability in the clinical pattern of cutaneous side effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br. J. Dermatol 2006; 155: 422-428
Recommended